克-雅病中国诊断指南2021

指南神经内科· 其他神经疾病 · 2021 · 中华医学会神经病学分会

摘要

克-雅病是一种罕见的致命性中枢神经系统退行性疾病。克-雅病临床早期症状不典型，症状多样且异质性较大，给该病早期识别和诊断带来了很大困难。为了提高中国临床医师对于克-雅病的早期识别和诊断的能力，中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组成立朊蛋白病诊断指南制订专家委员会，在国内外克-雅病相关指南和临床实践标准的基础上，全面分析国人克-雅病的临床特征和辅助检查结果，同时结合国内外现有证据，编制适合国人的克-雅病诊断指南。

克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease），既往又称为亚急性海绵状脑病或皮质-纹状体-脊髓变性，是一种罕见的致命性中枢神经系统退行性疾病。1920年和1921年分别由Creutzfeldt和Jakob首先报告［1, 2］，并由此而命名。克-雅病按病因可分为散发型克-雅病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD）、遗传型克-雅病（genetic Creutzfeldt-Jakob disease，gCJD）、获得型克-雅病（包括医源型克-雅病及变异型克-雅病）。其中sCJD最为常见，约占85%［3, 4］；gCJD在同系血缘亲属中具有聚集发病现象，其确诊依赖朊蛋白基因（prion protein gene，PRNP）检测出特定致病位点突变，占5%~15%［5, 6, 7］；其余为获得型克-雅病。按照国际发病率（1~2）/100万计算［4，8］，我国克-雅病每年发病约1 400~2 800例。截至目前，我国尚无获得型克-雅病的病例报告，故本指南仅针对sCJD和gCJD两种亚型。

sCJD的病因尚不清楚，目前主要的假说是通过20号染色体的短臂上编码PRNP的体细胞突变或内源性起源的正常细胞型朊蛋白（cellular prion protein，PrPC）自发地错误折叠成致病型朊蛋白（scrapie prion protein，PrPSc）［9］。gCJD是由于PRNP特定致病位点突变所致的常染色体显性遗传病。在人类基因突变数据库（www.hgmd.cf.ac.uk/）中，目前已报告的与gCJD相关的致病基因达30余个，包括点突变、八肽重复区序列的插入和缺失。

在报道的中国人群中，克-雅病可见于成人各年龄段（18~87岁），中位年龄60岁左右，好发于50~70岁，尚无儿童发病的报道；克-雅病无性别倾向，男女发病比例相近［10, 11, 12, 13, 14, 15, 16］。克-雅病多呈亚急性起病，也可以急性起病，呈卒中样发作，疾病快速进展。一般无明显诱发因素，其典型临床症状为快速进展性痴呆，同时伴有共济失调、锥体系及锥体外系受累症状、肌阵挛、视觉障碍等一系列症状群。该疾病不可治，患者常在数月内死亡［17, 18］。

早在2002年，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒病室开始负责我国部分城市的克-雅病监控工作，并制定了《克-雅病诊断标准和处理原则》。在过去19年中，国内外学者对克-雅病又有了一些新的研究和认识，英国和美国等国家陆续发布了针对克-雅病诊断标准的更新版［19, 20］。为此，中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组成立朊蛋白病诊断指南制订专家委员会，在国内外克-雅病相关指南和临床实践标准的基础上，纳入4家具有代表性的医院收治克-雅病患者，检索国人已发表的克-雅病文献，全面分析国人克-雅病的临床特征和辅助检查结果，同时结合国外现有证据，编制适合国人的克-雅病诊断指南。

指南制订方法学

本指南证据主要基于国人克-雅病患者，通过以下两种方式获得：（1）回顾性分析1990—2021年于首都医科大学宣武医院（106例）、解放军总医院（104例）、吉林大学第一医院（68例）、首都医科大学附属北京同仁医院（35例）收治的313例CJD患者病例资料。（2）回顾2021年7月以前发表的国人克-雅病文献资料，检索国内外的主要电子数据库，包括PubMed、EMBASE、Cochrane Library、万方数据库、中国知网和中国生物医学文献数据库，检索词为“Creutzfeldt-Jakob disease”“prion diseases”“transmissible spongiform encephalopathies”“克雅氏病”“亚急性海绵状脑病”“皮质-纹状体-脊髓变性”“朊蛋白病”“朊病毒病”等。

临床表现

克-雅病患者临床表现具有显著异质性，即使在同一家系相同致病位点所致的gCJD患者也存在个体间差异［7］。本指南基于所有类型克-雅病患者共性和差异性的临床表现，将其分为典型临床症状和非典型临床症状

一、典型临床症状

1. 皮质受累症状：（1）认知障碍：是克-雅病患者最常见的临床表现。患者早期常表现为记忆力减退，判断力、注意力下降等，随疾病进展多数患者在数月内进展为痴呆。快速进展性痴呆是克-雅病患者最常见的特征性症状。至疾病晚期，患者可表现为无动性缄默、去皮质强直等。（2）肌阵挛：肌阵挛是克-雅病的特征性表现之一，尤其是声光或皮肤触碰诱发的肌阵挛，但在疾病早期或晚期如痴呆症状较为明显时，可无肌阵挛。（3）精神症状：发病初期可有轻微的精神异常，如情感淡漠或兴趣下降，但仍保持相对正常的社会功能。随着疾病的进展，患者逐渐出现如抑郁、焦虑、易激惹、人格改变、脱抑制、幻觉、妄想等精神症状。（4）视觉障碍：表现为视力下降或视物模糊、视野缺损、视物变形（如视物显小/大症、色觉障碍等）、视物成双、皮质盲、Anton综合征等。部分克-雅病患者在疾病早期仅表现为孤立性视觉症状，在随后的几周至几个月内出现其他典型症状。（5）痫性发作：常见的发作形式包括局灶性运动性发作和全面性发作，多于疾病晚期出现。也有极少部分患者以持续性部分性癫痫或非惊厥癫痫持续状态为主要症状。

2. 小脑受累症状：患者常表现为行走不稳，体格检查可见共济失调和眼球震颤。少部分患者可表现为孤立性共济失调，至疾病晚期才出现认知障碍及其他症状。

3. 锥体外系症状：患者可表现为动作迟缓、肢体震颤和肌强直。在国人克-雅病患者中，以肌强直最常见，其他依次为运动迟缓、肢体震颤。

4. 锥体系症状：大多数患者会出现皮质脊髓束受累的征象，包括反射亢进、病理征阳性和痉挛等表现。

二、非典型临床症状

克-雅病的非典型症状包括言语障碍、头晕、头痛、睡眠障碍（如嗜睡、失眠）、肢体麻木或无力、自主神经功能障碍、肌萎缩、假性延髓麻痹、脑神经病变（如动眼神经、三叉神经、前庭窝神经损害）、周围神经病变、肌张力障碍（如舞蹈症、眼睑痉挛、手足徐动症）等［21］。约30%左右克-雅病患者以非典型临床症状作为首发症状，其中以头晕和睡眠障碍最为常见。部分克-雅病可模仿其他中枢神经系统退行性改变，症状类似于阿尔茨海默病［22］、亨廷顿病［23］、额颞叶痴呆［24］、皮质基底节变性［25］和进行性核上性眼肌麻痹［26］等。

国人克-雅病患者的典型和非典型症状及发生率见表1。

推荐意见：（1）快速进展性痴呆是国人克-雅病最常见临床症状，当患者出现此症状时，应考虑对该病进行排查；（2）少部分克-雅病患者以非典型症状为首发表现，此时辅助检查可能有助于疾病早期识别；（3）对怀疑克-雅病的患者应对上述皮质、小脑、锥体系和锥体外系及非特异性相关症状和体征行无遗漏询问和体格检查。

辅助检查

一、实验室检查

现有证据表明，血液学检查对于克-雅病的诊断价值有限，但脑脊液检查对于克-雅病诊断和鉴别诊断具有重要意义。据此，下文中呈现的项目皆为针对脑脊液的检查项目。

（一）实时震动诱导蛋白扩增（real-time quaking-induced conversion，RT-QuIC）

RT-QuIC是一种通过蛋白扩增来检测样本中极微量蛋白的临床检验方法。脑脊液、皮肤PrPSc-RT-QuIC阳性对克-雅病的诊断和鉴别诊断具有十分重要的意义，在国外的克-雅病诊断标准中，其诊断证据级别仅次于病理［19］。在我国，目前该方法仍应用不足。RT-QuIC在克-雅病的诊断中，其敏感度和特异度分别为73%~96%和99%~100%［30, 31, 32, 33］。对于伴有进展性神经精神症状的患者，若RT-QuIC阳性，则可诊断为很可能克-雅病。但在不同的克-雅病亚型中，RT-QuIC的诊断效能有所差异［34］。

皮肤病理学诊断是当前诊断神经退行性疾病的趋势和方向之一。应用皮肤样本进行RT-QuIC检测对于该疾病的诊断也具有重要的意义，且可能具有更高的敏感度。因此，对于脑脊液RT-QuIC阴性或存在腰椎穿刺禁忌证时，可考虑进行皮肤RT-QuIC。皮肤活组织检查（活检）术应由有经验的临床医师进行，活检部位可选择耳后、手臂内侧、大腿内侧、下背部或腹部皮肤等部位［35, 36］，取样深度应达到皮肤真皮层，操作过程中尽量使用一次性器械和用品。

（二）脑脊液常规和生化检查

克-雅病患者的脑脊液常规和生化检查基本正常，约40%的患者脑脊液蛋白可有轻微升高［37］。该特征有助于与感染性（如病毒性脑炎）和自身免疫性（如副肿瘤性和自身免疫性脑炎）疾病等相鉴别。

（三）14-3-3蛋白

脑脊液14-3-3蛋白是诊断克-雅病常用的生物标志物之一。但14-3-3蛋白对克-雅病的诊断缺乏特异性，在其他神经退行性疾病、中枢神经系统感染、脑血管病等疾病中均可呈阳性结果［38］。在我国已报告的克-雅病文献中，脑脊液14-3-3蛋白的阳性率为34.1%~74.1%［16，29，39, 40, 41］。在我们数据汇总中，脑脊液14-3-3蛋白阳性率为56.0%（94/168）。荟萃分析发现，脑脊液14-3-3蛋白诊断克-雅病的敏感度和特异度分别为92%和80%［42］。但在疾病早期，脑脊液14-3-3敏感度不高且在不同类型的克-雅病中，敏感度有所差异［33］。当具有克-雅病典型临床症状时，脑脊液14-3-3蛋白阳性支持克-雅病的诊断。

（四）tau蛋白

多数克-雅病患者脑脊液总tau蛋白显著升高，磷酸化tau蛋白不升高或升高不明显。在克-雅病的诊断中，总tau蛋白敏感度和特异度均约为90%［43, 44］。此外，在克-雅病患者中，磷酸化tau蛋白与总tau蛋白比值显著下降，有助于与其他神经退行性疾病相鉴别［45, 46］。

（五）其他生物标志物

研究发现，神经丝轻链蛋白［47］、S100b［48］、α-突触核蛋白［49］、神经元特异性烯醇化酶［50］等在克-雅病的诊断和鉴别诊断中亦有重要价值，但需进一步验证［33］。

推荐意见：（1）推荐所有怀疑克-雅病诊断的患者，常规行脑脊液14-3-3蛋白检测；（2）建议有条件的医疗机构，行脑脊液和（或）皮肤RT-QuIC检测；（3）血和脑脊液总tau蛋白、磷酸化tau蛋白/总tau蛋白比值有助于克-雅病的诊断及鉴别诊断。

二、脑电图

脑电图可以为克-雅病的诊断提供较可靠的依据。在疾病初期，脑电图常表现为基本节律的慢化；在疾病终末期，表现为低平脑电图活动或α样波。典型脑电图表现为周期性尖慢复合波（periodic sharp wave complexes，PSWCs；图1），多在疾病中晚期出现。这种波形具有以下特征：每个综合波持续100~600 ms，短周期（期间间隔0.5~2.0 s，约1 s 1次），且至少有5个重复的综合波（每个综合波时程差别需<500 ms）［51］。在国人克-雅病患者中，PSWCs的出现率为17.2%~65.3%［28, 29，39，41］。在我们数据汇总中，平均病程为3个月时，PSWCs出现率为49.3%（140/284）。在克-雅病诊断中，PSWCs的敏感度和特异度分别约为64%和91%［52］。

图1 克-雅病患者脑电图可见双侧弥漫性较多量低-中波幅三相波，双侧前头部著（首都医科大学宣武医院提供）

Figure 1 The electroencephalogram demonstrated bilateral diffuse three-phase waves with low-medium amplitude, prominent in the bilateral frontal region in a patient with Creutzfeldt-Jakob disease (Figure 1 is provided by the Xuanwu Hospital of Capital Medical University)

推荐意见：推荐所有怀疑克-雅病诊断的患者，常规行脑电图检查（不包括蝶骨电极和同步针极肌电图），但PSWCs仅在病程中特定时期出现，在疾病早期及终末期少见。

三、影像学

（一）头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

头颅MRI是诊断克-雅病的重要手段之一，绝大多数CJD患者可观察到特征性改变，即弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）或液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上出现至少两个皮质区域（额、颞、顶、枕；图2A）和（或）基底节区［尾状核和（或）壳核］高信号（图2B）。在国人克-雅病患者中，头颅DWI或FLAIR上高信号的发生率为83.3%~96%［15，27，41］，皮质高信号更常见。在我们数据汇总中，头颅DWI/FLAIR异常高信号发生率为90.6%（250/276），符合至少两个皮质区及基底节区高信号的发生率分别为74.3%（205/276）和34.1%（94/276）。在克-雅病的诊断中，DWI/FLAIR高信号具有高敏感度（92%）及特异度（97%）［53］。多数患者在首诊时，头颅MRI便已出现异常高信号且这种异常高信号可先于首发症状数个月出现［54, 55］。在DWI成像时，由于T2穿透效应的影响，可能会造成DWI假阳性表现（常见部位如额叶、颞极、边缘叶），此时，需结合表观弥散系数图（apparent diffusion coefficient，ADC）成像共同分析。

图2 克-雅病患者典型影像学改变。A：双侧额、颞、顶、枕叶皮质及右侧尾状核头弥散加权成像（DWI）高信号；B：双侧额、颞、枕叶及尾状核头和壳核DWI高信号（箭头）（首都医科大学宣武医院提供）

Figure 2 Typical imaging changes in patients with Creutzfeldt-Jakob disease. A: hyperintensity in the region of bilateral frontal, temporal, parietal, occipital cortices and right caudate on diffusion weighted imaging (DWI) sequence; B: hyperintensity in the region of bilateral frontal, temporal, occipital cortices and bilateral caudate and putamen (arrows) on DWI sequence (Figure 2 is provided by the Xuanwu Hospital of Capital Medical University)

（二）放射性核素检查

包括单光子发射计算机体层摄影（single-photon emission computed tomography，SPECT）、18F-氟代脱氧葡萄糖（2-deoxy-2-fluoro-glucose，FDG）正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）。对于克-雅病患者，SPECT和18F-FDG PET显示为广泛皮质和（或）基底节区低灌注或低代谢，这与自身免疫性脑炎引起的局部高灌注或高代谢不同，该特征有助于与其他疾病的鉴别。此外，与MRI所示结构性异常相比，放射性核素检查能更早地发现灌注或代谢异常［56］。在我们数据汇总中，头颅18F-FDG PET提示皮质或基底节区低代谢发生率为97.3%（71/73），皮质和基底节低代谢发生率分别为89.0%（65/73）和27.4%（20/73）。

推荐意见：（1）推荐对所有怀疑克-雅病诊断的患者，常规行头颅MRI DWI/FLAIR检查；（2）建议有条件的医疗机构，行SPECT或18F-FDG PET检查以协助诊断及鉴别诊断。

四、PRNP检测

常见的gCJD致病性突变位点，包括P105T、G114V、R148H、D178N-129VV、V180I、T183A、T188A/K/R、E196A/K、E200K/G、V203I、R208H、V210I、E211Q、A224V、M232R、1~7个八肽重复区插入及2个八肽重复区缺失［57］。此外，PRNP第129位密码子上的蛋氨酸-缬氨酸（M/V）多态性及第219位密码子上谷氨酸-赖氨酸（E/K）多态性不仅影响gCJD患者的疾病表型，也影响sCJD的疾病易患性及临床特征［58, 59］。

在国外gCJD患者中，PRNP致病性突变位点以E200K、V210I、D178N-129VV最为常见，第129位氨基酸M/M、M/V和V/V基因型分别占66%~74%、11.0%~25.8%、6.3%~16%［3，5，60, 61］；而在健康人群中，M/M、M/V和V/V基因型分别占39%、50%、11%［60］。而在国人gCJD文献报告及数据汇总中，PRNP致病性突变位点以T188K、E200K、G114V更为常见，第129位氨基酸M/M、M/V和V/V基因型分别占97.9%~100%、2.1%、0［10，62］；在健康汉族人群中，第129位氨基酸为M/M、M/V和V/V基因型分别占94%、6%、0［63］。

由于PRNP致病位点的不完全显性、新生突变等原因，约68%的gCJD患者具有阳性家族史，但不同致病位点的阳性家族史具有显著差异，如在V201I gCJD患者中，阳性家族史仅有10%左右［3，5］。在我们的数据汇总中，46%（144/313）的克-雅病患者进行了PRNP检测，阳性率为9.0%（13/144），在这部分gCJD患者中，阳性家族史仅占2/13。2015年，我国国家疾病预防控制中心对39例gCJD进行分析发现，仅1/3的患者伴有阳性家族史［62］。T188K、E200K作为国人常见的gCJD致病性突变位点，其阳性家族史比例分别为37.5%［62］和13.3%［41］。

推荐意见：推荐对所有怀疑克-雅病诊断的患者，常规行PRNP检测。

五、组织病理学

通过尸检或活检脑组织切片，应用免疫印迹试验和免疫组织化学方法检测脑组织PrPSc是唯一的朊病毒特异性检测方法。脑组织镜下可见神经元丢失、星形胶质细胞增生、海绵状变性或PrPSc阳性的淀粉样斑块沉积。但由于PrPSc在脑内沉积的部位不同，导致脑活检的敏感度较低（20%~60%）［48］。虽然组织病理学可明确诊断克-雅病，但大多数患者无需进行脑活检，进行脑活检的主要目的是排除其他可治疗的病因，而不是为朊蛋白病提供明确证据［64］。

推荐意见：不推荐常规应用脑活检用于CJD的诊断。

诊断

本指南将克-雅病诊断分为3种级别：可能的CJD、很可能的CJD及确诊的CJD（表2）。

鉴别诊断

由于克-雅病临床表现异质性较大，且诸多疾病可表现出与克-雅病相似的临床特征及影像学改变（表3）。因此，在诊断克-雅病之前，需进行详细的排查，除外可治疗性疾病。

克-雅病无特效治疗方法。目前仍以支持疗法及对症治疗为主，防治并发症，维持生活质量。

在不同国家和地区，克-雅病的生存时间有所差异。如在日本，sCJD和gCJD的中位生存时间均为13个月左右［65］；而在欧洲，sCJD和gCJD的中位生存时间分别为5~6个月和4个月［3，66］。在我国，克-雅病从发病到明确诊断的中位时间为2个月（平均时间为3.9个月，范围是0~29个月），sCJD和gCJD的中位生存时间分别为6~8个月（范围：0.5~72个月）和3~8个月（范围：1~24.4个月），80%左右的克-雅病患者病程<1年，病程>2年仅占2%~3%［17, 18，62］。

执笔武力勇（首都医科大学宣武医院神经内科）、崔俐（吉林大学第一医院神经内科）、郭燕军（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、张家堂（解放军总医院第一医学中心神经内科）

参与讨论专家名单（按姓氏汉语拼音顺序）卜晖（河北医科大学第二医院神经内科）、蔡晓杰（北京医院神经内科）、陈忠云（首都医科大学宣武医院神经内科）、褚敏（首都医科大学宣武医院神经内科）、崔丽英（中国医学科学院北京协和医院神经内科）、崔俐（吉林大学第一医院神经内科）、董小平（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒室）、杜芳（空军军医大学西京医院神经内科）、范学文（宁夏医科大学总医院神经内科）、冯国栋（复旦大学附属中山医院神经内科）、高枫（北京大学第一医院神经内科）、关鸿志（中国医学科学院北京协和医院神经内科）、郭守刚（山东省立医院神经内科）、郭燕军（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、何俊瑛（河北医科大学第二医院神经内科）、洪桢（四川大学华西医院神经内科）、黄天文（福建医科大学附属协和医院神经内科）、黄文（陆军军医大学第二附属医院神经内科）、焦玲（贵州省贵黔国际总医院神经内科）、黄朝阳（首都医科大学宣武医院神经内科）、康慧聪（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）、李国忠（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）、李红燕（新疆维吾尔自治区人民医院神经内科）、李玲［山东大学齐鲁医院（青岛）神经内科］、李锐（陕西省人民医院神经内科）、李玮（河南省人民医院神经内科）、李洵桦（中山大学附属第一医院神经内科）、梁辉（浙江大学医学院附属第一医院神经内科）、林艾羽（福建医科大学附属第一医院神经内科）、刘磊（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、刘明（北京医院神经内科）、刘卫彬（中山大学附属第一医院神经内科）、彭福华（中山大学附属第三医院神经内科）、石琦（中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒室）、宋红松（北京大学第三医院神经内科）、唐洲平（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）、王丙聚（延安大学咸阳医院神经内科）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、王洁（山西医科大学第一医院神经内科）、王满侠（兰州大学第二医院神经内科）、王振海（宁夏医科大学总医院神经内科）、吴伟（南昌大学第二附属医院神经内科）、武力勇（首都医科大学宣武医院神经内科）、徐平（遵义医科大学附属医院）、杨丽（天津医科大学总医院神经内科）、俞英欣（解放军总医院第六医学中心神经内科）、张海南（中南大学湘雅二医院神经内科）、张红鸭（深圳大学总医院神经内科）、张家堂（解放军总医院第一医学中心神经内科）、张杰文（河南省人民医院神经内科）、张婧（首都医科大学宣武医院神经内科）、张齐龙（江西省人民医院神经内科）、张祥（复旦大学附属华山医院神经内科）、张馨（南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科）、张星虎（首都医科大学附属北京天坛医院神经内科）、赵钢（西北大学医学院）、赵伟丽（赤峰学院附属医院神经内科）、朱海青（南京脑科医院病理科）

志谢陈忠云（首都医科大学宣武医院神经内科）对指南文献的检索、复习、归纳和整理

参考文献略

引用 / 出处

中华医学会神经病学分会. 克-雅病中国诊断指南2021[S/OL]. 2021.