2型炎症性疾病靶向治疗药物临床合理应用专家共识

2.6 证据的检索、评价与分级

系统检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库以及指南发布网站等。检索时间为建库至2024年12月1日。对于纳入的文献，进一步追溯其参考文献。本共识检索2型炎症性疾病靶向治疗药物相关指南、系统评价、Meta分析、网状Meta分析、随机对照试验(RCT)和观察性研究等，采用牛津循证医学中心证据分级标准（2011）对证据等级进行分级[16]，证据分级标准见表1。

表 1 证据分级标准 Tab 1 Criteria of evidence grading

|证据级别|定义| |---|---| |1级|随机对照试验或 n-of-1 试验的系统综述| |2级|随机对照试验或效果显著的观察性研究| |3级|非随机性、对照性队列研究或随访研究| |4级|病例系列、病例对照研究或历史对照研究| |5级|基于机制的推论|

2.7 推荐意见的形成

专家共识采取共识会议和投票方式确定推荐意见及推荐强度[17]。按照改良 Delphi法,所有推荐意见均经过药学和临床医学专家投票,当超过2/3的专家投票“非常同意”,视为强推荐;投票“部分同意”的票数超过2/3或“非常同意”加“部分同意”的票数超过2/3,视为弱推荐;其他情况视为未达成共识。推荐强度标准见表2。

表2 推荐强度标准

Tab 2 Criteria of strength of recommendation

|推荐强度等级|描述| |---|---|

强 干预的益处大于风险。我们相信几乎所有了解情况的人都会选择这种干预措施。在临床决策过程中，临床医生不需要花费太多时间抉择，而可以将时间用于保证干预措施的实施和提高依从性。在大多数临床情况下，这项建议可以作为政策被采纳。

弱 干预的益处和风险相当。我们认为大多数了解情况的人会选择这种干预措施，但也有相当一部分人不会。临床医生和其他医务人员将需要投入更多时间进行共同决策。政策制定需要深入的探讨和辩论。

3 2型炎症性疾病靶向治疗药物的治疗方案推荐

3.1 特应性皮炎 (atopic dermatitis, AD)

推荐意见 3.1.1: 度普利尤单抗用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的6个月及以上儿童和成人中重度 AD 的治疗。(证据级别 1, 强推荐)

推荐意见 3.1.2: Lebrikizumab 用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的 12 岁及以上青少年和成人中重度 AD 的治疗。(证据级别 1, 强推荐)

推荐意见 3.1.3: Tralokinumab 用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的 12 岁及以上青少年和

成人中重度 AD 的治疗。（证据级别 2，强推荐）

推荐意见 3.1.4：司普奇拜单抗用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的成人中重度 AD 的治疗。（证据级别 2，强推荐）

推荐意见 3.1.5：乌帕替尼用于治疗其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜采用上述治疗的成人和 12 岁及以上青少年中重度 AD 患者。（证据级别 2，弱推荐）

推荐意见 3.1.6：阿布昔替尼用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和 12 岁及以上青少年中重度 AD 患者。（证据级别 2，弱推荐）

推荐意见 3.1.7：巴瑞替尼用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人中重度 AD 患者。（证据级别 2，弱推荐）

推荐意见 3.1.8：JAK 抑制剂使用前需要进行疾病筛查，评估患者的具体利弊，治疗中对不良反应进行常规监测。（证据级别 3，强推荐）

3.1.1 特应性皮炎靶向治疗方案推荐依据

目前，针对 AD 的靶向治疗已取得很大进展，尤其是单克隆抗体（靶向 IL-4、IL-13）和 JAK 抑制剂领域。FDA 和 EMA 已批准用于 AD 治疗的生物制剂包括度普利尤单抗、Tralokinumab 和 Lebrikizumab；此外，JAK 抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼也获批应用。在我国已获批上市的 AD 靶向治疗药物包括度普利尤单抗、司普奇拜单抗、乌帕替尼和阿布昔替尼[18]。

度普利尤单抗是全人源化单克隆 IgG4 抗体，靶向 IL-4 受体的 α 亚基（IL-4Rα）。通过抑制 IL-4和 IL-13 信号通路，有效控制 Th2 介导的炎症反应，同时降低 2 型炎症反应的关键调节因子和 AD 生物标志物 CCL17 的水平[19]。度普利尤单抗对中重度 AD 具有良好疗效，已在国内获批用于外用药控制不佳或不适宜使用外用药的 6 个月及以上儿童和成人中重度 AD 的治疗[20]。一项系统综述纳入 22 项独立研究共 3 303 名 AD 患者，结果显示，接受 16 周度普利尤单抗治疗的患者中，达到 EASI 50（皮疹较基线消退≥50%）、EASI 75（皮疹较基线消退≥75%）和 EASI 90（皮疹较基线消退≥90%）的比例分别为 85.1%、59.8%和 26.8%，加权平均 EASI 评分降低 69.6%[21]。一项纳入 19 项研究共 3 741 名儿童和青少年中重度 AD 患者的系统综述显示，度普利尤单抗单独使用时，6 个月~2 岁、2~6 岁和 6~12岁的患者中达到 EASI 75 的比例分别为 30%~40%、50%和 33.0%~59.0%；度普利尤单抗与局部糖皮质激素联合使用时，69.7%~74.6%的 6~12 岁患者达到 EASI 75；长期数据显示，6~12 岁患者的 EASI 75达标率为 75.0%~94.0%；对于 12~18 岁青少年患者，40%~71%在 12~16 周内达到 EASI 75，第 52 周时

80.8%的患者达到 EASI 75[22]。度普利尤单抗治疗 AD 疗效确切，已被国内外多个专家共识和指南推荐[23-27]，其常见不良反应包括注射部位反应（如红肿、疼痛）、结膜炎和面部潮红 [28]。RCT 中，AD患者度普利尤单抗所致眼表疾病发生率约为 11%，而在前瞻性或回顾性研究中，该比例高达 26%[29-30]，其主要表现为结膜炎，偶尔也可发生角膜炎、眼干、烧灼或刺痛感、瘙痒、睑缘炎和视物模糊[31]，临床使用中应注意监测这些不良反应。

Lebrikizumab 是靶向 IL-13 的高亲和力单克隆抗体，阻止 IL-4Rα 和 IL-13Rα1 受体复合物的形成，从而抑制 IL-13 介导的炎症信号。Lebrikizumab 已获得 FDA 和 EMA 的批准，用于治疗中重度 AD 患者，特别是外用药治疗效果不佳或无法耐受的患者。目前该药尚未在国内获批。两项为期 52 周的 3 期 RCT[32]共纳入 851 名中重度 AD 患者，患者被随机分配至 Lebrikizumab 组（每 2 周皮下注射 250 mg，基线和第 2 周时的负荷剂量为 500 mg）或安慰剂组，第 16 周 Lebrikizumab 组分别有 43.1%和 33.2%的患者病情改善，即研究者整体评分（IGA 评分）0/1 分且较基线值降低至少 2 分，显著高于安慰剂组的 12.7%和 10.8%（P<0.001）；两项试验中，Lebrikizumab 组分别有 58.8%和 52.1%的患者达到 EASI 75，显著高于安慰剂组的 16.2%和 18.1%（P<0.001）。一项比较 Lebrikizumab 与其他 AD 全身治疗方案的 Meta 分析 [33]纳入 97 项试验共 24 679 名成人 AD 患者，结果显示，治疗 16 周时 Lebrikizumab 在 EASI 评分（MD=-2.0，95%CI： -4.5~0.3）、POEM（患者自我湿疹评估）评分（MD=-1.1，95%CI：-2.5~0.2）、DLQI（皮肤病生活质量指数）评分（MD=-0.2，95%CI：-2.1~1.6）和 PP-NRS（峰值瘙痒数值评定量表）评分（MD=0.1，95%CI：-0.4~0.6）方面，与度普利尤单抗相比

差异无统计学意义，提示 Lebrikizumab 与度普利尤单抗的治疗 AD 的短期疗效相当。

Tralokinumab 是人类 IgG4 单克隆抗体，通过与 IL-13 高亲和力特异性结合，抑制 IL-13 介导的炎症信号[34]。Tralokinumab 已在欧盟和美国获批用于外用药治疗无法充分控制的 12 岁及以上青少年和成人中重度 AD 患者，但在国内尚未获批[35]。两项 RCT[36]共纳入 1 596 例外用药治疗无效或无法耐受的成人 AD 患者，分为 Tralokinumab（每次 300 mg、每 2 周 1 次、皮下注射）单药治疗组和安慰剂组，治疗持续 16 周；两项试验中的 Tralokinumab 组分别有 16%和 22%的患者达到 IGA 评分 0/1 分，而两个安慰剂组分别为 7%和 11%；Tralokinumab 组分别有 25%和 33%的患者实现 EASI 75，显著高于安慰剂组的 13%和 11%（P<0.05）。与安慰剂相比，Tralokinumab 能更有效地降低 SCORAD 评分（特应性皮炎评分）、减轻瘙痒和提高生活质量。另一项 RCT[37]纳入 380 例患者，比较 Tralokinumab（每次 300 mg、每 2 周 1 次）和安慰剂的疗效，两组患者均可根据病情按需加用中等效价外用糖皮质激素（如 0.1%糠酸莫米松）；16 周时，Tralokinumab 组达到 IGA 评分 0/1 的患者比例为 39%，显著高于安慰剂组的 26%（P<0.05）；同时，Tralokinumab 组达到 EASI 75 的比例为 56%，显著高于安慰剂组的 36%（P<0.05）。Tralokinumab 治疗 AD 的成人初始剂量为 600 mg，随后每 2 周 300 mg 皮下注射；治疗 16 周后，若皮损清除或几乎清除，可考虑每 4 周给药 1 次；若治疗 16 周后无明显改善，建议停止治疗。Tralokinumab 安全性和耐受性良好，治疗期间无需常规监测。Tralokinumab 常见的不良反应包括上呼吸道感染、注射部位反应和结膜炎，多为轻至中度，继续治疗可逐渐缓解。

司普奇拜单抗是靶向 IL-4Rα 的人源化 IgG4 型单克隆抗体，可特异性结合人 IL-4Rα，从而阻断其与 IL-4 和 IL-13 的结合。一项 2b 期 RCT[38]纳入 120 名外用糖皮质激素控制不佳的成人 AD 患者，随机分为司普奇拜单抗 300 mg 组、150 mg 组和安慰剂组，第 16 周时达到 EASI 75 的比例分别为 70%、65%和 20%，未观察到与司普奇拜单抗相关的不良事件。一项 3 期 RCT[39]纳入 500 名外用糖皮质激素控制不佳的 AD 患者，按 1:1 的比例随机分配至司普奇拜单抗 300 mg 组和安慰剂组，治疗 16 周时司普奇拜单抗组和安慰剂组达到 EASI 75 的比例分别为 66.9%和 25.8%（P<0.001）、IGA 评分 0/1 的比例分别为 44.2%和 16.1%（P<0.001）。16 周后所有患者均接受 300 mg 司普奇拜单抗治疗以评估长期疗效，第 52 周时，两组达到 EASI 75 的比例分别为 92.5%和 88.7%、IGA 评分降低≥2 分的患者比例分别为 67.3%和 64.2%[40]。

JAK-STAT 是一条关键的细胞内信号通路，多种炎症性皮肤病由依赖该信号通路的炎症介质（如 IL、IFN 等）驱动。因此，普遍认为 JAK 抑制剂可以调节免疫功能、治疗免疫性疾病。乌帕替尼于 2022 年 2 月在我国获批，用于其他治疗（如糖皮质激素、生物制剂）应答不佳或不适宜采用上述治疗的 12 岁及以上青少年和成人难治性、中重度 AD 患者。两项多中心试验[41]共纳入 1 683 例中重度 AD患者，随机分配至乌帕替尼组（15 mg·d-1 和 30 mg·d-1）或安慰剂组，治疗 16 周，乌帕替尼组患者的 EASI 75 显著高于安慰剂组（P<0.001）。在两项试验中，15 mg·d-1 乌帕替尼组达到 EASI 75 的比例分别为 60%和 70%，30 mg·d-1组分别为 73%和 80%，而安慰剂组仅为 47%和 46%。另一项多中心研究[42]纳入 901 例中重度成人和青少年 AD 患者，评估乌帕替尼联合中等效价外用糖皮质激素的疗效和安全性。患者被随机分配至 15 mg·d-1 乌帕替尼组、30 mg·d-1 乌帕替尼组或安慰剂组，治疗持续 16 周。15 mg·d-1 和 30 mg·d-1 乌帕替尼组达到 EASI 75 的患者比例分别为 65%和 77%，而安慰剂组仅为 26%（P<0.001）。此外，乌帕替尼组 IGA 评分 0/1 的比例也较高，分别为 40%和 59%，安慰剂组仅为 33%。乌帕替尼组停用外用糖皮质激素的中位时间早于安慰剂组，15 mg·d-1 组和 30 mg·d-1 组分别为 88、57 d，安慰剂组则超过 120 d。乌帕替尼治疗 12 岁以及上且体质量≥40 kg 的青少年和 65 岁以下的成人 AD，推荐起始剂量为 15 mg qd，对于病情较重或对初始治疗应答不足的患者可调整至 30 mg qd，单独使用或与外用药物联合使用。

阿布昔替尼于 2022 年 4 月在我国获批，适用于对其他系统治疗（如糖皮质激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度 AD 成人患者。2024 年 3 月，阿布昔替尼片新增适应症获批，用于治疗 12 岁及以上青少年及成人中重度 AD。一项 3 期 RCT[43]中，387 名 12 岁及以上的中重度 AD 患者被随机分配到阿布昔替尼 100 mg·d-1 组、200 mg·d-1 组或安慰剂组，治疗 12 周时 100 mg·d-1

组和 200 mg·d-1 组患者 IGA 评分 0/1 的比例分别为 24%和 44%，显著高于安慰剂组的 8%。阿布昔替尼 100 mg·d-1 组和 200 mg·d-1 组达到 EASI 75 的比例分别为 40%和 63%，而安慰剂组为 12%。另一项 3 期随机试验[44]评估阿布昔替尼的疗效，838 例外用药治疗无效的成人 AD 患者被分配至阿布昔替尼 200 mg·d-1组、100 mg·d-1组、度普利尤单抗组或安慰剂组，所有患者均同时接受外用药治疗，治疗 12周，4 个组 IGA 评分 0/1 的患者比例分别为 37%、48%、37%和 14%，达到 EASI 75 的患者比例分别为 59%、70%、58%和 27%。该研究结果表明，200 mg·d-1 阿布昔替尼的疗效优于度普利尤单抗，100 mg·d-1 组疗效与度普利尤单抗相当。阿布昔替尼推荐剂量为 100 mg po qd，对于重度患者或未充分应答者可调整至 200 mg qd（短期使用，≤12 周），若治疗后未见明显应答，应考虑停用。

巴瑞替尼是首个在欧盟获批用于治疗成人中重度 AD 的 JAK 抑制剂，美国 FDA 也已批准其用于 AD 的治疗，我国尚未获批。一项 3 期 RCT[45]中，440 例对外用药治疗反应不充分或不耐受的中重度 AD 成人患者被随机分配至巴瑞替尼 2 mg·d-1 组、1 mg·d-1 组和安慰剂组。第 16 周时，巴瑞替尼 2 mg·d-1 组、1 mg·d-1 组和安慰剂组达到 EASI 75 的患者比例分别为 30%、13%和 8%，IGA 评分 0/1 的患者比例分别为 24%、13%和 5%。一项长期的多中心双盲研究[46]中，IGA 评分 0/1/2 的患者继续接受治疗 52 周，总疗程为 68 周。接受 4 mg 巴瑞替尼治疗的患者第 16 周和第 68 周 IGA 评分 0/1 的比例分别为 45.7%和 47.1%，达到 EASI 75 的患者比例分别为 70.0%和 55.7%，第 16 周和第 32 周时 PPNRS≥4 的患者比例分别为 52.5%和 45.9%。接受 2 mg 巴瑞替尼治疗的患者（n=54）在第 16 周和第 68周 IGA 评分 0/1 的比例分别为 46.3%和 59.3%，EASI 75 的患者比例分别为 74.1%和 81.5%，第 16 周和第 32 周时 PP-NRS≥4 的患者比例分别为 44.2%和 39.5%。这些结果表明，巴瑞替尼对中重度 AD 患者具有持久的疗效。

目前尚无针对 AD 患者使用 JAK 抑制剂的长期安全性研究。一项针对类风湿关节炎患者的大型随机安全性试验[47]显示，口服 JAK 抑制剂可增加严重感染、心血管事件（如心肌梗死、脑卒中）、癌症（如淋巴瘤、肺癌）、血栓形成和死亡的风险。药品说明书中已增加这些风险警示信息[48]。JAK 抑制剂为免疫抑制剂，使用前需进行疾病筛查，并评估治疗的风险与收益。发生不良反应可能的风险因素包括年龄、癌症、严重感染、静脉血栓和心血管疾病，这些因素可能限制 JAK 抑制剂的使用，治疗期间需监测不良反应。

3.1.2 特应性皮炎靶向治疗药物在特殊人群中的应用

对于经过规范且充分外用药物治疗仍未能控制的难治性中重度 AD 儿童，可考虑使用度普利尤单抗或 JAK 抑制剂[49]。在 6 个月~6 岁儿童重度 AD 的 2 期临床试验中[50-51]，单剂量度普利尤单抗可显著改善 AD 临床症状和体征。6 个月~5 岁儿童的推荐剂量：体质量 5~15 kg 的初始剂量为 200 mg，后续每 4 周 200 mg；体质量 15~30 kg 的初始剂量为 300 mg，后续每 4 周 300 mg。6~17 岁儿童的推荐剂量：体质量 15~30 kg 的初始剂量为 600 mg，后续每 4 周 300 mg；体质量 30~60 kg 的初始剂量为 400 mg，后续每 2 周 200 mg；体质量 60 kg 及以上的初始剂量为 600 mg，后续每 2 周 300 mg。度普利尤单抗在儿童、青少年中的长期安全性与成人患者一致，在不同年龄段的患者中均具有较好的耐受性。

Tralokinumab 于 2021 年首先在欧盟获批，用于治疗 12 岁及以上青少年中重度 AD[51]，但目前在国内尚未获批，尚无关于 12 岁以下儿童 AD 患者的安全性和有效性数据。FDA 批准 Lebrikizumab 用于治疗 12 岁及以上且体质量>40 kg 外用药治疗控制不佳或不建议外用药治疗的青少年中重度 AD 患者，但目前在国内尚未获批，尚无关于 12 岁以下儿童 AD 患者的有效性和安全性数据。阿布昔替尼和乌帕替尼推荐用于 12 岁及以上的患儿[52]。

在临床试验和真实世界研究中，度普利尤单抗均显示出对老年 AD 患者的良好疗效[53]。度普利尤单抗不良反应较轻微，最常见为结膜炎和注射部位反应。此外，老年患者面颈部红斑出现的比例低于年轻患者，但个别患者可能出现银屑病样皮损。大部分患者出现不良反应后对症处理即可，无须停药。老年患者对药物的耐受性和安全性要求较高，度普利尤单抗疗效显著、不良反应发生率较低，被推荐为中重度老年 AD 患者系统治疗的首选用药。度普利尤单抗的清除不受年龄影响，临床研究和真实世界研究未发现老年患者的安全性和有效性与整体人群存在差异。老年患者使用度普利尤单抗的剂

量同成人患者，无需调整剂量。由于老年 AD 炎症模式较为复杂，Th2/Th1/Th17/Th22 型炎症因子均可能参与发病，靶向性相对广泛的 JAK 抑制剂对于老年 AD 的治疗具有潜在优势。JAK 抑制剂可能增加感染、血细胞减少、血栓、肝酶异常和肿瘤等风险，建议在使用前进行详细的筛查，包括血常规、肝肾功能、肝炎指标、结核、血脂、心肌酶谱、凝血功能等，并排查肿瘤风险，治疗过程中也应定期监测。目前对于 75 岁及以上人群使用 JAK 抑制剂的临床数据有限，由于老年患者药物代谢能力下降，增加剂量可能增加感染或血栓的风险，因此不建议 65 岁及以上患者超推荐剂量使用 [53]。目前 JAK 抑制剂临床应用的时间较短、经验有限，建议其作为生物制剂治疗的替代方案 [53]。乌帕替尼在 65 岁及以上患者中推荐剂量为不超过 15 mg·d-1，有其他治疗选择时，不建议首选乌帕替尼[50]。阿布昔替尼可能导致老年患者淋巴细胞减少和血小板下降，有其他治疗选择时，不建议将其作为老年 AD患者的长期治疗选择[50]。

动物研究未显示度普利尤单抗对妊娠期患者有害。病例报告显示度普利尤单抗对妊娠无明显不良影响，但临床数据有限，不建议妊娠期和哺乳期患者使用度普利尤单抗，仅在潜在获益明确大于风险时方可考虑[50-51]。由于相关数据有限，建议妊娠期避免使用 Tralokinumab，若哺乳期使用需充分权衡利弊[50]。妊娠期禁用 JAK 抑制剂，不建议哺乳期使用 JAK 抑制剂，育龄期患者在末次 JAK 抑制剂治疗结束 4 周后方可妊娠[50]。

3.2 慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）

推荐意见 3.2.1：奥马珠单抗作为添加治疗用于高剂量（批准剂量的 4 倍）抗组胺药控制不佳或不能耐受的 12 岁及以上青少年和成人 CSU 患者。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.2.2：对奥马珠单抗起始剂量反应不佳或无反应的 CSU 患者，可以增加奥马珠单抗的剂量，最大剂量为 600 mg/2 周。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.2.3：检测血清总 IgE 水平，血清总 IgE 水平升高提示疾病对奥马珠单抗治疗出现早期反应的可能性大。（证据级别 5，弱推荐）

3.2.1 慢性自发性荨麻疹靶向治疗方案推荐依据

国际荨麻疹指南推荐奥马珠单抗作为 12 岁及以上 CSU 患者联合抗组胺药物的添加治疗，用于接受高剂量（批准剂量的 4 倍）抗组胺药治疗但仍有症状或不能耐受的患者[54-55]。对起始剂量反应不佳或无反应的患者，可以增加奥马珠单抗的剂量，最大剂量为 600 mg/2 周[55-57]。一项纳入 23 个 RCT 共 2 480 名 CSU 患者的系统评价表明，300 mg 奥马珠单抗比安慰剂更能有效减轻荨麻疹症状（SMD=-0.77， 95%CI： -0.91~-0.63） [58] 和改善与健康相关的生活质量（ SMD=-0.53， 95%CI： -0.67~-0.39）[59]。一项纳入 7 个 RCT 共 1 312 名 CSU 患者 Meta 分析表明，与接受安慰剂的患者相比，接受 300 mg 奥马珠单抗治疗的患者实现完全反应（荨麻疹活动评分=0）的比例更高（36.0% vs. 5.6%，P <0.001）[60]。一项纳入 45 个观察性研究的 1 158 名 CSU 患者的 meta 分析显示，奥马珠单抗治疗的完全反应率和部分反应率分别为 72.2%和 17.8%[61]。长期使用奥马珠单抗安全性良好，大约有 4.0%的患者出现头痛、疲劳和注射部位反应等事件，临床使用中应注意监测这些不良反应[61-62]。

奥马珠单抗治疗完全应答的患者，应在 3 个月后逐渐减少抗组胺药和奥马珠单抗的剂量，并在 6~12 个月后停药，以确认患者是否完全缓解[63]。如果在减药过程中出现复发，应重新启动抗组胺药联合或不联合奥马珠单抗治疗。

对抗组胺药无反应的 CSU 患者中，大约 25%~33%对奥马珠单抗治疗仅有部分反应或无反应，其余患者均有良好反应[61]。血清总 IgE 水平可以预测 CSU 患者对奥马珠单抗治疗的反应[64]，IgE 低于 30~43 IU·mL-1 提示患者可能对奥马珠单抗反应差[65]。需要注意的是，总 IgE 水平只有提示作用，不能反映所有患者实际的临床疗效。

3.2.2 慢性自发性荨麻疹靶向治疗药物在特殊人群中的应用

奥马珠单抗已成功用于治疗 12 岁以下 CSU 患者，6~12 岁患者通常使用较低剂量 150 mg/4 周，也有用于更小年龄儿童的报道[66-67]。迄今为止，尚无证据表明在妊娠期或哺乳期使用奥玛珠单抗会对胎儿或母亲造成危害，但应充分告知患者现有证据十分有限 [68-70]。对于难治性 CSU 老年患者，可予

奥马珠单抗治疗，无须调整剂量[71-72]。

3.3 结节性痒疹（prurigo nodularis, PN）

推荐意见 3.3.1：对于中重度 PN 成人患者，推荐使用度普利尤单抗治疗。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.3.2：对于中重度 PN 成人患者，推荐使用 Nemolizumab 治疗。（证据级别 1，强推荐）

3.3.1 结节性痒疹靶向治疗方案推荐依据

中国医师协会发布的《慢性瘙痒管理指南（2024 版）》推荐度普利尤单抗用于治疗 PN 引起的瘙痒（证据等级 A，强推荐）[73]。一项 RCT 纳入 151 例使用度普利尤单抗（300 mg，每 2 周 1 次）或安慰剂治疗的 PN 成人患者，用药 24 周时，度普利尤单抗组中最严重瘙痒数字评定量表（WI-NRS）评分降低≥4 分的患者比例显著高于安慰剂组（60% vs. 18.4%，P<0.001）；两组中，研究者总体评估-结节性痒疹分期（IGA PN-S）评分为 0/1 的患者比例分别为 48%和 18.4%（P<0.001）[74]。另一项 RCT纳入 160 例患者，第 24 周时度普利尤单抗组和安慰剂组 WI-NRS 评分降低≥4 分的患者比例分别为

57.7%和 19.5%（P<0.001），IGA PN-S 评分 0/1 的患者比例分别为 44.9%和 15.9%（P<0.001）[74]。此外，两项研究中，与安慰剂组相比，度普利尤单抗组患者在与健康相关的生活质量、皮肤疼痛、焦虑或抑郁症状方面获得显著改善并且耐受性良好[74]。

FDA 于 2024 年 8 月批准 Nemolizumab 用于治疗患有 PN 的成人患者，但此药尚未在我国获批上市。一项纳入 3 个 RCT 共 497 名患者的系统综述，分析比较 Nemolizumab 和安慰剂在 PN 患者中的疗效，有效性终点包括 PP-NRS 改善≥4 分（PP-NRS4）、 IGA 评分减少≥2 分、睡眠障碍数字评定量表（ SD-NRS）。结果表明 Nemolizumab 可显著改善 PP-NRS4（OR=6.92， 95%CI： 3.84~12.45，P<0.0001），降低 IGA（OR=7.59，95%CI：3.58~16.12，P<0.001），改善 SD-NRS（OR=3.99，95%CI：2.39~6.66，P<0.001）。Nemolizumab 和安慰剂的安全性没有显著差异，减轻 PN 患者的瘙痒、病变严重程度和睡眠障碍方面疗效突出[75]。

3.3.2 结节性痒疹靶向治疗药物在特殊人群中的应用 度普利尤单抗未批准用于治疗 18 岁以下 PN 患者，但根据文献报道，已有成功用于治疗青少年和儿童 PN 患者的案例[76-78]。度普利尤单抗是重组人 IgG4 单克隆抗体，已知人 IgG 抗体可穿过胎盘屏障，因此度普利尤单抗可能从母体传输至发育中的胎儿。只有证明潜在获益大于胎儿潜在风险时，才可在妊娠期间使用本品[79]。迄今为止，尚不清楚度普利尤单抗是否在母乳中排泄或摄入后是否全身吸收，但已知母体 IgG 存在于母乳中。做出是否停止母乳喂养或停止度普利尤单抗治疗的决定，必须考虑母乳喂养对儿童的益处以及治疗对母亲的益处[79]。

3.4 大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid, BP）

推荐意见 3.4.1：奥马珠单抗和度普利尤单抗可作为单独或添加治疗用于对糖皮质激素、免疫抑制药物无效或有禁忌症的顽固性 BP 患者。（证据级别 2，弱推荐）

3.4.1 大疱性类天疱疮靶向治疗方案推荐依据

国际指南推荐，可考虑将奥马珠单抗或度普利尤单抗作为 18 岁及以上 BP 患者的单药治疗方案或联合糖皮质激素药物的添加治疗方案，用于接受糖皮质激素、免疫抑制药物治疗后仍有症状或不能耐受的患者[80-81]，但目前仍无强有力的证据支持。一项纳入 75 项观察性研究共 211 例 BP 患者的系统评价表明，奥马珠单抗和度普利尤单抗在治疗 BP 方面具有相似的临床疗效，完全缓解率分别为 67.9%和 66.7%，部分缓解率分别为 20.8%和 19.4%，复发率分别为 5.7%和 5.6%[82]。另一项纳入 35 个观察性研究共 84 例 BP 患者的系统评价表明，奥马珠单抗的完全缓解率为 84%，复发率 80%[83]。一项纳入 100 例 BP 患者的回顾性研究显示，奥马珠单抗对 86%的 BP 患者有效，其中 77%的患者完全缓解，9%的患者部分缓解[84]。奥马珠单抗初始剂量和治疗持续时间个体差异很大，初始剂量可为 100 mg/（2~4）周至 525 mg/2 周。度普利尤单抗首次剂量 600 mg，之后 300 mg，每 2 周 1 次[85-86]。患者长期使用奥马珠单抗和度普利尤单抗的安全性良好，大约有 1.9%的患者使用奥马珠单抗后出现血小板减少

症，临床使用中应注意监测不良反应[82]。

3.4.2 大疱性类天疱疮靶向治疗药物在特殊人群中的应用

奥马珠单抗已成功用于治疗 12 岁以下 BP 患者，患者通常使用较低剂量，100 mg/2 周或者 100 mg/4 周，也有用于更小年龄患者的报道 [85-87]。迄今为止，尚无证据表明在妊娠期或哺乳期使用奥马珠单抗和度普利尤单抗会对胎儿或母亲造成危害，但应充分告知患者现有证据十分有限[88-90]。

3.5 慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP）

推荐意见 3.5.1：度普利尤单抗用于 12 岁及以上青少年和成人患者未控制的 CRSwNP。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.5.2：奥马珠单抗、美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗可用于成人患者未控制的严重 2 型 CRSwNP。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.5.3：司普奇拜单抗用于糖皮质激素治疗和/或手术治疗控制不佳的 CRSwNP 成人患者，在鼻用糖皮质激素治疗基础之上使用。（证据级别 2，弱推荐）

推荐意见 3.5.4：度普利尤单抗可作为 CRSwNP 合并哮喘的一线治疗。（证据级别 3，弱推荐）

推荐意见 3.5.5：度普利尤单抗可作为其他生物制剂治疗 CRSwNP 或 CRSwNP 合并哮喘失败后的转换治疗。（证据级别 3，弱推荐）

3.5.1 慢性鼻窦炎靶向治疗方案推荐依据

度普利尤单抗、奥马珠单抗和美泊利珠单抗已被 FDA 和 EMA 获批 CRSwNP 适应证，并且度普利尤单抗已被 FDA 批准用于 12 岁及以上青少年 CRSwNP 患者的补充治疗[18]。我国首个自主研发的 IL-4Rα 抗体药物司普奇拜单抗于 2024 年 12 月获批用于 CRSwNP 的治疗[91]。欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书/欧洲过敏和气道疾病研究和教育论坛（EPOS/EUFOREA）推荐以上生物制剂用于未控制的严重 2型 CRSwNP[92]，需满足以下 5 项条件中的至少 3 项：（1）存在 2 型炎症的证据，如：组织嗜酸性粒细胞（EOS）≥10/HPF，或血 EOS≥0.15×109 个·L-1（《2 型慢性鼻窦炎临床诊疗意见书》推荐为血 EOS≥0.3×109 个·L-1）[93]，或总 IgE≥100 IU·mL-1；（2）需要全身性糖皮质激素治疗≥2 个疗程/年，或使用低剂量全身性糖皮质激素>3 个月；（3）鼻腔鼻窦结局测试（SNOT）-22 评分≥40 分；（4）嗅觉严重下降；（5）合并哮喘。

一项纳入 11 个 RCT 研究共 2 035 名 CRSwNP 患者的系统评价和 meta 分析[94]表明，以鼻息肉评分（NPS）、鼻窦 CT Lund-Mackay 评分（LMS）、宾夕法尼亚州立大学嗅觉识别测验（UPSIT）和评估健康相关生活质量的鼻腔-鼻窦结局测试 22 项量表（SNOT-22）为疗效终点指标，与安慰剂相比，四种生物制剂治疗 12 周及以上均可以明显改善鼻息肉大小；SNOT-22 评分方面，度普利尤单抗（MD=-18.97，95%CI：-21.87~-16.06）和奥马珠单抗（MD=-15.62，95%CI：-19.84~-11.41）可明显改善生活质量，美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗则无统计学差异；嗅觉测验 UPSIT 方面，度普利尤单抗（MD=10.93，95%CI：9.69~18.91）和奥马珠单抗（MD=3.84，95%CI：2.17~5.50）优于安慰剂组，美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗与安慰剂组相比无明显差异。

一项纳入 9 个 RCT 的网状 meta 分析 [95]显示，与安慰剂组相比，度普利尤单抗降低手术治疗（RR=0.15，95%CI：0.04~0.52）和全身糖皮质激素治疗（RR=0.30，95%CI：0.22~0.43）的风险；而奥马珠单抗需要手术的风险更大（RR=5.72，95%CI：1.76~18.61）、需要全身糖皮质激素治疗的风险无显著差异（RR=2.67，95%CI：0.72~9.83）；美泊利珠单抗（RR=0.69，95%CI：0.51~0.92）和本瑞利珠单抗（RR=0.77，95%CI：0.58~1.05）可降低需要全身糖皮质激素治疗风险，但在降低需要手术风险上无显著差异。

一项纳入 29 个 RCT 研究的网状 Meta 分析显示，本瑞利珠单抗在减少挽救性鼻息肉手术方面疗效尚不确定（MD=-18.82，95%CI：-20.93~20.56）；不良事件发生率与安慰剂相比无统计学差异 [96]。另一项纳入 7 个 RCT 的网状 Meta 分析显示，与安慰剂相比，本瑞利珠单抗未显著改善鼻息肉（NPS）的大小（P=0.38）[97]。

一项纳入 56 例严重嗜酸性 CRSwNP 患者的 RCT 研究显示[98]，与安慰剂相比，司普奇拜单抗可明

显改善鼻息肉大小、缓解鼻塞、改善 Lund-Mackay CT评分。在第 16周，NPS（LSMD=-2.1，95%CI：-2.9~-1.4，P<0.001）和鼻塞评分（LSMD=-0.9，95%CI：-1.4~-0.5，P <0.001）获得显著改善；鼻窦 CT 扫描显示，Lund-Mackay CT 评分（LSMD=-7.6，95%CI：-9.4~-5.80，P <0.001）和疾病占用的鼻窦体积（LSMD=-37%，95%CI： -47%~-28%，P<0.001）也均有改善。此外，司普奇拜单显著缓解 CRSwNP 患者的日常症状并改善生活质量。

一项纳入 8 个 RCT 共 1 205 例 CRSwNP 患者的 meta 分析[99]显示，接受奥马珠单抗、度普利尤单抗、美泊利珠单抗治疗的患者哮喘和鼻息肉恶化的风险显著降低。两项回顾性队列研究分别纳入 50例、115 例严重哮喘伴 CRSwNP 的患者，分别接受度普利尤单抗、奥马珠单抗、本瑞利珠单抗和美泊利珠单抗治疗。结果显示，每组患者的哮喘和 CRSwNP 均得到改善，接受度普利尤单抗治疗的患者在 CRS 相关指标中改善幅度高于其他组[100-101]。一项前瞻性队列研究纳入 49 例严重哮喘伴 CRSwNP 的患者，哮喘和 CRSwNP 均得到良好控制，根据 SNOT-22 问卷，度普利尤单抗的疗效优于本瑞利珠单抗（P=0.001）和美泊利珠单抗（P=0.034）[102]。

一项多中心回顾性研究显示 CRSwNP 患者中常见的治疗方案转换是，因症状控制不佳从美泊利珠单抗转换为度普利尤单抗[103]。两项观察性研究对转换生物制剂治疗的 CRSwNP 伴哮喘患者进行评估，结果显示，大多数奥马珠单抗和/或美泊利珠单抗治疗失败的患者在接受度普利尤单抗治疗后得到良好控制[104-105]。一项多中心回顾性研究中有 23 名 CRSwNP 的患者，换用度普利尤单抗后症状有所改善[106]。

两项网状 Meta 分析分别纳入 9 个 RCT 共 1 190 名 CRSwNP 患者和 7 个 RCT 共 1 913 例 CRSwNP患者 [107-108]，结果显示在不良事件和严重不良事件方面，度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗、本瑞丽珠单抗与安慰剂相比均无显著差异。

3.5.2 慢性鼻窦炎靶向治疗药物在特殊人群中的应用

有报道，奥马珠单抗可用于 6 岁及以上伴重度过敏性哮喘的 CRS 患者[109]；美泊利珠单抗用于治疗 18 岁以下 CRS 伴/不伴其他疾病[110-111]；度普利尤单抗在老年组更容易发生不良反应[112-113]，使用期间需要密切监测。

迄今为止，尚无证据表明在妊娠期或哺乳期使用奥玛珠单抗会对胎儿或母亲造成危害，但应充分告知患者现有证据十分有限 [114]。没有足够的在妊娠或哺乳期患者中使用美泊利珠单抗的数据，无法告知胎儿或新生儿的药物相关风险 [114]。妊娠期使用度普利尤单抗，出现严重不良后果的风险较低或几乎为零 [115-116]。EUFOREA 小组建议孕妇和备孕女性只在理由非常充分的情况下使用生物制剂[92,117]。超重/肥胖可能会对 CRSwNP 中度普利尤单抗的反应产生不利影响 [118]，需要考虑个性化治疗策略。

3.6 过敏性鼻炎（allergic rhinitis, AR）

推荐意见 3.6.1：奥马珠单抗用于对症药物（鼻喷和 /或口服糖皮质激素、抗组胺药、抗白三烯药）规范性治疗仍不能充分控制的中重度季节性或常年性 AR 患者。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.6.2：司普奇拜单抗用于鼻用糖皮质激素联合抗组胺药物治疗后症状控制不佳的成人中重度季节性 AR 患者。（证据级别 2，弱推荐）

推荐意见 3.6.3：对奥马珠单抗起始剂量反应不佳或无反应的 AR 患者，可以增加奥马珠单抗的剂量，最大剂量 600 mg/2 周。（证据级别 4，弱推荐）

3.6.1 过敏性鼻炎靶向治疗方案推荐依据

奥马珠单抗在日本被批准用于现有治疗效果不佳的重症AR患者[119]。我国首个自主研发的 IL-4Rα抗体药物司普奇拜单抗于 2025 年 2 月在中国获批用于鼻用糖皮质激素联合抗组胺药物治疗后症状控制不佳的成人中重度季节性 AR 患者[91]。《2023 过敏和鼻科学国际共识声明：过敏性鼻炎》[120]指出奥马珠单抗单药治疗可改善症状，减少急救药物使用，提高生活质量。我国也有专家共识推荐奥马珠单抗用于 12 岁及以上的青少年和成人经规范治疗仍无法控制症状的常年性 AR[121-122]。计算奥马珠单抗剂量时，应依据患者基线时总 IgE 和体质量，参照奥马珠单抗推荐剂量表，最大剂量为 600 mg/2

周。血清总 IgE<30 IU·mL-1 或>1 500 IU·mL-1 的患者不在推荐剂量表范围内[123-124]。

单纯 AR 的靶向生物制剂尚未获得 NMPA、FDA、EMA 的批准。一项纳入 16 个 RCT 共 3 458 名 AR 患者的系统评价表明，奥马珠单抗单药治疗比安慰剂能更有效控制鼻炎症状（SMD=-0.44，95%CI： -0.54~~-0.35）、眼部症状（ SMD=-0.39， 95%CI： -0.50~-0.27），减少每日用药种类（SMD=-0.42，95%CI：-0.59~-0.25）、减少紧急用药天数（RR=0.49，95%CI：0.31~ 0.79），降低鼻结膜炎特异性生活质量问卷评分（SMD=-0.29，95%CI：-0.42~-0.15），改善症状水平（RR=1.44，95%CI：1.30~1.58）。开始治疗前患者的血清总 IgE 水平和体质量为确定给药剂量的依据，大部分研究的剂量是 75~375mg，每 2~4 周给药 1 次，平均疗程是 16 周[125]。一项纳入 11 个 RCT 共 2 870 名患者的 Meta 分析显示，在控制不充分的季节性和常年性 AR 患者中，奥马珠单抗可显著缓解症状、减少抢救药物使用和改善生活质量 [126]。使用奥马珠单抗相对安全，主要不良事件为头痛、嗜睡和注射部位反应等，发生率与对照组无显著性差异[126]。

对于季节性 AR 患者，推荐在过敏高发季节症状出现后尽早开始治疗，至少应用 12 周，然后根据患者应答情况评估是否继续治疗。一项纳入 108 名中重度季节性 AR 患者的 3 期多中心 RCT 研究[127]显示，相较于安慰剂，司普奇拜单抗（负荷剂量 300~600 mg 皮下注射）可显著降低受试者鼻部症状，显著改善第 2 周（LSMD=-1.3，95%CI：-2.0~-0.6，P=0.0008）和第 4 周（LSMD=-1.7，95%CI：-2.5~-0.8，P=0.0002）的每日反射性鼻症状总评分（rTNSS），并且改善中重度 AR 患者的眼部症状以及生活质量。

对于常年性 AR 患者的治疗，用药 16 周时，初步评估患者鼻炎控制情况和症状严重程度，以判断奥马珠单抗治疗的有效性。对于显著改善的患者，建议继续治疗；对于中等应答或应答情况判断不明确的患者，建议延长治疗，6~12 个月后再次评估；对于无应答的患者，建议停止治疗。推荐至少持续治疗 12 个月，然后继续维持原方案治疗 6 个月，也可以酌情选择其他治疗方案，如：单次给药量减半或治疗间隔时间增加 1 倍[123]。

3.6.2 过敏性鼻炎靶向治疗药物在特殊人群中的应用

有研究证实，奥马珠单抗可使严重 AR 合并或不合并过敏性哮喘的 12 岁及以上青少年及成人患者获益[128-131]。已有奥马珠单抗治疗 6 岁以上季节性 AR 患者的报道[132-134]。

迄今为止，尚无证据表明在妊娠期或哺乳期使用奥马珠单抗会对胎儿或母亲造成危害，但应充分告知患者现有证据十分有限[68,135-136]。

3.7 哮喘（asthma）

推荐意见 3.7.1：奥马珠单抗用于 6 岁及以上、经 4~5 级阶梯治疗后仍无法控制的重度过敏性哮喘患者的附加维持治疗。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.7.2：度普利尤单抗用于 12 岁及以上、患有严重嗜酸粒细胞性/2 型哮喘或需要维持性口服糖皮质激素（OCS）治疗患者的附加维持治疗。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.7.3：美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗用于 12 岁及以上、患有严重嗜酸粒细胞性哮喘患者的附加维持治疗。（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.7.4：特泽鲁单抗用于 12 岁及以上重症哮喘患者的附加维持治疗。（证据级别 1，强推荐）

3.7.1 哮喘靶向药物治疗推荐依据

奥马珠单抗是全球首个上市的 IgE 单克隆抗体。2024 年 GINA 指南推荐，奥马珠单抗作为 6 岁以上、经 4~5 级阶梯治疗后仍无法控制的重度过敏性哮喘患者的附加维持治疗 [137]。奥马珠单抗 α 是国产的抗 IgE 单抗，与奥马珠单抗具有相同的氨基酸序列和生物学活性，目前也已获批用于治疗 15 岁及以上中重度过敏性哮喘患者。一项纳入 25 项奥马珠单抗治疗哮喘研究的 Meta 分析结果显示，奥马珠单抗可显著减少哮喘急性发作和住院率，对生活质量和肺功能略有改善 [138]。越来越多的研究显示，奥马珠单抗可以减少过敏性哮喘急性发作和住院率，改善患者症状、肺功能、生活质量和气道重塑，减少吸入性糖皮质激素（ICS）、OCS 和急救用药[139-140]。我国多项真实世界研究也显示，对于接受

中、高剂量 ICS 联合长效 β2 受体激动剂（LABA）治疗仍未能完全控制的哮喘患者，加用奥马珠单抗治疗，能显著降低哮喘急性发作、急诊就诊和住院次数，降低呼出气一氧化氮（FeNO）和外周血 EOS，改善肺功能相关指标和生活质量，并减少 OCS 的使用 [138-139,141-142]。长期加用奥马珠单抗治疗，还可改善重度哮喘患者的临床结局[143]。奥马珠单抗适用于血清总 IgE 水平在 30~1 500 U·mL-1 之间的患者，但是治疗前的血 IgE 水平并不能预测治疗反应以及作为治疗后的监测指标。有研究显示，血 EOS>260 个·μL-1 和 FeNO>20 ppb 的患者治疗反应更好[139]，但也有研究表明疗效与患者的生物标志物基线水平无关[140]。因此，尚无理想的生物标志物用于选择对治疗反应良好的患者。治疗剂量需要根据患者血清 IgE 水平和体质量来确定。奥马珠单抗的单次给药剂量为 75~600 mg，每 2~4 周注射 1次。奥马珠单抗治疗的总体安全性较好，过敏反应发生率约为 0.1%～0.2%，多发生于用药后的 2 h内，没有发现长期注射增加恶性肿瘤的发生风险[144]。

美泊利珠单抗是全球首个获准用于重度嗜酸粒细胞性哮喘患者治疗的 IL-5 单克隆抗体。GINA 2024 指南已推荐美泊利珠单抗用于 6 岁及以上的经 4~5 级治疗仍未能控制的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者的治疗[137]。中国批准的药物适应症为成人 EGPA、12 岁及以上重度嗜酸粒细胞性哮喘。多项 RCT显示，美泊利珠单抗治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘有效，可减少哮喘急性发作次数，提高哮喘控制程度，并减少 OCS 剂量[145-149]。一项研究发现，停用美泊利珠单抗 3~6 个月后，重度嗜酸粒细胞性哮喘患者的哮喘急性发作次数显著增加；停药 12 个月后，美泊利珠单抗治疗组患者的哮喘急性发作频率已与安慰剂组患者无显著差异 [150]。另一项开放性扩展研究发现，美泊利珠单抗治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘患者 4.5 年仍有效，且未见严重不良反应[151]。最近的报道显示，对奥马珠单抗治疗无效的重度哮喘患者美泊利珠治疗仍可能有效。美泊利珠单抗使用方法为每 4 周皮下注射给药 1 次，每次剂量 100 mg。已有证据表明，美泊利珠单抗在血 EOS≥150 个·μL-1 或≥300 个·μL-1，或合并鼻息肉的嗜酸粒细胞性重度哮喘患者中显示出更好的治疗反应。美泊利珠单抗治疗的总体安全性较好，不良反应主要包括头痛、背痛和注射部位局部反应。

本瑞利珠单抗是靶向 IL-5 的单克隆抗体，可用于 12 岁及以上的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者治疗。临床研究显示，本瑞利珠单抗治疗可显著减少重度嗜酸粒细胞性哮喘患者的急性发作次数，降低外周血 EOS 并提高 FEV1，并且在基线外周血 EOS≥300 个·μL-1 的患者中疗效更为显著[152-154]。一项 RCT 显示，与安慰剂相比，本瑞利珠单抗治疗能使重度嗜酸粒细胞性哮喘患者的急性发作次数减少 70%，OCS 剂量减少 50%，其中 50%以上的受试者在接受本瑞利珠单抗治疗 28 周后实现完全停用 OCS[155]。一项长达 5 年的真实世界研究显示，本瑞利珠单抗长期治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘安全有效，治疗相关的恶性肿瘤和严重感染发生率分别低于 2%和 4%[156]。本瑞利珠单抗为皮下注射用药，给药方案是前 3 剂每 4 周给药 1 次，以后每 8 周给药 1 次，每次剂量均为 30 mg。本瑞利珠单抗治疗的总体安全性较好，但临床上也需警惕过敏反应、血管性水肿、荨麻疹等不良反应的发生[157]。

Reslizumab 是人源化抗 IL-5 单克隆抗体，已在美国获批用于 18 岁以及上的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者治疗，暂未在我国上市。多项 RCT 显示，Reslizumab 治疗可显著降低重度嗜酸粒细胞性哮喘患者的外周血 EOS，减少哮喘急性发作次数并改善肺功能 [158-159]，但无 OCS 减停作用。值得注意的是，一项研究发现，在外周血 EOS<400 个·μL-1 的患者中，Reslizumab 治疗对患者的肺功能没有显著影响[160]。Reslizumab 为静脉注射用药，给药方案是每 4 周 1 次，每次剂量为 3 mg·kg-1。Reslizumab 治疗可能引发过敏反应[160]，临床上应予以重视。

度普利尤单抗是靶向 IL-4Rα 的人源化单克隆抗体，我国目前批准用于 12 岁及以上的中重度 2 型炎症哮喘或 OCS 依赖性哮喘。GINA 2024 指南推荐度普利尤单抗用于 6 岁及以上的重度嗜酸粒细胞性/2 型哮喘（过去 1 年有急性发作，并且外周血 EOS≥150 个·μL-1 或 FeNO≥25 ppb）或需使用 OCS 维持治疗的成人重度哮喘患者治疗，并且可以改善合并鼻息肉 /鼻窦炎患者的临床结局和降低手术风险。

但 GINA 2024 指南不推荐度普利尤单抗用于外周血 EOS≥1 500 个·μL-1 的哮喘患者治疗[137]。多项临床研究结果显示，度普利尤单抗可以减少 50%~70%的哮喘急性发作风险，改善哮喘控制、生活质量和肺功能以及减少 OCS 的使用[161-164]。一项 RCT 显示，度普利尤单抗治疗尽管会引起中重度哮喘患者

外周血 EOS 一过性增高，但可显著减少 OCS 剂量，其中在外周血 EOS≥300 个·μL-1 患者中的疗效尤为突出[161,163]。度普利尤单抗治疗在改善未能控制的中重度哮喘患者的 FEV1和降低哮喘控制问卷评分方面也有较好的效果，其中在 FeNO≥25 ppb 患者中的效果更显著[161]。一项长达 96 周的开放性扩展研究也显示，度普利尤单抗长期治疗中重度 2 型哮喘患者安全有效[165]。治疗 2 型哮喘患者首剂 400 mg，继以 200 mg 每两周 1 次，皮下注射；对于 OCS 依赖（无论是否为 2 型哮喘）或合并其他 2 型炎症性疾病（如 AD）的哮喘患者，首剂 600 mg，继以 300 mg 每两周 1 次，皮下注射。度普利尤单抗安全性良好，注射过敏反应很少，注射部位反应较常见，还可能导致一过性血 EOS 增多。

特泽鲁单抗是靶向 TSLP 的人源化 IgG2 单克隆抗体，能在炎症级联反应的上游与 TSLP 结合，阻断 TSLP 与 TSLP 受体的相互作用，抑制下游 Th2 型细胞因子的释放，从而抑制哮喘的炎性反应。该药在美国和欧洲均获批用作 12 岁及以上重症哮喘患者的附加维持治疗。GINA 2024 指南推荐特泽鲁单抗用于 12 岁以及上的重度哮喘患者治疗，用法用量是每 4 周 1 次皮下注射 210 mg[137]。一项 3 期临床试验以过去 1 年内至少发生过 2 次哮喘急性发作且在使用中、高剂量 ICS 联合其他一种哮喘控制药物治疗的重度哮喘患者为研究对象，结果显示特泽鲁单抗治疗可有效减少患者的哮喘急性发作次数，在基线外周血 EOS 和 FeNO 增高患者中尤为显著[166]。对于外周血 EOS 低但 FeNO 增高的患者，特泽鲁单抗治疗仍能有效减少患者的哮喘急性发作次数[167]，故 GINA 2024 指南推荐 2 型或非 2 型炎症重度哮喘患者均可考虑抗 TSLP 单抗作为附加治疗。在为期 52 周的 3 期临床试验中观察的不良反应与安慰组相似[167]。

3.7.2 哮喘靶向治疗药物在特殊人群中的应用

靶向治疗药物可用于 6 岁及以上的儿童重症哮喘患者。对于 6 岁以及上、患有严重过敏性哮喘的患者，可添加奥马珠单抗（证据等级 1）；对于 12 岁及以上、患有严重嗜酸粒细胞性哮喘的患者，可添加美泊利珠单抗或度普利尤单抗（证据等级 1）。奥马珠单抗用于老年患者时无需调整剂量。

到目前为止，尚无证据表明在妊娠期或哺乳期使用奥玛珠单抗会对胎儿或母亲造成危害。但仍应告知孕妇，需权衡生物制剂潜在风险与哮喘控制不佳对母婴的危害。

3.8 过敏性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）

推荐意见 3.8.1：奥马珠单抗用于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的 ABPA 患者的补充治疗。

（证据级别 1，强推荐）

推荐意见 3.8.2：推荐根据体质量和血清总 IgE 值确定奥马珠单抗剂量，每 2 周 1 次，每次不超过 375 mg，皮下注射，每个月不超过 750 mg。（证据级别 3，弱推荐）

推荐意见 3.8.3：美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗、度普利尤单抗用于符合重度哮喘用药标准且血嗜酸性粒细胞计数≥300 个·μL-1 的 ABPA 患者。（证据级别 4，弱推荐）

推荐意见 3.8.4：不建议将生物制剂作为急性 ABPA 的一线疗法。（证据级别 1，强推荐）

3.8.1 过敏性支气管肺曲霉菌病靶向治疗方案推荐依据

ABPA-ISHAM（2024）指南[168]推荐将奥马珠单抗用于激素依赖 ABPA 患者，根据患者体重和血清总 IgE 值确定剂量，每 2 周 1 次，每次剂量不超过 375 mg，皮下注射。考虑到 ABPA 患者血清总 IgE 可明显升高，奥马珠单抗的最佳剂量选择仍需进一步研究明确。一项评价奥马珠单抗治疗前后有效性和安全性的 Meta 分析[169]表明，在 ABPA 患者中，与基线相比，奥马珠单抗在 8.3~12 个月显著降低年急性发作率，平均差异为-2.09（95%CI：-3.0~-1.11，P<0.01）；与治疗前相比，奥马珠单抗治疗 1~20 个月可显著减少 65%患者的 OCS 用量（RD=0.65，95%CI：0.46~0.84，P<0.01），在接受奥马珠单抗治疗 4~54 个月的 ABPA 患者中，平均每日 OCS 用量降低 14.62 mg（95%CI：19.86~9.39，P<0.01），53%的患者在奥马珠单抗治疗 6~54 个月后终止使用 OCS（RD=0.53，95%CI：0.26~0.80，P<0.01）。合并症亚组分析表明，与基线值相比，接受奥马珠单抗治疗 6~54 个月的 ABPA 伴哮喘或囊性纤维化患者平均 FEV1%预计值均得到改善（RD=11.9，95%CI：8.2~15.6，P<0.01）。但目前尚无研究数据支持将生物制剂作为 ABPA 的一线疗法。

美泊利珠单抗是抗 IL-5 的人源性单克隆抗体，已被 FDA 批准用于血或痰中 EOS 增多的 2 型重症

哮喘的治疗。研究发现哮喘合并 ABPA 患者应用美泊利珠单抗治后 FEV1 和 FEV/FVC 较基线值明显升高[170-172]。病例报告[173]表明哮喘合并 ABPA 患者应用美泊利珠单抗治疗 6 个月后，OCS 剂量减少，哮喘控制测试（ACT）评分增高，且急性加重次数减少，合并难治性慢性鼻窦炎的 ABPA 患者在使用美泊利珠单抗后症状获得长期控制[171]。

本瑞利珠单抗是抗 IL-5 的人源性单克隆抗体，研究表明，有激素依赖或对奥马珠单抗无反应的哮喘并发 ABPA 患者应用本瑞利珠单抗治疗后，临床症状及肺功能改善，激素使用量减少 [174]。1 例哮喘并发 ABPA 患者应用本瑞利珠单抗治疗 1 个月后，支气管扩张、实变和磨玻璃影等影像学表现减轻，ABPA 早期出现的支气管扩张经及时治疗可恢复[175]。

度普利尤单抗为人源化靶向 IL-4Rα 的单克隆抗体，通过阻断 IL-4 与受体结合，进而阻断下游 IL13 依赖性信号转导，减轻炎性反应。病例系列[176]发现，哮喘并发 ABPA 患者应用度普利尤单抗治疗 2 个月后呼吸道症状完全缓解，FEV 恢复正常，血清总 IgE 水平下降，但 1 例患者在治疗期间出现哮喘急性加重，可能与度普利尤单抗诱导 EOS 增多进而使哮喘恶化有关；一项 RCT 等[177]表明哮喘并发 ABPA 患者给予度普利尤单抗治疗后 FEV1 明显升高，外周血 EOS 降低，哮喘症状控制良好，但 2 例患者出现早期 EOS 增多反应，度普利尤单抗治疗哮喘并发 ABPA 的安全性尚需进一步观察。

ABPA-ISHAM（2024）指南建议美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗和度普利尤单抗可用于 ABPA 患者，但其在治疗依赖 ABPA 患者中的应用有待大样本 RCT 进一步验证，尚不足以形成推荐意见。

3.8.2 过敏性支气管肺曲霉菌病靶向治疗药物在特殊人群中的应用

奥马珠单抗已成功用于 6 岁及以上儿童过敏性哮喘和 CSU 的治疗[178-179]，但尚无关于治疗儿童 ABPA 的 RCT，不足以形成推荐意见。

迄今为止，尚无证据表明在妊娠期或哺乳期使用奥马珠单抗会对胎儿或母亲造成危害，但与 OCS同时使用时，奥马珠单抗会增加早产风险[136]。

3.9 慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）

推荐意见 3.9.1：度普利尤单抗对于标准疗法控制不佳的难治性嗜酸粒细胞性 COPD（外周血嗜酸性粒细胞>300 个·μL-1）患者。每 2 周 1 次 300 mg，皮下注射。（证据级别 1，强推荐）

3.9.1 慢性阻塞性肺疾病靶向治疗方案推荐依据

度普利尤单抗是全人源靶向 IL-4Rα 的单克隆抗体，可通过阻断 IL-4 和 IL-13 双信号通路传导抑制 2 型炎症。临床试验结果显示，对于外周血 EOS 增多（>300 个·μL-1）的 COPD 患者，如果接受吸入性治疗后仍发生急性加重，度普利尤单抗可降低急性加重发生率并改善肺功能，轻微改善 COPD 症状。FDA 和 EMA 均批准度普利尤单抗作为吸入性药物的附加治疗，用于 COPD 未控制且外周血 EOS增多的患者。

BOREAS 试验纳入 939 例 COPD 患者，他们过去 1 年内至少有 3 个月存在慢性支气管炎症状，外周血 EOS 增多（>300 个·μL-1），并且经长效抗胆碱能药物（LAMA）、LABA 和 ICS 治疗后仍反复出现中重度急性加重，将其随机分为度普利尤单抗组（一次 300 mg，皮下给药，每 2 周 1 次）或安慰剂组[180]。该研究排除了哮喘患者和哮喘-COPD 重叠（ACO）患者。虽然在 COVID-19 大流行的影响下急性加重发生率低于预期，但度普利尤单抗治疗仍降低了急性加重发生率，度普利尤单抗组和安慰剂组的每年每例患者急性加重次数分别为 0.78 次和 1.10 次（RR=0.70，95%CI：0.58~0.86）。治疗 52周后气道阻塞也有一定改善，以支气管扩张剂使用前 FEV1 为指标，度普利尤单抗组和安慰剂组分别增加 150、70 mL（相差 80 mL，95%CI：40~130 mL）。度普利尤单抗组的临床症状改善率略高于安慰剂组，第 52 周圣乔治呼吸问卷评定改善≥4 分的患者比例分别为 52%和 43%（OR=1.4，95%CI：

1.1~1.9）。度普利尤单抗组的不良事件发生率与安慰剂组相当或更低。一项研究显示，度普利尤单抗在试验期间基本没有改变外周血血 EOS 水平[181]。EOS 或 FeNO 水平较高的亚组，中重度急性加重发生率下降幅度更大，差异有统计学意义[182]。

另一项采用相同入组标准的试验纳入 935 例患者（NOTUS 研究），结果显示，度普利尤单抗组（一次 300 mg，每 2 周 1 次）与安慰剂组相比，急性加重发生率下降幅度相近，每年中至重度急性加

重次数分别为 0.86 次和 1.2 次（RR=0.66，95%CI：0.54~0.82）[183]。52 周后的评估显示，度普利尤单抗组的支气管扩张剂使用前 FEV1 有一定增加，分别增加 115、55 mL（相差 60 mL，95%CI：10~110 mL）。呼吸生存质量和 COPD 呼吸系统症状评分没有显著差异，中期分析显示急性加重发生率有显著性差异，研究提前终止，可能影响了这些终点的评估。

3.9.2 慢性阻塞性肺疾病靶向治疗药物在特殊人群中的应用

迄今为止，尚无证据表明妊娠期或哺乳期使用度普利尤单抗会对妇儿造成危害，但应充分告知患者现有证据十分有限。

3.10 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）

推荐意见 3.10.1：美泊利珠单抗联合糖皮质激素用于不伴有危及器官或生命症状的复发-难治性 EGPA 成人患者的诱导缓解治疗。（证据级别 2，强推荐）

推荐意见 3.10.2：美泊利珠单抗联合糖皮质激素用于不伴有危及器官或生命症状的复发-难治性 EGPA 成人患者的维持缓解治疗，尤其是需要较大剂量糖皮质激素（如泼尼松≥7.5 mg·d-1）控制呼吸道症状的患者。（证据级别 2，强推荐）

推荐意见 3.10.3：糖皮质激素单用或联合美泊利珠单抗用于不伴有危及器官或生命症状的 EGPA患者的维持缓解治疗，糖皮质激素减量至最低有效剂量。（证据级别 2，强推荐）

推荐意见 3.10.4：糖皮质激素联合美泊利珠单抗或传统抗风湿药物用于伴有危及器官或生命症状的 EGPA 患者的维持缓解治疗，糖皮质激素减量至最低有效剂量。（证据级别 2，强推荐）

推荐意见 3.10.5：增加糖皮质激素剂量和/或加用美泊利珠单抗用于不伴有危及器官或生命症状的 EGPA 全身性和呼吸系统复发患者的治疗。（证据级别 2，弱推荐）

推荐意见 3.10.6：美泊利珠单抗用于以呼吸道症状为主要表现的 EGPA 患者的治疗，初始剂量可考虑为 100  mg，每 4 周 1 次，如治疗效果不佳，逐步将剂量调整至 300  mg，每 4 周 1 次。（证据级别 3，弱推荐）

3.10.1 嗜酸性肉芽肿性多血管炎靶向治疗方案推荐依据

欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）推荐美泊利珠单抗作为复发性或难治性 EGPA 的靶向治疗选择，尤其适用于非重症的 EGPA 患者[184-185]。美泊利珠单抗通过特异性抑制 IL5 信号通路，显著减少 EOS 介导的炎症反应，有助于减少激素剂量。一项 3 期 RCT（MIRRA）纳入 136 例复发性或难治性非重症的 EGPA 成人患者[186]。与安慰剂相比，美泊利珠单抗组累积缓解超过 24 周的患者比例为 28%，安慰剂组为 3%（OR=2.5，95%CI：2.68~13.03，P<0.001）。美泊利珠单抗组在第 36 和 48 周时均处于缓解状态患者的比例为 32%，安慰剂组为 3%（OR=16.74，95%CI：

3.61~77.56，P<0.001）。接受美泊利珠单抗治疗的患者在 52 周内出现复发的比例为 56%，安慰剂组为 82%（HR=0.32，95%CI：0.21~0.50，P<0.001）。在 48~52 周，美泊利珠单抗组 44%的患者泼尼松或泼尼松龙减量至 4 mg·d-1，安慰剂组为 7%。美泊利珠单抗组和安慰剂组不良事件的发生率差异无统计学意义（97% vs. 94%），最常见报告的不良事件是头痛、鼻咽炎、关节痛、鼻窦炎及上呼吸道感染。MIRRA 研究结果表明，标准治疗联合美泊利珠单抗显著优于标准治疗联合安慰剂 [186]。在 MIRRA 研究的维持缓解阶段，与安慰剂组相比，美泊利珠单抗组的复发率显著降低，并且整个研究过程中的激素剂量较低，两组不良事件发生率相似[186]。因此，推荐美泊利珠单抗作为添加治疗用于非重症的 EGPA 成人患者的诱导和维持治疗，主要用于控制哮喘和减少激素用量，特别是对于需要≥7.5 mg·d-1 泼尼松或等效糖皮质激素剂量以控制呼吸道症状的患者。

美泊利珠单抗对某些主要器官受累的表现（如神经病变、心肌病）具有一定疗效 [187-188]。EULAR指南推荐将美泊利珠单抗用于重症 EGPA 患者维持治疗，用于主要器官受累已缓解但仍需依赖激素控制哮喘症状的患者[184]。当前关于美泊利珠单抗在重症 EGPA 的疗效证据尚不充分，因此无法作为强推荐，在此类患者中的应用需谨慎权衡风险与获益。

ACR 指南推荐美泊利珠单抗治疗 EGPA 的剂量为 300 mg，每 4 周 1 次[185]。研究报道低剂量的美泊利珠单抗对 EGPA 也有效，尤其是对呼吸道表现[188-189]。一项回顾性队列研究中，158 名患者接受

美泊利珠单抗每 4 周 100 mg 治疗，33 名接受每 4 周 300 mg 治疗[188]。治疗 3~24 个月期间，美泊利珠单抗显著降低患者伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）、泼尼松剂量和 EOS，且在每 4 周 100 mg和 300 mg 之间未观察到显著性差异[188]。我们推荐对于以呼吸道症状为主要表现的患者，初始剂量可考虑为每 4 周 100 mg，如治疗效果不佳，根据疾病活动情况逐步将剂量调整至每 4 周 300 mg。

3.10.2 嗜酸性肉芽肿性多血管炎靶向治疗药物在特殊人群中的应用

美泊利珠单抗尚未正式获批用于儿童 EGPA 患者，但已有案例报道显示其在控制疾病活动中的疗效，具体剂量通常根据体质量调整[190-191]。临床数据表明美泊利珠单抗在 65 岁以上老年 EGPA 患者中的使用是可行的[192]，需密切监测可能的不良反应，特别是感染风险和其他免疫相关不良事件。对于妊娠期和哺乳期患者，目前缺乏足够的临床研究数据，动物实验未发现美泊利珠单抗对胚胎或胎儿有直接的毒性作用[135]。但是单克隆抗体（如美泊利珠单抗）可随着妊娠的进展线性增加的穿过胎盘，因此，妊娠中期和晚期对胎儿的潜在影响可能会更大。只有在对母亲的预期收益超过了对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期使用美泊利珠单抗。

目前尚无有关美泊利珠单抗排泄至人乳汁中的数据。但美泊利珠单抗可分泌至食蟹猴的母乳中，其中的浓度低于血浆中所检出浓度的 0.5%，必须在考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对哺乳期妇女的获益后作出停止哺乳或终止美泊利珠单抗治疗的决定。

《2 型炎症性疾病靶向治疗药物临床合理应用专家共识》编写组

编写组长：

张玉（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；周颖（北京大学第一医院）

编写组专家成员（按姓氏拼音排序）：

安卓玲（首都医科大学附属北京朝阳医院）；蔡爽（中国医科大学附属第一医院）；陈孝（中山大学附属第一医院）；贡雪芃（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；何金汗（四川大学华西医院）；黄琳（北京大学人民医院）；黄品芳（福建医科大学附属第一医院）；黄振光（广西医科大学第一附属医院）；李静（青岛大学附属医院）；李亦蕾（南方医院）；刘志科（北京大学公共卫生学院）；史琛（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；孙凤（北京大学公共卫生学院）；汪旸（北京大学第一医院）；王卓（海军军医大学第一附属医院（上海长海医院））；吴晖（昆明医科大学第一附属医院）；张毕奎（中南大学湘雅医院二院）；张波（北京协和医院）；张抗怀（西安交通大学第二附属医院）；张伟（河南省人民医院）；赵嘉惠（北京大学第一医院）；朱建国（苏州大学附属第一医院）

秘书组成员（按姓氏拼音排序）：

陈井霞（海军军医大学第一附属医院（上海长海医院））；陈莹（中国医科大学附属第一医院）；古春萍（南方医院）；李冬艳（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；李佳（中山大学附属第一医院）；李建涛（北京协和医院）；李静（广西医科大学第一附属医院）；刘萌萌（福建医科大学附属第一医院）；邵千航（北京大学人民医院）；孙宝（中南大学湘雅医院二院）；孙闻续（四川大学华西医院）；魏然（北京大学第一医院）；魏丽娜（青岛大学附属医院）；吴紫阳（苏州大学附属第一医院）；谢姣（西安交通大学第二附属医院）；晏远智（昆明医科大学第一附属医院）；杨婷（北京大学第一医院）；张翼（首都医科大学附属北京朝阳医院）；赵成龙（河南省人民医院）；周双（北京大学第一医院）；朱淳琪（华中科技大学同济医学院附属协和医院）

参考文献

[1] Haddad EB, Cyr SL, Arima K, et al. Current and Emerging Strategies to Inhibit Type 2 Inflammation in Atopic Dermatitis[J]. Dermatol Ther(Heidelb), 2022, 12(7): 1501-1533.

[2] Toh WH, Lee HE, Chen CB. Targeting type 2 inflammation in bullous pemphigoid: current and emerging therapeutic approaches[J]. Front Med(Lausanne), 2023, 10: 1196946.

[3] Liao V, Cornman HL, Ma E, et al. Prurigo nodularis: new insights into pathogenesis and novel therapeutics[J]. Br J Dermatol, 2024, 190(6):798-810.

[4] Church MK, Kolkhir P, Metz M, et al. The role and relevance of mast cells in urticaria[J]. Immunol Rev, 2018, 282(1): 232 -247.

[5] Chen Q, Yang X, Ni B, et al. Atopy in chronic urticaria: an important yet overlooked issue[J]. Front Immunol, 2024, 15: 1279976.

[6] Kim B, Rothenberg ME, Sun X, et al. Neuroimmune interplay during type 2 inflammation: Symptoms, mechanisms, and therapeutic t argets in atopic diseases[J]. J Allergy Clin Immunol, 2024, 153(4): 879-893.

References

References

References

References

References

References

附表1 常见的2型炎症性疾病

|系统|疾病名称|2型炎症致病机制| |---|---|---| |皮肤|特应性皮炎|过量的 IL-4、IL-13 和 IL-31 水平下调皮肤屏障蛋白的表达,导致表皮屏障缺陷,允许过敏原/病原体进入,被朗格汉斯细胞和其他抗原呈递细胞吸收。表皮障的破坏会刺激角质释放 IL-25、IL-33、TSLP,进而诱导先天免疫细胞产生 IL-4 和 IL-13,将肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、选择性活化的巨噬细胞和过敏原特异性 IgE 募集到真皮层。Th2 细胞释放2型炎症因子可直接刺激皮肤感觉神经元,诱发和加重慢性瘙痒。| |皮肤|大疱性类天疱疮|自身反应性 T 细胞刺激 B 细胞,产生致病性 IgG 和 IgE 自身抗体。IgG 和 IgE 自身抗体与跨膜 BP180 的 NC16A 胞外域结合导致补体激活、肥大细胞脱颗粒、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性粒细胞通过释放 MMP-9 和 ECP 对真皮-表皮分离产生直接作用。嗜酸性粒细胞产生 Th2 细胞因子和趋化因子,放大并维持局部免疫反应。Th2 细胞释放 IL-31,作用于嗜酸性粒细胞,在瘙痒中发挥作用。抗 BP180 IgE 通过结合肥大细胞上的FcRI 受体使肥大细胞脱颗粒。IgE 与 NC16A 结构域的结合还刺激角质形成细胞产生 IL-6、IL-8,诱导 BP180 的内化。| |皮肤|结节性痒疹|IL-4 和 IL-13 结合皮肤神经纤维、角质形成细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞上的受体,通过 JAK-STAT 信号通路增加促炎细胞因子、IgE 和成纤维细胞的产生 IL-4、IL-13 和 IL-31直接激活瘙痒感应神经元,刺激神经元生长并激活炎性细胞。Periostin 是一种参与2型炎症的细胞外基质蛋白,在患者的真皮和血浆中增加,并与瘙痒强度的增加相关。| |皮肤|慢性自发性荨麻疹|Th2 细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞增多,Th2 细胞产生大量 IL-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子,IgE 与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上高亲和力的 IgE 受体(FceRI)结合交联,导致细胞活化和脱颗粒,释放炎症介质包括组胺、前列腺素等,放大2型炎症反应。| |消化道|嗜酸性粒细胞性食管炎|食物过敏原刺激食管上皮细胞和树突状细胞表达 IL-25、IL-33 和 TSLP,激活 TH2 细胞分泌细胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13、导致嗜酸性粒细胞迁移到食管并脱颗粒,释放出组织重塑的分子,引起组织重塑和上皮屏障的损伤。IL-4和IL-13可通过 STAT6 或 MAPK 诱导食管平滑肌细胞过度收缩。食管组织中嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润的增加可能增强迷走神经感觉神经元对酸的反应,进而造成屏障功能障碍和上皮通透性受损。| |消化道|食物过敏|食物过敏原触发 IgE 介导的I型超敏反应,产生 IL-25、IL-33 和 TSLP,诱导 Treg 细胞转变为Th2 细胞,Th2 细胞产生 IL-4、IL-5 和 IL-13,刺激B细胞产生IgE并刺激肥大细胞扩张,同时阻断 Treg 的耐受功能。IgE与肥大细胞膜上的FcERI受体结合,释放血管活性物质和过敏反应介质,导致过敏的发生。| |上呼吸道|慢性鼻-鼻窦炎伴|血清和痰液中嗜酸性粒细胞水平升高、鼻息肉组织中 IgE 水平升|

||鼻息肉|高、IL-13、IL-5和Th2基因表达升高,IL-4和IL-13破坏上皮屏障功能,导致粘膜纤毛功能障碍、杯状细胞增生和粘液过量产生,促进网状纤维蛋白积累并保留渗出的血浆蛋白,从而导致水肿、组织重塑、假性囊肿形成和鼻息肉发育。| |---|---|---| |上呼吸道|过敏性鼻炎|Th2 细胞和 ILC2 激活,释放 IL-4、IL-13 和 IL-5,引起杯状细胞增生、粘液产生和屏障功能障碍。在接触过敏原时,与其受体结合的交联 IgE 会诱导肥大细胞释放颗粒,释放炎症介质。| |下呼吸道|哮喘|血清 IgE 和嗜酸性粒细胞升高、痰嗜酸性粒细胞升高、痰细胞中 IL-13 基因和 Th2 基因的表达增加, IL-13 可引起杯状细胞增生/粘液分泌、屏障功能障碍、气道平滑肌增生/收缩、基底膜增厚。| |下呼吸道|伴2型炎症的慢性阻塞性肺病|TSLP 和 IL-33 从受损的上皮细胞中释放。TSLP 与其 TSLP 受体结合来促进气道炎症, TSLP 受体存在于多种免疫细胞上,包括ILC2细胞、树突状细胞、Th2 和 Treg 细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞。IL-33与ILC2、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、Th2 和 Treg 细胞以及嗜碱性粒细胞上表达的ST2受体结合。免疫细胞的激活导致炎症细胞因子的产生,细胞因子反过来又激活免疫细胞,促进疾病发展。| |下呼吸道|嗜酸性肉芽肿性多血管炎|过敏原会在易感个体中引发适应性免疫反应,T细胞释放与Th1(IFN-γ)、Th17(IL-17)和Th2(IL-4、IL-13、IL-5)反应相关的细胞因子,刺激嗜酸性粒细胞活化,Th2免疫反应触发B细胞活化,导致IgG4、IgE和ANCA的产生。嗜酸性粒细胞趋化因子-3的表达和释放升高可将嗜酸性粒细胞引导至内皮细胞和周围组织。活化的嗜酸性粒细胞的局部脱颗粒导致组织和血管损伤坏死以及纤维化。| |下呼吸道|过敏性支气管肺曲霉病|烟曲霉的孢子吸入,真菌分泌蛋白酶和过敏性化合物会引发炎症、过多的粘液会损害气道表面和粘膜纤毛功能,炎症信号将嗜酸性粒细胞和中性粒细胞募集到气道,导致气道堵塞。抗原呈递细胞将初始 Th0 极化为Th1、Th17和Th2。Th2细胞引发IL-4和IL-13的释放,导致B细胞和IL-5产生IgE抗体,从而促使嗜酸性粒细胞对气道损伤。Th17反应会募集粒细胞,也导致免疫反应损伤。|

注 (note): TSLP: 胸腺基质淋巴细胞生成素; Th2: 辅助型 T 细胞 2; ILC2: 2 型先天性淋巴细胞; MMP-9: 基质金属蛋白酶 9; ECP: 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白; ANCA: 抗中性粒细胞胞浆抗; Treg: 调节性 T 细胞; FceRI: 高亲和力免疫球蛋白ε受体; IL-4: 白细胞介素-4; IL-5: 白细胞介素-5; IL-13: 白细胞介素-13; IL-25: 白细胞介素-25; IL-31: 白细胞介素-31; IL-33: 白细胞介素-33; MAPK: 丝裂原活化蛋白激酶

附表2 已上市2型炎症靶向治疗药物的基本信息与药学特性

Tab S2 Basic information and pharmaceutical characteristics of marketed targeting therapies for type 2 inflammatory diseases

|药品|靶点|批准的适应症|药学特性|药学监护点| |---|---|---|---|---| |度普利尤单抗|IL-4/13|1. 用于治疗外用药物控制欠佳或不建议使用外用药物的中重度特应性皮炎; 2. 用于哮喘的维持治疗, 包括: (1) 经中-高剂量吸入性糖皮质激素联用其他哮喘控制药治疗后仍控制不佳的伴有2型炎症[以嗜酸粒细胞增多和(或)呼出气一氧化氮升高为特征]的哮喘患者。(2) 口服糖皮质激素依赖性的哮喘患者; 3. 用于治疗适合系统治疗的中重度结节性痒疹; 4. 控制不足的慢性鼻窦炎伴鼻息肉的附加维持治疗(FDA、EMA批准); 5. 用于成人和12岁及以上(体重≥40 kg)的嗜酸细胞性食管炎患者(FDA、EMA批准); 6. 用于控制不佳的嗜酸粒细胞表型慢性阻塞性肺疾病成年患者的附加维持治疗(FDA批准)。|IgG4 单克隆抗体|使用期间应避免接种活疫苗和减毒活疫苗, 常见副作用为注射部位反应| |司普奇拜单抗|IL-4Ra|用于治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎|IgG4 单克隆抗体|过敏反应| |Tralokinumab|IL-13|中重度特应性皮炎成人患者(FDA、EMA批准)|IgG4 单克隆抗体|过敏反应| |阿布昔替尼|JAK1|用于对其他系统治疗(如|免疫小分子靶向药物|有生育能力的妇女|

|||激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎||用药期间及用药结束后1个月内应使用有效避孕措施| |---|---|---|---|---| |乌帕替尼|JAK1|用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎|免疫小分子靶向药物|有生育能力的妇女用药期间及用药结束后1个月内应使用有效避孕措施| |巴瑞替尼|JAK|用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎(FDA、EMA批准)|免疫小分子靶向药物|有生育能力的妇女用药期间及用药结束后1个月内应使用有效避孕措施| |Lebrikizumab|IL-13|用于外用药控制不佳或不适用外用药治疗的中重度成人和12岁以上儿童(体重≥40kg)特应性皮炎患者(FDA、EMA批准)|IgG4单克隆抗体|过敏反应| |奥马珠单抗|IgE|用于经组胺H1受体拮抗药治疗后仍有症状的慢性自发性荨麻疹; 用于经吸入性糖皮质激素和长效吸入性β2-肾上腺素受体激动药治疗后,仍无法有效控制症状的中重度持续性过敏性哮喘; 用于对鼻用糖皮质激素应答不充分的慢性鼻窦炎伴鼻息肉的添加维持治疗(FDA、EMA批准)。|IgE单克隆抗体|过敏反应| |本瑞利珠单抗|IL-5|用于成人和12岁及以上青少年重度嗜酸粒细胞性哮喘的维持治疗; 用于嗜酸性肉芽肿性多血管炎成年患者(FDA批准)。|IL-5Ra单克隆抗体|过敏反应|

|Nemolizumab|IL-31|用于治疗结节性痒疹 (FDA批准)|IgG2 单克隆抗体|头痛| |---|---|---|---|---| |美泊利珠单抗|IL-5|用于对鼻用糖皮质激素应答不充分的慢性鼻窦炎伴鼻息肉的添加维持治疗; 用于重度嗜酸粒细胞性哮喘的维持治疗; 用于嗜酸性肉芽肿性多血管炎。|IgG1k 单克隆抗体|过敏反应| |特泽鲁单抗|TSLP|用于无嗜酸性粒细胞性或过敏性等特定类型,且无特定的生物标志物水平的重度哮喘(FDA、EMA批准)|TSLP 抑制剂|喉咙痛(咽炎)、关节痛、背疼等| |Reslizumab|IL-5|用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘成人患者(FDA、EMA批准)|IL-5 抑制剂|口咽痛|

注 (note) : TSLP: 胸腺基质淋巴细胞生成素; IL: 白细胞介素; JAK: Janus 激酶; IL-4Rα: 白细胞介素 4 受体 α; IL-5Rα: 白细胞介素 5 受体 α。

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