中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识

指南内分泌与代谢· 糖尿病 · 中华医学会内分泌学分会中华医学会糖尿病学分会

一、2型糖尿病合并NAFLD的流行病学和临床转归

基于不同的诊断方法、年龄、性别和种族，NAFLD的患病率也有所不同。纳入全球22个国家超过850万人的meta分析显示，正常人群NAFLD的患病率为25.2%，而NAFLD中59.1%为NASH[7]。一项超过1 300万亚洲人群数据的meta分析显示，亚洲NAFLD的患病率为29.6%[8]。针对超过200万中国人群的meta分析显示，我国NAFLD的患病率为29.2%[9]。2型糖尿病与NAFLD常密切伴随。2型糖尿病患者中约49%～62%伴发NAFLD[10]，在肥胖2型糖尿病患者中NAFLD的患病率可高达70%[11]。新近一项针对我国6省市2 420例受试者的横断面研究显示，在正常人群、糖尿病前期和2型糖尿病中NAFLD的患病率分别为23.3%、44.0%和55.3%[12]，北方高于南方。上海一项针对8 571例住院超重2型糖尿病患者的单中心横断面研究显示，2型糖尿病中NAFLD的患病率为50.6%[13]。此外，NAFLD患者发生糖尿病的风险也是正常人群的2倍以上[14]。当肥胖、胰岛素抵抗或高血糖与NAFLD同时存在时，2型糖尿病发病风险更是大幅增高。

2型糖尿病与NAFLD相互促进。NAFLD不仅增加2型糖尿病的发生风险，而且会加快2型糖尿病患者发生各种糖尿病相关性靶器官损害的进程；而2型糖尿病亦会增加NAFLD的发生风险。2型糖尿病是临床上预测NAFLD向NASH及NASH相关肝硬化进展的一项重要指标[15]。普通的NAFLD患者中约10%～20%可进展为NASH，而在NAFLD合并2型糖尿病的患者中，NAFLD进展为NASH的风险增加2～3倍[16,17]。一项基于病理学结果的研究显示，NAFLD合并2型糖尿病的患者中约80%病理诊断为NASH、30%～40%诊断为肝纤维化[18]。而2型糖尿病也会使NAFLD患者最终发展为肝细胞癌的风险增加2～3倍[19]。除了肝脏损伤，2型糖尿病合并NAFLD时的肝外病变更应受到关注。合并NAFLD不仅使2型糖尿病患者的血糖相对更难控制，而且显著加剧2型糖尿病患者的脂代谢紊乱。与不合并NAFLD的2型糖尿病患者相比，合并NAFLD的2型糖尿病患者发生心血管疾病、心血管死亡、慢性肾脏疾病和增殖性视网膜病变的风险分别是前者的1.96、3.46、1.87和1.75倍[20,21,22,23]。

二、2型糖尿病合并NAFLD的筛查

(一) 2型糖尿病合并NAFLD的临床筛查

由于筛查NAFLD的卫生经济学效应尚不明确，且NAFLD的诊断方式各有弊利、均不排除漏诊及误诊可能，因此美国肝脏病研究学会、韩国糖尿病协会尚不推荐在2型糖尿病患者中常规筛查NAFLD[4]。与之相反，由于2型糖尿病合并NAFLD的普遍性，以及两者共存潜在的诸多健康风险，欧洲、亚太地区及我国最新的相关指南均建议在2型糖尿病患者中开展NAFLD的常规筛查，以尽早诊断、启始干预、改善预后[1,2,3,24]。

由于肝酶的变化并不一定与肝脏脂肪病变程度一致，因此不推荐使用肝酶筛查2型糖尿病中NAFLD的患病情况[2,3,4]。而肝组织活检虽然是诊断NAFLD、NASH、肝硬化等疾病的"金标准"，但由于其在临床工作中的局限性，使其在一般诊断过程中难以普及。除了病理学诊断，影像学检查在NAFLD的筛查中尤为重要。

普通腹部超声检查是临床应用最广的影像学诊断方法，但其依赖于检查医生的主观评判，且对轻度脂肪肝诊断灵敏度低[25]。受控衰减参数(CAP)是一项基于肝脏瞬时弹性成像定量诊断NAFLD的技术，能检出>5%肝脏脂肪含量、区分轻度与中-重度肝脂肪变性，FibroScan或FibroTouch为应用此技术检测肝脏脂肪变性仪器，临床检测快速、方便[26]。虽然CAP区分不同程度肝脂肪变性诊断阈值及其动态变化临床意义尚未完全明确[1,26]，但客观定量检测值有益于治疗方案的调整及提高患者的依从性。由于FibroScan或FibroTouch两种仪器检测数值受患者腹部皮下脂肪厚度影响，因此需要对该技术在肥胖特别是重度肥胖患者中的应用开展进一步研究验证。计算机体层成像(computed tomography，CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)对肝脂肪变性的诊断并不优于超声。1H磁共振波谱分析(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)能够准确检测≥5%肝脂肪变性，但费用高，且需要特殊软件支持，目前仅限于临床研究[1,25]。

(二) 2型糖尿病合并NASH的临床筛查

1．2型糖尿病合并NASH非侵入性筛查：

FibroScan或FibroTouch仪器的肝脏瞬时弹性成像技术同时可提供定量肝脏硬度值(liver stiffness measurement, LSM)，利于评判患者肝脏纤维化或肝硬化可能[1,2,3,4]。NAFLD纤维化评分(NAFLD fibrosis score, NFS)可通过年龄、体重指数、是否合并空腹血糖受损或糖尿病、丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)比值、血小板计数和血白蛋白测值评估NAFLD患者肝脏的纤维化程度(http：//gihep.com/calculators/hepatology/nafld-fibrosis-score/)[27]。当NFS>0.676时，有67%的灵敏度和97%的特异度提示肝脏已出现进展性纤维化[28]。FIB-4指数主要通过年龄、ALT、AST和血小板计数来评估肝脏进展性纤维化风险(http：//gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/)[29]。当FIB-4指数<1.45时大概率排除肝进展性纤维化；当其>3.25时倾向考虑出现进展性纤维化。一项近期的研究显示，NFS和FIB-4指数对临床肝进展性纤维化的判断准确度不亚于磁共振实时弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)[30]。因此，若2型糖尿病合并NAFLD患者无法通过影像学检查明确肝脏病变程度，亦可采用NFS或FIB-4指数进行评估。

尽管已证实ALT水平是肝脂肪变性的最佳单一生化关联指标，但NAFLD患者的肝酶水平可表现为正常、波动或升高，因此，应结合临床背景确定肝脏血液检查范围及其结果解释的参考意义。

血浆细胞角蛋白-18(cytokeratin-18，CK-18)片段M30和M65与NASH有很好的相关性，可以较好地预测2型糖尿病合并NAFLD患者中NASH的患病情况，但目前尚未建立诊断阈值[26,27,28]。其他生物标志物如脂联素、瘦素、抵抗素、胃饥饿素、视黄醇结合蛋白4等，在一定程度上均可反映NASH的存在，但尚不能作为诊断标准[3,26]。

2．2型糖尿病合并NASH侵入性筛查：

肝活检是目前评估NAFLD病变程度的金标准。国际上对NAFLD肝组织病理改变的评估主要有美国的NAS评分系统和欧洲SAF评分系统[2,4,26]。NAS评分系统包括脂肪变性(S0～3分)、肝小叶炎症(LI0～3分)和气球样变性(B0～2分)。NAS<3分排除nash，>4分诊断NASH，介于3分和4分之间考虑NASH可能[31]。NAS评分多用于临床研究[26]。SAF评分系统主要用于NASH严重程度分级，多用于临床诊断和评估。SAF系统包括脂肪变性(S0～3分)、活动度(A0～4分，涉及肝小叶炎症0～2分和气球样变性0～2分之和)、以及纤维化(F0～4分)，总分0～11分[2]。

由于NASH合并2型糖尿病的患者，其肝脏病变更易发展为进展性肝硬化和肝细胞癌，甚至由NASH直接进展为肝细胞癌，因此临床工作中应重视2型糖尿病合并NASH患者开展肝活检的时机。对于有条件者(如医疗机构具备相关诊断资源、患者同意等)，当通过非侵入性手段明确2型糖尿病合并NASH时，即应开展肝活检明确肝脏病变情况。我国相关指南建议肝脏瞬时弹性成像检测多次LSM>8.0 kPa或NFS>0.676，应行肝活检[26]。疑似NASH患者，如LSM>13.0 kPa，需监测血清甲胎蛋白，必要时CT及MRI检查排除原发性肝癌可能；LSM>15.0 kPa，需高度怀疑肝硬化可能，必要时行胃镜检查排除食管静脉曲张可能，对于这些患者，建议消化内科随诊[32]。

若2型糖尿病合并NASH的患者还合并肥胖症或腹型肥胖、高血压、脂代谢紊乱等代谢综合征包含的其他方面疾病，强烈提示这类患者体内炎症反应等内环境持续难以逆转，极大可能加剧2型糖尿病和NASH的疾病进展。虽然肝脏酶学变化与NASH病情不一定匹配，但当2型糖尿病合并NASH患者出现持续性不明原因的肝酶升高状态，需引起临床医生重视。2型糖尿病合并NASH的患者若有长期饮酒史，可能会增加酒精与药物的相互反应、降低药效，进而恶化预后。因此，上述几类患者是2型糖尿病合并NASH中发生NASH恶变的极高危人群，建议行肝活检[2,4,26]。

(三) 2型糖尿病合并NAFLD的基因筛查

虽然临床上常见NAFLD同时合并胰岛素抵抗，但也有一部分NAFLD患者没有明显的胰岛素抵抗、且不易合并高血糖状态，这与该类患者体内特有的NAFLD遗传易感基因有关[23,33,34,35]。常见的遗传易感基因有PNPLA31148M、TM6SF2E167K、APOC3等。当NAFLD患者体内携带易感基因时，其肝脏的脂肪含量更高，且NAFLD发展为进展性肝硬化的风险更大[2,3,4]。我国汉族居民研究与国外研究类似，即携带PNPLA31148M或TM6SF2E167K的NAFLD患者其肝脏病变更严重[36]。因此，当胰岛素抵抗状态不明显的2型糖尿病患者合并NAFLD、尤其是合并NASH时，可考虑对NAFLD的易感基因进行筛查。

三、2型糖尿病合并NAFLD的诊断

2型糖尿病与NAFLD的诊断各自满足其诊断标准，当两者同时满足时即可诊断2型糖尿病合并NAFLD。本共识中2型糖尿病的诊断参照2020年ADA的糖尿病医学诊疗标准[5]。根据：(1)病理镜下肝细胞脂肪变性面积≥5%的病理学或质子密度脂肪率>5.6%的影像学改变；(2)排除肝脂肪变性的继发原因(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、甲状腺功能减退、性腺功能减退、恶性肿瘤、感染等疾病)之后，可考虑诊断NAFLD[1,2,3,4]。在作出NAFLD诊断之后，应进一步评估患者是否存在肝纤维化及其严重程度。

目前，全球各国对NAFLD的诊断标准尚未达成统一。其主要分歧在于：(1)酒精摄入量的上限各国标准不同，因此排除酒精性脂肪肝的诊断标准有争议[1,2,3,4]；(2)定量评价肝脏脂肪沉积(尤其是轻度NAFLD，>5%的脂肪沉积)的技术推广还有限，比如1H-MRS、FibroScan等技术在包括我国在内的部分国家还很少常规使用[1,26]；(3)病理学评估肝脏纤维化方法不同，美国采取NAS积分，欧洲主张采用SAF积分，我国采用NFS和NAS两者结合[1,2,3,4,26]；(4)生化检查评价肝脏纤维化的标准也不统一，近几年推崇的CK-18(M30和M65)在国内开展尚有限[1,26]。

全球对NAFLD的诊断意见较为一致的是：(1)NAFLD的诊断主要依靠病理学和影像学证据；(2)NAFLD更倾向于是一种排除性诊断[1,2,3,4,26,37]。2020年ADA糖尿病医学诊疗标准关于NAFLD部分的推荐：(1)糖尿病患者通过FibroScan、肝纤维化生化标志物等技术和指标评估NAFLD疾病程度；(2)糖尿病患者转氨酶升高与增高的体重指数、腰围、三酰甘油水平和低HDL水平直接相关；(3)糖尿病患者NAFLD的确诊可能还需要肝活检结果，并需要肝病专科医生的参与[5]。

四、2型糖尿病合并NAFLD肝脏病情、其他代谢风险和心血管风险评估

对于2型糖尿病合并NAFLD的评估，不单是肝脏，更要重视两病共存的代谢因素及肝外靶器官的情况(图1)。

图1 2型糖尿病合并NAFLD的筛查流程与评估内容

(一) 2型糖尿病合并NAFLD肝病随访评估

NAFLD患者肝病相关随访项目包括常规生化、肝脏影像学检查、血清甲胎蛋白、非侵入性肝纤维化指标及必要时肝活检[2,3]。由于2型糖尿病会明显恶化NAFLD的预后，因此建议即使最初诊断为2型糖尿病合并NAFLD的患者每年仍需对肝脏进行1次评估。2型糖尿病合并NASH或肝纤维化的患者，每6个月需进行1次肝脏评估；2型糖尿病合并进展性肝硬化的患者，每3～6个月进行1次肝脏评估。由于暂无足够证据显示2型糖尿病合并NAFLD患者的肝活检复查时间间隔较普通NAFLD患者是否有差异，建议2型糖尿病合并NAFLD患者肝活检复查的时间间隔仍至少为5年[2]。

(二) 2型糖尿病合并NAFLD的其他代谢风险评估

由于大部分2型糖尿病合并NAFLD的患者体内存在明显的胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗可增加患者罹患肥胖症、腹型肥胖、高血压、脂代谢紊乱、高尿酸血症等疾病的风险，而这些疾病都是代谢综合征的组成部分；该类人群也常伴肌少症，后者可加重胰岛素抵抗[37,38]。肥胖和2型糖尿病是增加NAFLD患病风险及加剧疾病进展的两个独立危险因素[39]，肥胖者易发生阻塞性呼吸暂停。由此可见，若2型糖尿病合并NAFLD患者还合并其他方面的代谢紊乱，将极大可能恶化2型糖尿病和(或)NAFLD的预后。因此，对于2型糖尿病合并NAFLD患者，需全面评估代谢综合征包含的其他疾病患病情况，一旦确诊需及时干预，积极改善预后。

此外，临床上也有相当一部分正常体重或"瘦"的2型糖尿病患者被诊断出NAFLD[2,4,26]，这提示需注意评估2型糖尿病合并NAFLD患者的内脏脂肪含量，且对于存在肌少症的患者需通过饮食、锻炼等方式增肌，以此提高机体胰岛素敏感性。

(三) 2型糖尿病合并NAFLD的心血管风险评估

心血管疾病(CVD)是2型糖尿病和NAFLD的首要死亡原因[2,3,4,5,26,37]。因此，对于2型糖尿病合并NAFLD的患者，应尤其重视对其CVD的筛查。对于2型糖尿病合并NAFLD的所有患者，需行心血管相关危险因素的评估，如24 h动态心电图及心率变异性、动脉粥样硬化斑块的筛查(股动脉、颈动脉等)、Framingham危险评分、心功能等。结合患者年龄、吸烟史、心脑血管病变家族史、代谢综合征各组分情况等因素，全面评估2型糖尿病合并NAFLD患者的CVD风险。建议CVD风险分层采用2019年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)的建议(表3)[40]。

五、2型糖尿病合并NAFLD的管理

(一)治疗原则

首先是给予患者相关知识的健康教育。2型糖尿病合并NAFLD的治疗目标是在控制2型糖尿病和NAFLD疾病进展的基础上，同时控制CVD的其他风险因素如肥胖、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等，预防病变及保护靶器官。已发生CVD或NASH者应分别给予相应治疗，以改善患者整体病情及长期预后[1,2,3,4,5,41]。

2型糖尿病合并NAFLD的治疗是一种综合管理，包括生活方式干预(饮食、运动、减重等)、药物和手术治疗、心血管风险因素的监测和防治等[1,2,3,4,26,37]。有条件的医疗机构可考虑成立包括内分泌代谢科、消化内科或肝病科、临床营养科、运动康复医学、神经内科、心血管内科、肾内科、眼科等专业医生在内的多学科团队，实现对2型糖尿病合并NAFLD患者长期有效的管理。

(二)生活方式干预迄今已有多项研究证实通过饮食控制和(或)运动减重等生活方式改变能够改善NAFLD。体重较基线下降>5%才可能改善肝脏脂肪沉积，下降>7%时能改善肝脏慢性炎症环境，下降>10%时能逆转肝纤维化[39,41,42]。有研究显示，若患者每周减轻体重0.5～1 kg可明显改善NAS评分结果，但若每周体重下降高于1.6 kg，则会加重肝脏炎症反应[42,43]。但是，在中重度肥胖患者，减重手术后体重快速下降，病理检查显示肝脏炎症并未加重，相反，脂肪变性、炎症及纤维化等各项指标病理指标均显著改善[44]。快速减重是否不利于NAFLD病理改善尚值得商榷。因此，在2型糖尿病合并NAFLD的超重、肥胖以及腹型肥胖患者治疗中，基于现有证据，建议体重需减轻至少7%以上以改善肝病进展，但应尽量避免体重下降过快和体重波动。对于3～6个月生活方式干预未能有效减重的肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者，可以考虑应用奥利司他等药物减肥，但需警惕减肥药物的不良反应。

1．饮食控制：

饮食热量限制是减重的关键。NAFLD患者可能习惯于进食含高热量、富含饱和脂肪酸、胆固醇和高糖的食物，但摄入新鲜果蔬、富含纤维及多不饱和脂肪酸的食物不足[45]。地中海饮食，即一种以富含单不饱和脂肪酸、新鲜水果、全谷物、低脂乳品为主，同时减少红肉摄取的饮食方式，被证实可防治肥胖、2型糖尿病、NAFLD、心血管疾病和癌症，并降低全因死亡率[46,47]。2型糖尿病合并NAFLD患者需限制热卡摄入，可将目前饮食减少500～1 000 kcal/d，但不推荐极低热量饮食(总热卡500～800 kcal/d)，极低热量饮食可能加剧NAFLD的病情发展[2,47]。患者需避免果糖添加食品的摄入，因为过量的果糖会加重NAFLD[46]。建议2型糖尿病合并NAFLD患者戒酒[46]。有条件的医疗机构建议患者至临床营养科专科就诊，明确个体化医学营养治疗方案。

2．运动：

2型糖尿病合并NAFLD的患者常伴肌少症，因此其防治应该引起重视。在无其他合并症及并发症时，建议进行中等强度的有氧运动。每周锻炼3～5次，每次至少30 min，总时长150～250 min；运动的形式可选择快走、动感单车等[2]。抗阻力训练可提高骨骼肌肉的耐受性，有益于胰岛素抵抗的改善[2]。运动可预防或减少肝脂肪沉积，但尚不明确其是否能改善肝脏纤维化等病理改变[1,2,4,45]。若2型糖尿病合并NAFLD患者血糖波动较大、有糖尿病急性并发症或已合并其他靶器官损伤，则需根据其整体病情评估运动方案。有条件的医疗机构建议运动康复科医生给患者开具个体化的运动处方。

(三)心血管代谢风险的防治

对于2型糖尿病合并NAFLD的患者，最重要的是预防CVD及糖尿病相关靶器官损伤的发生，如果出现相应病变应根据相关指南相给予对应的治疗。当患者出现除2型糖尿病和NAFLD之外的问题，而内分泌代谢科医生处理困难时，建议及时转至专科就诊，并注意不同专科介入的多学科团队合作综合治疗。

(四)降糖药物及肝病的药物治疗

1．降糖药物：

推荐2型糖尿病合并NAFLD的治疗可依据患者自身的具体情况，考虑优先选择吡格列酮或胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂，酌情选择钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、二甲双胍，其他降糖药物不作优选。(1)吡格列酮：吡格列酮可减少2型糖尿病伴CVD患者的大血管事件[48]，还可减少卒中伴胰岛素抵抗的非糖尿病患者卒中再发和心肌梗死的发生[49]，但缺乏2型糖尿病合并NAFLD患者的心血管结局研究。吡格列酮能促使脂肪从肝脏转向外周组织，且其减轻肝脂肪沉积的疗效优于二甲双胍，更明显优于西格列汀[50,51]。一项随机、安慰剂对照研究在低热量饮食的基础上，比较了吡格列酮与安慰剂治疗55例合并NASH的糖耐量受损或2型糖尿病患者的疗效[52]。结果显示，与安慰剂相比，吡格列酮治疗6个月可使转氨酶恢复正常，且能降低肝脂肪含量(54%对0%，P<0.001)，增加肝脏胰岛素敏感性(48%对14%，P＝0.008)。吡格列酮(30 mg/d)还可改善患者肝脏的病理变化，减少肝小叶炎症(85%对38%，P＝0.008)。另一项对49例糖尿病前期及52例2型糖尿病的随机开放研究发现，吡格列酮(45 mg/d)干预18个月，不仅可改善病理学肝炎(P<0.001)，而且能改善纤维化(P＝0.039)[53]。因此，吡格列酮能有效改善2型糖尿病的NASH，45 mg/d还能改善肝纤维化。是否足量的吡格列酮才能有效改善肝纤维化，目前尚缺乏不同剂量的疗效研究。对伴有心功能不全、水肿、骨折风险等患者，慎用吡格列酮，临床上长期使用的患者应注意这些不良反应的发生[4,5]。研究显示，与二甲双胍或吡格列酮单用相比，吡格列酮联合二甲双胍能明显提高患者胰岛素敏感性[54]。这提示对于2型糖尿病合并NAFLD的患者，若选择吡格列酮联合二甲双胍，或许能带来更大的临床获益。(2)GLP-1受体激动剂：目前我国大陆已上市的该类药物中，利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了其在2型糖尿病患者的心血管获益[55,56]。尚缺乏其在2型糖尿病合并NAFLD患者中的心血管结局研究。GLP-1受体激动剂不仅具有多重降糖作用机制，而且能够减重和改善胰岛素抵抗，适合用于肥胖2型糖尿病患者的治疗。研究显示，给予利拉鲁肽干预NASH患者后，发现其可通过阻止外源性脂肪在体内沉积、脂肪组织脂解以及肝糖生成，减轻肝纤维化进展(P<0.05)[57,58]。一项meta分析显示，GLP-1受体激动剂能明显改善2型糖尿病合并NAFLD患者的肝脏组织学改变，例如，小叶性炎症、气球样变和纤维化，且能降低异常的转氨酶水平[59]。利拉鲁肽是目前国内上市、说明书注明唯一能治疗糖尿病合并脂肪肝的GLP-1受体激动剂，其对NAFLD的改善可能也与患者体重下降有关[5]。该类药物需注射治疗。(3)SGLT-2抑制剂：该类药物降糖、减重，其对2型糖尿病患者的肾脏保护及降低ASCVD、心力衰竭及相关死亡风险的效果已明确[5,39]。但亦缺乏其在2型糖尿病合并NAFLD患者的心血管结局研究。SGLT-2抑制剂中不同的药物种类对NAFLD的疗效不一，其中以达格列净和恩格列净的效果较为肯定[5,60,61,62]。SGLT-2抑制剂与利拉鲁肽联合使用可改善NAFLD病情，这可能是因为患者体重减轻而获得的临床效益[5]。但缺乏肝纤维化疗效病理学指标评估的确切证据。(4)二甲双胍：二甲双胍对存在中、高危CVD风险的肥胖2型糖尿病患者有心血管获益研究证据[63]，但其他人群尚无强证据支持可减少2型糖尿病患者CVD的发生。目前也没有在2型糖尿病合并NAFLD患者的心血管结局研究。尽管二甲双胍不能改善NASH的病理变化，且有关其对转氨酶的影响存在争议，但它能降糖、减重、改善胰岛素敏感性，有肥胖2型糖尿病患者的心血管获益证据，同时减少合并NAFLD的2型糖尿病患者肝内外肿瘤风险[1,4,5]，且价廉、安全性高。因此，对于超重、肥胖2型糖尿病合并NAFLD的降糖治疗，二甲双胍仍是可考虑的选择。(5)其他降糖药：二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂、胰岛素促泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等药物目前没有确切证据显示通过降糖以外的机制使CVD获益[5,39]，也缺乏在2型糖尿病合并NAFLD患者的心血管结局研究。一项研究通过磁共振成像质子密度脂肪分数(magnetic resonance imaging-estimated proton density fat fraction，MRI-PDFF)评估了75例2型糖尿病合并NAFLD患者治疗前后肝脂肪沉积情况，发现在二甲双胍治疗的基础上，合并使用西格列汀26周后可明显减轻肝脂肪沉积(P＝0.001)，且与二甲双胍联用利拉鲁肽治疗组没有明显差异[64]。但目前尚无确切疗效的病理学指标方面改善的证据，因此，目前尚不推荐2型糖尿病合并NAFLD的降糖治疗优先选择DPP-4抑制剂。

2．调脂药物：

临床上常用的贝特类和他汀类药物，都缺乏病理学改善NASH和纤维化的较强证据，但两者对于调脂的作用是肯定的[2,4,45]。相较于2型糖尿病的血脂控制目标，目前尚无证据提示2型糖尿病合并NAFLD的血脂控制是否要求更严格。在调脂药物使用过程中，临床医生需关注患者血脂、肝功能、甚至肌酶等变化，出现药物使用禁忌证或不良反应时，需避免用药。

3．降压药物：

在现今众多的降压药物中，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)对NAFLD的影响证据相对较多。研究证实ARB可改善NASH的病理改变和血清酶学[6]。因此，ARB可安全用于2型糖尿病合并NAFLD的降压治疗。

4．其他药物：

维生素E(800 IU/d)虽然能改善临床脂肪肝的组织学变化，且是国内外多个NAFLD指南治疗NASH的首选药物[1,2,4,37,45]，但由于其长期安全性及在2型糖尿病患者中使用的证据不确切，故目前不建议其常规用于2型糖尿病合并NAFLD的治疗。

对于NASH患者，可考虑联用1～2种护肝药(如多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等)。连续3个月检测肝酶在正常范围后，再巩固治疗3～6个月，可逐渐减量停药[1]。

目前尚在研究中的NASH治疗药物，如成纤维细胞生长因子21、成纤维细胞生长因子19、奥贝胆酸等，虽然奥贝胆酸等被证实可缓解NASH进展[65]，但由于缺乏在2型糖尿病患者中的疗效证据，故不推荐治疗2型糖尿病合并NAFLD[1,2,4,45]。

(五)手术治疗

1．减重代谢手术：

对于生活方式干预或药物治疗后减重不佳的2型糖尿病合并NAFLD亚裔患者，当体重指数>30 kg/m2时，可考虑减重代谢手术，以减少心血管等疾病及其他糖尿病相关性靶器官损伤风险，并延缓肝病进展[45]。在亚洲国家以袖状胃切除术最为常用。合并NASH或代偿期肝硬化不是手术禁忌，但当患者处于失代偿期肝硬化或有明显的门脉高压症时已不适合行减重手术[1,66]。减重代谢手术建议由包括内分泌科、普外腔镜科、营养科、康复科、健康个案管理护士、心理卫生中心的多学科团队对患者进行长期跟踪管理，应注意患者术后营养元素的补充和监测。

2．肝移植：

NAFLD目前已成为发达国家肝移植的首要病因[2,4,37]。NASH患者肝移植术后的长期效果受并存的代谢性疾病影响。2型糖尿病可影响肝移植患者围手术期或术后短期的预后，且移植后有较高的心血管并发症风险[1]。对2型糖尿病合并NAFLD的患者，需严格评估其手术风险及预后，多学科联合讨论结合患者的健康需求决定是否行肝移植治疗。若行肝移植治疗应重视全程管理。肝移植术后仍须有效控制糖脂水平、体重管理等，尽可能降低术后并发症的发生率及NAFLD的复发率[1,63]。

六、讨论与总结

关于NAFLD名称的问题：根据目前全球多地区临床指南对NAFLD的定义，"非酒精性"其实是指一种因营养过剩及其相关代谢紊乱(如超重、肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、血脂紊乱、动脉粥样硬化、高血压等)诱发的慢性肝损伤。NAFLD的诊断需排除过量饮酒、病毒性、药源性、单基因遗传、内分泌紊乱、免疫紊乱、营养不良等因素导致的继发性肝脏脂肪性病变，因此NAFLD的名称易引起歧义。目前国际专家共识建议将NAFLD更名为"代谢相关性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)"[5]。虽然该名称强调了代谢的重要性及其与脂肪肝的关联，但是对于诊断而言，并没有改变过去NAFLD所引起的歧义，如酒精性脂肪肝同样会影响代谢，也与代谢相关。相对于其他继发性脂肪性肝病，按照NAFLD的实际公认定义，采用"原发性脂肪性肝病"这一名称或许能更准确地体现这一与代谢直接相关的肝脏损害综合征。由于上述术语尚未广泛普及，故本共识仍沿用NAFLD。

综上，本共识回顾了成人2型糖尿病患者合并NAFLD流行病学现状，提出了具体的筛查要点、诊断方法、评估内容、管理原则与治疗方案。尤其强调重视2型糖尿病合并NAFLD患者的首要死因CVD防治的重要性，同时应高度重视糖尿病相关性靶器官损伤及肝脏不良结局的预防和诊治，并强调通过多学科团队管理这类患者。希望本共识有助于提高临床工作中对2型糖尿病合并NAFLD的重视和管理，延缓病程进展，改善患者预后。

本共识制订专家委员会

主　席：

母义明(解放军总医院第一医学中心)、朱大龙(南京大学医学院附属鼓楼医院)

执笔者：

童南伟(四川大学华西医院)、张舫(四川大学华西医院)、张雨薇(四川大学华西医院)、李晓牧(复旦大学中山医院)、冯文焕(南京大学医学院附属鼓楼医院)

成员(按姓氏拼音排序)：

包玉倩(上海市第六人民医院)、陈莉明(天津医科大学朱宪彝纪念医院)、窦京涛(解放军总医院第一医学中心)、郭立新(北京医院)、洪天配(北京大学第三医院)、姬秋和(空军军医大学西京医院)、李小英(复旦大学中山医院)、宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、曲伸(上海市第十人民医院)、单忠艳(中国医科大学附属第一医院)、石勇铨(海军军医大学长海医院)、时立新(贵州医科大学附属医院)、宋光耀(河北省人民医院)、童南伟(四川大学华西医院)、王广(首都医科大学附属北京朝阳医院)、王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、向光大(中国人民解放军中部战区总医院)、余学锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、章秋(安徽医科大学第一医院)、赵家军(山东省立医院)、祝之明(陆军军医大学大坪医院)

附录1

中英文缩略语对照表

参考文献（略）

扫码下载杂志官方App

引用 / 出处

中华医学会内分泌学分会中华医学会糖尿病学分会. 中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识[S/OL]. .