中国难治性慢性自发性荨麻疹诊治指南（2025版）

一、诊断标准

临床诊断为CSU的患者,采用二代H1抗组胺药常规剂量连续治疗1~2周后疗效不佳时,联合其他H1抗组胺药或剂量加至最高4倍连续治疗1~2周依然控制不佳,在排除其他疾病的情况下可考虑为难治性CSU。难治性CSU的临床症状往往较重,自然病程更长,风团数量多,常见环状和/或半环状风团,发作频繁,且大部分患者合并血管性水肿和/或慢性诱导性荨麻疹(chronic inducible urticaria, CIndU)。

二、可能机制

目前认为导致CSU对抗组胺药治疗抵抗的机制可能主要涉及以下几个方面。①肥大细胞活化机制的多样性:研究发现以自身抗体(如抗IgE自身抗体和抗IgE高亲和力受体自身抗体)介导的IIb型自身免疫机制[12]以及非IgE通路(如MAS相关

GPR家族成员X2、蛋白酶激活受体1和2)介导的非免疫机制诱导的CSU更容易表现为难治性[13];②其他炎症细胞的广泛活化:除了肥大细胞,难治性CSU常常表现为嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞以及淋巴细胞等多种炎症细胞的广泛激活和参与[14];③非组胺介质的参与:除了组胺,肥大细胞和嗜碱性粒细胞还释放多种其他炎症介质,如白三烯、前列腺素、肿瘤坏死因子(TNF)α和多种白细胞介素(IL)(如IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、胸腺基质淋巴细胞生成素),另外一些神经递质也参与荨麻疹的发生,而这些非组胺介质无法被抗组胺药物有效抑制[15]。

三、鉴别诊断

难治性CSU尤其需要鉴别诊断,见图1。主要需与抗组胺药治疗抵抗的CIndU、遗传性或获得性血管性水肿、自身炎症综合征、荨麻疹性血管炎、中性粒细胞性荨麻疹性皮肤病等鉴别。鉴别要点:①如果每次发生的风团和瘙痒症状均与特定的诱因相关,需及时完善CIndU相关的诱因激发试验(如皮肤划痕试验、冷/热接触试验、胆碱能性荨麻疹患者的运动激发试验等);②如果患者仅表现为反复的单纯血管性水肿且抗组胺药治疗无效,应排查药物(如血管紧张素转换酶抑制剂)、肿瘤或自身免疫性疾病诱导的获得性血管性水肿以及遗传性血管性水肿,需要对患者的个人史、用药史、家族史进行系统地梳理和排查,完善补体C4和C1酯酶抑制物的检测,可进一步完善基因筛查[16];③有风团样皮损且合并发热、关节痛、乏力等系统症状者需要高度警惕自身炎症性疾病,这是一组由遗传性或获得性固有免疫缺陷或失调导致的复发性或持续性系统炎症性疾病;根据患者的发病年龄、家族史、疾病特点、基因检测等进行全面评估,大致可分为已明确致病基因的遗传性自身炎症性疾病(如cryopyrin 相关周期性综合征)及尚未发现致病基因的获得性自身炎症性疾病(如成人Still病和Schnitzler综合征);若婴幼儿期起病,反复出现对抗组胺药治疗抵抗的风团伴周期性发热和关节痛,需完善NLRP3等基因突变检测,排查 cryopyrin 相关周期性综合征等遗传性自身炎症性疾病[17];对于老年人反复出现的对抗组胺药治疗抵抗的风团,如果伴骨痛及其他骨关节症状,可完善血清蛋白电泳检查以排查Schnitzler综合征[17];④荨麻疹性血管炎

![graph TD\n A1[CSU合并慢性诱导性荨麻疹（可多种亚型合并）] --> A2[CSU和C4和C1q-INH检测、家族史、SERPIN1及F12基因检测]\n A2 --> A3[获得性血管性水肿]\n A2 --> A4[遗传性血管性水肿]\n A2 --> A5[ACG诱导性血管性水肿]\n A2 --> A6[NLRP3基因突变]\n A2 --> A7[MEFV基因突变]\n A2 --> A8[TNFRSFIA基因突变]\n A2 --> A9[血清免疫球蛋白]\n A2 --> A10[老年人体内血清M蛋白↑]\n A2 --> A11[低补体]\n A2 --> A12[正常补体]\n A2 --> A13[ACG和C1q-INH复合物缓解荨麻疹症状，提示自身免疫性血管性水肿]\n A2 --> A14[ACG可能疑难药物诱因]\n A2 --> A15[家族史、遗传性自身免疫性疾病]\n A2 --> A16[自幼发病]\n A2 --> A17[常规、血常规]\n A2 --> A18[病理检查]\n A2 --> A19[必要时，外周血Neu MN发育]\n A2 --> A20[皮肤病理]\n A2 --> A21[无明显Neu MN发育]\n A2 --> A22[无血管炎，无明显Neu MN浸润]\n A2 --> A23[中性粒细胞性血管炎，提示荨麻疹/血管炎]\n A2 --> A24[一般无家族史]\n A2 --> A25[后天发病]\n A2 --> A26[无C3、C4低补体，Neu MN发育，提示荨麻疹/血管炎，提示C3、C4低补体，Neu MN发育，提示荨麻疹/血管炎]\n A2 --> A27[CRP↑，外周血Neu MN发育↑]\n A2 --> A28[CRP、C3、C4反应蛋白:SAA，血浆纤维蛋白原:CRP、C3、C4低补体，Neu MN发育↑提示荨麻疹/血管炎]\n A2 --> A29[无C3、C4低补体，Neu MN发育↑提示荨麻疹/血管炎]\n A2 --> A30[无明显Neu MN发育]\n A2 --> A31[无血管炎]\n A2 --> A32[皮肤色素沉着，瘀斑]\n A2 --> A33[是]\n A2 --> A34[否]\n A2 --> A35[（图）家族性周期性荨麻疹，Figeurois综合征，家族性冷性荨麻疹-血管性水肿，Neu MN发育，提示荨麻疹/血管炎]\n](1/parseimages/figureff8d09353c4b45e99f1aad48e2bf3075_0_0.png) 注:C4,补体C4;C1-INH,C1酯酶抑制物;ACEI,血管紧张素转换酶抑制剂;CRP,C反应蛋白;SAA,血清淀粉样蛋白;CAPS,cryopyrin相关周期性综合征;FMF,家族性地中海热;TRAPS,肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征;sJIA,全身型幼年特发性关节炎;AOSD,成人Still's病;C3,补体C3;HUV,低补体血症性荨麻疹性血管炎;NUV,正常补体血症性荨麻疹性血管炎;Neu,中性粒细胞

图1 难治性慢性自发性荨麻疹(CSU)鉴别诊断流程图

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因其风团常持续超过24h,且消退后留下色素沉着或紫癜/瘀斑等,较容易鉴别,但明确诊断需完善皮肤病理检查;如果病理没有明确血管炎证据,需慎重诊断荨麻疹性血管炎;⑤中性粒细胞性荨麻疹性皮肤病很容易被误诊为难治性CSU,其对抗组胺药治疗抵抗,风团消退后可不留痕迹,病理上并无血管炎;但其风团持续常超过24h,C反应蛋白和外周血中性粒细胞水平显著升高,皮损病理提示中性粒细胞浸润明显,且常合并有皮外系统症状[18]。

四、临床评估

(一)疾病状态评估病情评估主要包括疾病状态(疾病活动度和疾病严重程度)及患者生活质量评估[19,20]。基于临床实际,本指南推荐难治性CSU临床评估的主要工具见表1。而对于合并血管性水肿或单纯以血管性水肿为表现的难治性CSU患者,其评估推荐使用血管性水肿疾病控制评分(AECT)和血管性水肿患者生活质量问卷(AE-QoL)。

(二)合并症评估

CSU常合并自身免疫性疾病、CIndU、特应性疾病、精神心理疾病等[23],应详细询问患者病史,必要时完善相关实验室检查、CIndU诱因激发试验和精神心理表评估,排查合并症。研究显示,高达30%的CSU患者至少伴有一种自身免疫性疾病,其中桥本甲状腺炎和白癜风最常见[24],存在自身免疫性共病提示CSU易出现治疗抵抗。合并CIndU的CSU也更常出现治疗抵抗[25],CSU最常合并的

CIndU依次为人工荨麻疹、延迟压力性荨麻疹、冷接触性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹[26]。CSU合并特应性疾病与抗组胺药治疗反应无关[27],但与奥马珠单抗的治疗反应率更高及更容易出现停药后复发相关,CSU最常见的特应性合并症依次为过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎[28]。难治性CSU更常合并精神心理疾病,该类合并症也与更高的疾病活动度、更长的自然病程、更低的生活质量相关,最常见的此类合并症依次为睡眠-觉醒障碍、焦虑和抑郁症[23]。

五、实验室检查

针对难治性CSU,可常规完善简单的实验室检查以辅助内表型(endophenotype)分型及指导和预测治疗反应,具体见表2。其中,总IgE水平升高提示特应性或I型自身免疫,而抗甲状腺过氧化物酶(TPO)和自体血清皮肤试验阳性提示IIb型自身免疫[29];C反应蛋白、红细胞沉降率、D-二聚体等升高,或血常规中嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平降低,都反映CSU炎症激活状态及疾病活动度增加,也与治疗反应不佳相关[30]。另外,根据患者的相关病史和症状,可进一步完善对应的特殊检查,如合并特应性疾病病史者可完善过敏原检测(变应原特异性IgE或皮肤点刺试验),有与CSU疾病相关的胃病病史者可完善幽门螺杆菌检查,或进一步完善胃镜检查排查自身免疫性胃病[31]。部分特殊皮损需进一步鉴别诊断,如考虑荨麻疹性血管炎或中性粒细胞性荨麻疹性皮肤病等时可完善皮肤病

|评估工具|具体操作| |---|---| |荨麻疹疾病控制 评分(UCT)|患者回顾过去4周的疾病控制情况,共4个条目,①荨麻疹症状如瘙痒、风团等发生情况;②生活质量的影响情况;③治疗方案不足以控制症状的频率;④总体疾病控制情况。每个条目0~4分,总分为4个条目得分之和,0分提示疾病完全没有控制,16分提示完全控制,总分>12分提示良好控制,<12分提示控制不佳[21]| |7日荨麻疹活动度 评分(UAS7)|评估患者过去1周的疾病活动度情况,每日风团评分(0~3分)及瘙痒程度评分(0~3分)之和为当日的UAS得分,连续1周的UAS得分之和即为UAS7,总分>0~42分,评分越高,说明CS活动度越高,病情越严重:UAS7≥28分为重度活动,16~<28分为中度活动,>6~<16分为轻度活动,≤6分为最小疾病活动,0分为无活动| |慢性荨麻疹患者生活 质量问卷(CU-Q2oL)|评估患者过去2周的疾病生活质量,包括日常生活功能生活、睡眠、瘙痒、精神状态、风团及肿胀、进食和容貌限制等6方面共23个条目,每个条目分为1~5分,总分转化为0~100分的线性量表,得分越高提示疾病对患者生活质量影响越大[22]| |皮肤病生活质量 指数(DLQI)|评估患者过去1周的疾病生活质量,共10个问题,内容涉及症状和感受、日常活动、休闲娱乐、工作和学习、人际关系和治疗,每个条目得分为0~3分,总分为0~30分,得分越高提示皮肤病对患者生活质量的影响越大| |血管性水肿疾病控制 评分(AECT)|患者回顾过去4周的疾病控制情况,共4个条目,①血管性水肿发作频率;②血管性水肿对生活质量的影响;③血管性水肿发作的不可预测性;④当前治疗的有效性。每个项目0~4分,分数越高表示疾病控制得越好。总分0~16分,≥10分表示荨麻疹控制良好,<10分表示控制不佳| |血管性水肿患者生活 质量问卷(AE-QoL)|评估患者过去2周的疾病生活质量,分为4个领域17个问题:功能、疲劳/情绪、恐惧/羞耻和食物,每个问题1~5分,分数越高表示影响越大。总分转化为0~100分的线性量表,得分越高提示疾病对患者生活质量影响越大|

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表2 针对难治性慢性自发性荨麻疹(CSU)的建议实验室检查项目

|项目|临床意义或适用情况| |---|---| |常规检查|| |血常规|中性粒细胞在CSU急性加重期可能升高,或提示合并细菌感染或近期可能系统使用糖皮质激素,另需排查中性粒细胞性荨麻疹性皮肤病等系统炎症性疾病;嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平降低与疾病活跃及治疗反应较差相关;嗜酸性粒细胞异常升高可能提示药物、寄生虫或血液系统疾病等| |血清总IgE水平检测|升高提示特性应背景,预测奥马珠单抗治疗反应佳;或与I型自身免疫性内表型相关| |自体血清皮肤试验|阳性反映为自身免疫性,提示IIb型自身免疫性内表型,也常与抗组胺药及奥马珠单抗治疗反应差相关| |抗甲状腺过氧化物酶抗体|阳性反映为自身免疫性,提示IIb型自身免疫性内表型| |C反应蛋白|升高反映系统炎症状态活跃;异常升高可能与CSU奥马珠单抗治疗停药后复发风险相关| |红细胞沉降率|升高反映系统炎症状态活跃;异常升高需结合临床排查其他系统炎症性疾病| |D-二聚体|升高反映系统炎症状态活跃;不同水平可能与治疗反应相关| |特殊检查(必要时)|| |过敏原特异性IgE/皮肤点刺试验|病史提示有过敏合并症及其他特应性病史时| |诱因激发试验|病史提示有慢性诱导性荨麻疹时| |补体C3、C4、C1q|考虑系统自身免疫性疾病合并症、荨麻疹性血管炎或遗传性血管性水肿时| |血清铁蛋白|系统炎症指标,怀疑成人Stil病或其他自身炎症性疾病时| |抗核抗体|反映自身免疫性,考虑合并自身免疫性疾病时| |血清淀粉样蛋白|系统炎症指标,排查自身炎症综合征时| |幽门螺杆菌相关检查及胃镜|患者有反复的胃部不适且临床考虑与荨麻疹症状相关时| |皮肤病理检查|风团持续超过24h且留下色素沉着、紫癜斑,临床怀疑荨麻疹性血管炎、中性粒细胞性荨麻疹性皮肤病等时| |C1酯酶抑制剂|怀疑遗传性血管性水肿时,需检测水平和功能|

理检查。

六、治疗

(一)治疗原则和目标难治性CSU应遵循个体、有效、安全的基本原则,以尽量达到症状完全[7日荨麻疹活动度评分(UAS7)=0分]或基本控制(UAS7≤6分)、提高患者的生活质量为治疗目标。

(二)对因治疗在系统病史梳理并结合相关检查的前提下,尽可能识别和确定可能的诱因及病因(如药物、食物、精神压力、感染、过敏原、消化道疾病、潜在的慢性炎症性合并症等),对潜在病因进行针对性治疗,并指导患者规避和管理病因或诱因,有可能实现CSU疾病自然病程的提前结束(疾病修饰)(表3)。针对病因管理和治疗是难治性CSU治疗破局的关键,但CSU病因复杂,考虑到临床实际,本指南建议仅在患者病史和临床症状高度提示有相关病因的前提下,进行针对性的病因筛查,综合考虑并评估后进行病因管理和治疗。

(三)药物治疗

1. 奥马珠单抗(强推荐,1a级证据):该药靶向

游离IgE.目前在我国已批准用于≥12岁难治性CSU的治疗。基于我国CSU患者的临床研究显示,奥马珠单抗治疗12周时总体有效率为87%~98.7%,有65.2%~91.1%的患者可达到症状完全缓解,其中约半数患者在1个月内起效[38-40]。不同免疫内表型的CSU对奥马珠单抗的治疗反应差别不大,但起效速度或存在差异,I型自身免疫性CSU起效更快,IIb型自身免疫性CSU相对较慢[41]。标准剂量(300 mg/4周)奥马珠单抗治疗12周未能充分应答者,继续原剂量维持或增加剂量继续治疗12周后,有近60%的患者达到良好应答[42]。因此,如果标准剂量奥马珠单抗治疗12周后仍未充分应答,可原剂量继续维持治疗12周后再次评估;如仍无治疗反应,可增加注射剂量(每次450 mg或600 mg)和/或缩短注射间隔(2周注射1次),继续治疗12周后评估治疗反应。奥马珠单抗整体安全性良好,少部分患者报告注射部位反应或注射后荨麻疹症状一过性加重现象,极少数患者可能出现注射后严重过敏反应(anaphylaxis)。

2. 环孢素(强推荐,1a级证据):该药是一种钙调磷酸酶抑制剂。一项纳入8项研究909例患者的meta 分析显示,环孢素治疗难治性CSU患者4、8和12周的有效率分别为54.2%、65.9%和73.1%[43]。

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|管理方法|循证证据|推荐强度| |---|---|---| |避免非甾体抗炎药|近1/4的CSU患者明确因口服非甾体抗炎药症状加重,有反复服用该类药物且病史提示和症状相关者,嘱患者避免使用非甾体抗炎药或可预防病情加重[32]|有限推荐| |饮食干预|低假性变应原饮食(如规避含亚硫酸盐、人工色素、防腐剂等食品添加剂和酒精等食物)和低组胺饮食(如避免吃腌制食品、发酵食物、不新鲜的鱼类等海鲜)在部分CSU患者中显示出一定的疗效[33]|有限推荐| |抗感染/寄生虫治疗|幽门螺杆菌或异尖线虫等感染与CSU密切相关,对于明确感染的患者进行抗感染/寄生虫治疗或可减轻CSU症状并减少复发[34-35]|有限推荐| |低尘螨环境|尘螨致敏的CSU患者在尘螨高密度空间中症状显著加重,规避尘螨变应原暴露可减轻症状[36]|有限推荐| |甲状腺疾病治疗|难治性CSU与自身免疫性甲状腺疾病关系密切,针对桥本甲状腺炎的有效治疗(如甲状腺内科治疗,有适应证可考虑甲状腺切除)可提升CSU的治疗反应[37]|有限推荐| |自身免疫性胃病治疗|难治性CSU与自身免疫性胃炎存在关联,针对自身免疫性胃炎的治疗(如补充维生素B12和铁)可能有助于缓解CSU症状[31]|有限推荐|

有临床证据显示,难治性CSU患者使用环孢素治疗有效后,可低剂量(1~1.5 mg/kg)维持治疗实现症状持续稳定6个月以上[44]。研究显示,环孢素治疗IIb型难治性CSU有更快、更好的反应[45]。环孢素的主要不良反应包括胃肠道反应、高血压、肾功能损害、头痛、多毛等,其不良反应与剂量相关。该药可作为对奥马珠单抗治疗抵抗或奥马珠单抗使用不可及的难治性CSU患者的首选,常规使用剂量为3.0~5.0 mg/kg,临床可根据患者实际情况、血药浓度以及治疗反应调整剂量。

3. 度普利尤单抗(强推荐,1a级证据):该药是一种靶向IL-4受体α亚基的全人源单克隆抗体。2项独立的随机、安慰剂对照、多中心III期临床试验(CUPID A和CUPID B)中,CUPID A纳入138例6岁以上从未接受过奥马珠单抗治疗的难治性CSU患者,CUPID B纳入108例12岁以上对奥马珠单抗不耐受或不完全反应的难治性CSU患者;CUPID A结果显示,在第24周时,度普利尤单抗组UAS7和瘙痒严重程度评分显著改善,分别降低20.5、10.2分,而安慰剂组仅分别降低12.0、6.0分,提示度普利尤单抗显著减少了从未接受过奥马珠单抗治疗的难治性CSU患者的疾病活动度及瘙痒症状;尽管CUPID B的主要终点未达到统计学显著性,但度普利尤单抗在奥马珠单抗不耐受或不完全反应的患者中也显示出一定的疗效[46]。度普利尤单抗整体安全性良好,少部分患者会出现注射部位反应、结膜炎、眼睑炎等轻中度不良反应。目前度普利尤单抗仅在日本和美国批准难治性CSU的适应证,但在我国属超适应证使用。常规剂量为首剂600 mg,此后每2周300 mg,儿童根据年龄和体重调整剂量。

4. 布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(强推荐,

1a级证据): BTK在多种免疫细胞中表达,BTK抑制剂通过抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化,调节B细胞和T细胞等其他免疫细胞的功能,发挥抗炎作用,从而治疗CSU[47]。目前有remibrutinib[III期:REMIX-1(NCT05030311)和REMIX-2(NCT05032157)]、rilzabrutinib(II期:NCT05107115)以及TAS5315(II期:NCT05335499)等多个BTK抑制剂开发用于治疗难治性CSU。其中remibrutinib的2项III期临床研究均已完成并达到研究终点,正在进行上市申请。remibrutinib是一种口服高选择性BTK抑制剂,通过不可逆的共价键与非活性构象的BTK结合发挥作用。已发表的2项III期临床研究结果表明,remibrutinib在难治性CSU患者中表现出显著的疗效和良好的安全性;第12周时,remibrutinib治疗组UAS7评分分别降低20.0分和19.4分,而安慰剂组仅分别降低13.8分和11.7分;remibrutinib治疗组的完全缓解率(UAS7=0分)分别为31.1%(98/313)和27.9%(84/300),而安慰剂组仅分别为10.5%(16/157)和6.5%(10/155);remibrutinib治疗组疾病控制良好率(UAS7≤6分)分别为49.8%(156/313)和46.8%(140/300),而安慰剂组仅分别为24.8%(39/157)和19.6%(30/155)[48];且研究显示,无论患者基线是否曾接受IgE治疗,remibrutinib治疗均有效,且治疗维持至52周时UAS7评分仍持续改善[49]。remibrutinib整体安全性良好,大多数报告的不良事件为轻度或中度,仅皮肤紫癜的发生率略高于安慰剂组(3.8%比0.3%),其他如头痛、鼻咽炎、恶心、上呼吸道感染等的发生率与安慰组相当[48-49]。此外,一项meta分析显示,remibrutinib与奥马珠单抗、度普利尤单抗在难治性CSU中的有效性和安全性相当,均优于环孢素、甲氨蝶呤、羟氯

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喹、benralizumab、quilizumab、barzolovolimab 等[50]。该药有望成为不适用奥马珠单抗治疗或奥马珠单抗治疗抵抗的难治性CSU另一重要治疗选择,推荐剂量为25mg每日2次。

5. Janus 激酶(JAK)抑制剂(中等程度推荐,2b级证据):研究显示,部分炎症因子(如IL-4、胸腺基质淋巴细胞生成素)可通过JAK-STAT通路参与自身免疫性CSU的发病机制[51]。目前有病例报道鲁索替尼成功治疗了原发性骨髓纤维化合并难治性CSU的患者[52]。有2项回顾性研究共报道了11例对糖皮质激素、环孢素或奥马珠单抗等治疗抵抗的难治性CSU患者,使用托法替布后,9例完全缓解,1例显著缓解,所有患者均耐受性良好[53]。另一项病例系列报道用阿布替替尼治疗了6例奥马珠单抗治疗无效的难治性CSU患者,5例完全缓解,1例显著改善,且未报道明显的不良反应[54]。此外,一项I b期临床研究显示,一种JAK1/TYK抑制剂(TLL-018)对中重度难治性CSU有显著疗效和良好安全性[55],目前正在开展III期临床研究(CTR20240829)。另一种JAK1抑制剂(porvocitinib)也正在进行难治性CSU的II期研究(NCT05936567)。JAK抑制剂使用前需进行乙型肝炎及结核筛查,用药期间需关注严重感染、心血管疾病、静脉血栓风险等,定期监测相关指标。

6. 其他临床可及药物:本指南还梳理了目前国内临床可及且有研究报道应用于难治性CSU药物的循证证据、证据级别和推荐级别,详见表4。但这些药物目前在我国均属超适应证使用,使用时须获得患者的充分知情同意。另外,因缺乏循证证据和安全性考虑,本指南不推荐系统糖皮质激素长疗程用于难治性CSU的治疗,仅对CSU急性严重发作期或特殊群体(如孕妇、儿童等)无更多选择的情况下,充分平衡利弊后短期使用不超过10d。其他抗炎药(比如氨苯砜、柳氮磺吡啶、秋水仙碱等)、H2受体拮抗剂等均有报道治疗难治性CSU,可单用或与H1抗组胺药及奥马珠单抗联合使用[80],但这些药物的证据质量不高,或结果不一致,或有较高的不良反应风险,本指南仅作有限推荐。此外,CD20单抗(利妥昔单抗)[81]、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)[82]等也有治疗难治性CSU的报道,但整体证据质量不高,且临床操作复杂,费用高昂,本指南仅作有限推荐。一些用于难治性CSU治疗的新型生物制剂或小分子靶向药物,如MAS相关GPR家族成员X2抑制剂、C-C型趋化因子受体2型抑制剂、

靶向 c-Kit 的单抗 barzolvolimab, 由于距离上市和临床应用尚有很长的时间, 均未在本指南中推荐。

(四)非药物治疗及中医药治疗

联合使用窄谱中波紫外线光疗或可提升抗组胺药对难治性CSU的疗效[83](弱推荐,3b级证据);另自体全血/血清注射治疗在自体血清皮肤试验阳性的难治性CSU患者中疗效存在争议,依据特定生物标志物筛选合适的患者或可提升治疗反应[84](弱推荐,2b级证据)。近年已有针灸治疗普通CSU病例的较高质量的随机对照试验,但现有证据尚未能证实其在难治性CSU中的疗效情况[85]。除了针灸,中药和其他中医药治疗CSU的证据质量参差不齐,因此本指南对中医中药仅作有限推荐。

(五) 难治性CSU治疗选择流程

基于以上治疗选择的证据梳理和推荐意见,本指南将目前我国临床可及的治疗选择制定了流程图(图2),便于医生在临床实践中参考。特殊情况补充说明如下:①如果患者连续注射奥马珠单抗12周仍然无效或未充分应答(荨麻疹疾病控制评分<12分),可考虑增加剂量或缩短注射间隔,或与环孢素及其他抗炎药联合,待完全起效后先减停环孢素或其他抗炎药;②仅对H1抗组胺药治疗反应不充分而非完全抵抗的患者,进入本流程治疗后,H1抗组胺药可继续协同使用,根据症状控制情况适时减停;③雷公藤多苷、白三烯受体拮抗剂、硫酸羟氯喹、多塞平、窄谱中波紫外线、自体全血/血清注射等治疗期间,需与H1抗组胺药联合;④虽然remibrutinib为1a级证据且为强推荐,但由于本指南制订时该药在国内外尚未正式批准上市,故未在本流程图中展示。

七、专病管理与患者教育

难治性CSU目前存在基层医生或非专病/专科医生认识不足、诊疗不规范、疾病管理不精细等问题,同时患者对疾病认知水平不高,依从性和自我管理能力较差。为提高管理水平,本指南推荐有条件的医疗机构设立荨麻疹专病门诊,进行专病规范化管理。专病门诊应具备合理的布局、数字化设施、完善的诊疗条件、统一的诊疗规范和相应的人员配置。患者教育方面,帮助患者制定长期治疗计划,树立治疗信心,遵循权威指南选择治疗方案,并学会使用评估量表进行自我病情评估;医生应告知患者疾病的特点和治疗目标,强调规范治疗的重要

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|药物名称|循证证据|推荐强度及 证据级别| |---|---|---| |其他传统治疗药物||| |雷公藤多苷|一项基于随机对照试验的meta分析提示,雷公藤多甙与H1抗组胺药联合治疗成人难治性CSU有较好的有效性和安全性,但需高质量研究进一步确认[56]|中等推荐, 1a级证据| |白三烯受体拮抗剂 (孟鲁司特)|一项基于随机对照试验的meta分析显示,白三烯受体拮抗剂联合H1抗组胺药治疗难治性CSU可能具有额外的疗效,但作为单一疗法时有效性证据不足[57]|中等推荐, 1a级证据| |硫唑嘌呤|一项纳入80例难治性CSU患者的随机对照研究中,硫唑嘌呤与环孢素相比显示出非劣效性[58]|中等推荐, 1b级证据| |硫酸羟氯喹|一项纳入264例难治性CSU患者的回顾性研究对比了奥马珠单抗与羟氯喹的疗效,结果显示,虽然奥马珠单抗组展现出更高的完全缓解率,但羟氯唑组也有66%的患者在1年内实现了完全且持续的缓解[59]。另一项针对难治性CSU患者的随机对照试验中,每日加用羟氯喹治疗的患者中20.8%在12周后达到了疾病缓解,而仅使用H1抗组胺药物的对照组中无患者达到缓解[60]|中等推荐, 1b级证据| |甲氨蝶呤|一项含16例难治性慢性荨麻患者的回顾性研究显示,甲氨蝶呤可以帮助糖皮质激素依赖的患者减少糖皮质激素用量,在第3周至第6个月可以观察到疗效[61]。一项含10例慢性荨麻疹患者的回顾性研究报道,甲氨蝶呤在对奥玛珠单抗+高剂量抗组胺药无反应的慢性荨麻疹患者中显示出良好的反应和耐受性[62]。2项随机对照试验及1项 meta分析显示,甲氨蝶呤在难治性慢性荨麻疹中虽整体耐受性较好,但缺乏确切疗效[63-65]|弱推荐, 2b级证据| |他克莫司|一项回顾性研究中36例难治性慢性荨麻疹患者接受高剂量他克莫司治疗,有超过75%的反应率,一半以上完全缓解,25%停药后仍维持缓解[66]。另一项前瞻性研究中,17例对H1抗组胺药治疗抵抗且需要反复系统使用糖皮质激素治疗的重度CSU患者接受12周低剂量(初始剂量为每天0.05~0.07 mg/kg)他克司治疗后,70.5%有治疗反应,9例症状显著改善并停用抗组胺药,2例停用糖皮质激素,3例中度缓解[67]|弱推荐, 4级证据| |吗替麦考酚酯|一项单臂研究显示,9例对H1抗组胺药和/或糖皮质激素治疗反应不佳的慢性荨麻疹患者接受了吗替麦考酚酯治疗后症状显著改善,糖皮质激素成功减停[68]。另一项回顾性研究显示,吗替麦考酚酯治疗19例H1抗组胺药治疗抵抗的自身免疫性CSU反应良好,且患者耐受性良好[69]。个案报道使用吗替麦考酚酯成功治疗环抱素不耐受的重度慢性荨麻疹患者[70]|弱推荐, 4级证据| |多塞平|一项回顾性研究报道了多塞军在难治性CSU治疗中的应用,36例患者中27例(75%)对多塞平单用或与H1抗组胺药联用治疗有反应,其中16例(44.4%)达到完全缓解,11例(30.6%)达部分缓解;主要不良反应为轻度镇静、口干、偶尔视力模糊,无系统性不良反应,无需中断治疗[71]|弱推荐, 4级证据| |其他生物制剂||| |白细胞介素(IL)2 注射剂|一项回顾性研究显示,低剂量IL-2注射治疗15例难治性CSU患者显示出良好的疗效,连续治疗12周后11例达到完全反应;整体耐受性良好,主要的不良事件为注射部位疼痛和硬结,均无需中断治疗,未报告严重不良事件[72]|弱推荐, 4级证据| |肿瘤坏死因子α 抑制剂(阿达木单抗、 依那西普)|一项含9例难治性CSU例患者的回顾性研究显示,阿达木单抗治疗7例患者显示出良好反应且耐受性良好[73]。另一项研究中20例慢性荨麻疹患者接受阿达木单抗或依那西普治疗后,12例获得了完全或几乎完全的荨麻疹症状缓解[74]|弱推荐, 4级证据| |IL-17抑制剂 (司库奇尤单抗)|一项单臂研究显示,8例对H1抗组胺药和奥马珠单抗对抗抗的难治性CSU患者接受司库奇尤单抗治疗后30d和90d时,7日荨麻疹活动度评分与基线相比分别降低了55%和82%[75]|弱推荐, 4级证据| |IL-23抑制剂 (替瑞奇珠单抗)|一项病例报道显示,3例对奥马珠单抗治疗抵抗的难治性CSU患者使用替瑞奇珠单抗治疗后取得显著疗效[76]|弱推荐, 4级证据| |IL-5抑制剂(本瑞利珠 单抗、美泊利珠单抗)|既往有本瑞利珠单抗和美泊利珠单抗成功治疗难治性CSU的病例报道[77-78],但近期公布的本瑞利珠单抗治疗CSU的Ⅱ期临床研究并未显示其对难治性CSU患者的疗效[79]|弱推荐, 4级证据|

注:2不包括奥马珠单抗、环孢素、普力无利克抗、布鲁顿酪氨酸酶抑制剂、Janus激酶抑制剂等

性,提高患者对疾病的认知,增强自我管理能力,提升依从性。患者教育模式应多元化,采取有效的方法和形式进行教育,帮助患者学会自我应对和管理,以控制症状,提高生活质量。

八、总结与展望

难治性CSU的病理机制复杂,病情往往较重且迁延,给患者和社会带来沉重负担。尽管已有多种

治疗方式,但部分难治性CSU患者仍难以达到理想的症状控制,而很多药物也缺乏高质量的循证证据,其超适应证使用也面临挑战。传统治疗及新型治疗将来都需要更多高质量的临床研究来进一步证实其有效性和安全性,同样也迫切需要更多来自中国患者人群的高质量临床研究。

指导委员会: 高兴华(中国医科大学附属第一医院)、王刚(第四军医大学西京医院)、宋志强(陆军军医大学西南医院)、郝飞(重庆医科大学附属第三医院)、李巍(复旦大学

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![graph TD\n A1[确诊难治性CSU] --> A2[标准剂量奥马珠单抗(300 mg/4周)治疗12周评估]\n A1 --> A3[病因筛查及对因治疗]\n A2 -->|未充分应答| A4[奥马珠单抗加量(300~600 mg/2~4周)治疗12周评估]\n A2 -->|治疗无效或未充分应答| A5[环孢素]\n A2 -->|维持治疗6~12个月完全控制| A11[逐渐减量/延长注射间隔至8~12周可尝试停药]\n A3 --> A4\n A4 -->|维持治疗6~12个月完全控制| A11\n A5 -->|治疗无效或无法耐受经济条件允许| A6[度普利尤单抗(首剂600 mg,此后300 mg/2周)]\n A5 -->|治疗无效,无法耐受或不适用| A7[Janus激酶抑制剂 或雷公藤多苷®或白三烯受体拮抗剂 或硫唑嘌呤或硫酸羟氯喹]\n A6 -->|治疗无效,无法耐受或不适用| A7\n A7 --> A8[甲氨蝶呤、他克莫司、吗替麦考酚酯、多塞平、窄谱中波紫外线、自体全血/血清注射、白细胞介素(IL)2注射剂、肿瘤坏死因子α抑制剂、IL-17抑制剂、IL-23抑制剂、IL-5抑制剂]\n A8 -->|治疗无效,无法耐受或不适用| A9[其他(有限推荐):氨苯砜、柳氮磺吡啶、秋水仙碱、H2受体拮抗剂、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白、中医中药等]\n](1/parseimages/figure008923bd61334152adf36477ebc89594_0_2.png) 注：$^{a}$基于详细病史询问和相关检查提示，参考表3进行可疑病因筛查，如果病因明确或者高度怀疑相关病因，可尝试对因治疗(期间需同时进行对症治疗)，对因治疗无效需继续维持对症治疗；$^{b}$目前已上市且有报道成功治疗难治性CSU的有托法替布、阿布替替尼；$^{c}$与H1抗组胺药联合使用

图2 难治性慢性自发性荨麻疹(CSU)治疗选择流程图(基于目前临床可及药物或治疗手段)

附属华山医院、钟文宏(台湾长庚医院/厦门长庚医院)、陈奇权(陆军军医大学西南医院)

指南专家组(按姓名拼音排序):蔡涛(重庆医科大学附属第一医院)、陈奇权(陆军军医大学西南医院)、高兴华(中国医科大学附属第一医院)、葛兰(陆军军医大学西南医院)、耿松梅(西安交通大学第二附属医院)、郝飞(重庆医科大学附属第三医院)、李江(苏州大学附属第二医院)、全甘虎(延边大学附属医院)、康晓静(新疆维吾尔自治区人民医院)、柯丹(重庆医科大学附属大学城医院)、黎静宜(四川大学华西医院)、李冬芹(郑州大学第一附属医院)、李捷(中南大学湘雅医院)、李巍(复旦大学附属华山医院)、龙海(中南大学湘雅二医院)、宋志强(陆军军医大学西南医院)、苏惠春(福建医科大学附属协和医院)、唐慧(复旦大学附属华山医院)、王刚(第四军医大学西京医院)、王惠平(天津医科大学总医院)、肖汀(中国医科大学附属第一医院)、谢志强(北京大学第三医院)、姚煦(中国医学科学院皮肤病医院)、张凡(首都医科大学附属北京积水潭医院)、张理涛(天津市中医药研究院附属医院)、赵作涛(天津市中医药研究院附属医院)、钟文宏(台湾长庚医院/厦门长庚医院)、周培媚(中山大学附属第八医院)、朱慧兰(广州市皮肤病医院)

执笔者：陈奇权、宋志强

免责声明 本指南反映了专家们基于现有循证证据就难治性CSU诊治达成的共识,旨在为临床医生提供参考。尽管在制订过程中已经广泛收集专家意见并进行了详尽讨论,但不可避免地存在局限。治疗难治性CSU时,应根据患者具体情况制定个性化方案,本指南的建议不具备强制性,不遵循这些建议并不代表治疗法错误或不适当。临床实践中仍有众多问题待解决,而持续进行的临床研究将提供更多证据。随着治疗经验的积累和新疗法的出现,本指南将定期更新,以适应新的医学进展,从而为患者带来更好的治疗效果

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突,本指南的制订未接受任何企业的赞助

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中华皮肤科杂志2025年6月第58卷第6期 Chin J Dermatol, June 2025, Vol. 58, No. 6

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(收稿日期:2024-12-10)

(本文编辑:周良佳)

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