肝细胞癌合并门静脉癌栓体部立体定向放疗专家共识

一、PVTT的形成机制

PVTT的形成与解剖学、血流动力学和生物学等多种机制相关。正常肝脏的血供来自门静脉和

肝动脉,当癌结节压迫使窦状隙变窄或中央静脉闭塞时,肝动脉与门静脉的交通支开放,肿瘤细胞顺着压力高的肝动脉进入压力相对较低的门静脉系统。肿瘤细胞也可以直接侵犯并穿透静脉壁,进而在静脉腔内生长形成癌栓,然后以静脉壁作为根基向门静脉主干方向生长蔓延。门静脉血流紊乱淤滞、脱落的癌细胞容易在门静脉内停留和“着床”,是癌栓形成的解剖学和血流动力学基础[4]。

目前关于HCC基因表达谱的几项研究表明,PVTT组织与相应的原发性HCC组织几乎相同,因此PVTT广泛被认为起源于HCC的原发肿瘤。然而,部分研究显示PVTT和HCC之间也有不同的基因图谱,这表明PVTT可能来自不同克隆起源的HCC。此外,肿瘤微环境包括乙型肝炎(简称乙肝)病毒、缺氧、细胞外基质、肿瘤干细胞和非编码RNA均被发现可能促进PVTT的形成和侵袭[5]。对这些分子机制的了解,可能有助于提供新的治疗方法,从而改善HCC伴PVTT患者的预后。

二、PVTT的分型

目前PVTT的分型方式主要有两种。第1种为日本肝癌研究组的Vp分型[6]:Vp1型,癌栓侵犯门静脉3级分支以上;Vp2型,癌栓侵犯门静脉2级分支;Vp3型,癌栓侵犯门静脉1级分支;Vp4型,癌栓侵犯门静脉主于。第2种为中国的程氏分型[7]:I型,癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支;II型,癌栓侵犯至门静脉左支或右支;III型,癌栓侵犯至门静脉主干;IV型,癌栓侵犯至肠系膜上静脉。程氏分型将术后病理诊断微血管癌栓为I0型并单独列出,并将临床上难以区分诊断的Vp1和Vp2合并为I型,将包含多级门静脉的Vp4型细分为III或IV型。我国学者的研究表明,程氏分型较日本Vp分型更适于中国PVTT患者的病情评估、治疗选择和预后判断[8.9]。因此,本共识以程氏分型作为PVTT的分型标准。

推荐意见1:HCC伴PVTT需要进行明确分型,分型标准推荐程氏分型。(高等级证据,强推荐)

三、PVTT的影像诊断

1.B超检查:B超可以显示癌栓的位置、大小、

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范围、边界等,也可以确定门静脉主干及其分支的血流信号,还可以实时动态观察肿瘤及癌栓血流灌注的变化。B超诊断PVTT的主要特点:门静脉内充盈低回声性占位,门静脉变形,从而产生侧支循环。如果门静脉主干、肝动脉内径明显增大,血流速度也增快,门静脉与栓子间出现动脉血流,则需考虑PVTT。需要注意的是,如果肿块过大压迫门静脉可能导致显示不清,而患者过于肥胖及彩超机器的性能、操作医师的经验都会导致PVTT'诊断的偏差。B超检查具有无创、方便、价廉等特点,是常用的PVTT筛查方法。

2. CT检查:CT具有高分辨率和高定位性。PVTT具有特征性表现:造影剂在肿瘤组织的动脉期出现快速不均质强化和门静脉期出现快速洗脱,即“快进快出”征象。目前用增强CT诊断PVTT是最常用的方法,但是对于微小癌栓的诊断仍不理想,需联合其他影像学共同诊断。

3. MRI检查:PVTT在MRI显像中T₁加权呈等或低信号,T₂加权呈条状高信号。增强MRI可见充盈缺损,能判断癌栓对管壁的侵犯程度。多序列增强MRI在评价肿瘤是否侵犯门静脉、肝静脉及其分支和微小癌栓等方面较动态增强CT更具优势[10]。

4. 核医学影像学检查:主要包括PET-CT或PET-MRI,其对HCC的分期、再分期和疗效评价等方面具有优势,但对HCC的诊断敏感性和特异性有限,可作为其他影像学检查的辅助和补充,对癌栓与血栓的鉴别有较高的价值。采用碳-11标记的乙酸盐或胆碱等PET-CT显像可以提高对HCC诊断的敏感性,与氟-18标记的氟脱氧葡萄糖PET-CT显像具有互补作用[11]。

推荐意见2:HCC伴PVTT的影像诊断需要超声检查、增强CT、增强MRI及PET-CT等多模态影像的综合判断,以利于后续的治疗。(中等级证据,强推荐)

四、HCC合并PVTT的局部治疗

目前,对于HCC合并PVTT的治疗在中西方存在一定的差异。西方学者推荐索拉非尼、仑伐替尼等分子靶向药物与免疫治疗等系统药物治疗作为一线治疗方法。而我国学者建议以系统药物治疗、经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、放疗及手术等多种治疗方式联合的综合治疗为主。随着放疗技术的发展,以三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)、调强放疗为基础的常规分

割放疗及SBRT等可以在保护正常组织的基础上,大幅度提高靶区照射剂量,在HCC合并PVTT患者治疗中取得较好的效果。2022年中国医师协会肝癌专业委员会建议HCC伴PVTT的治疗原则为应以肝功能基础为前提,根据肿瘤情况和PVTT分型,首次治疗尽量选择能最大可能去除或控制HCC原发病灶及PVTT的方法,强调通过联合多学科的综合治疗手段,延长患者生存时间和改善生活质量。

(一)以手术为主的治疗

手术切除是HCC合并PVTT I、II型患者可能的根治性治疗方法,切除原发灶及癌栓可降低门静脉压力,可能改善患者的肝功能和生活质量。临床研究显示,对于HCC伴PVTT I、II型患者,手术治疗效果可能优于TACE[12]或TACE联合放疗[13]。Kokudo等[14]对比分析2093例手术治疗和2288例非手术治疗患者,结果显示ChildA级患者的手术组中位生存时间为2.87年,远高于非手术组的1.10年。

Wei等[15]发起的一项随机、多中心术前新辅助放疗研究显示,新辅助放疗组在6、12、18、24个月总生存(overall survival,OS)率分别为89.0%、75.2%、43.9%、27.4%,而单纯手术组的分别为81.7%、43.1%、16.7%、9.4%(P<0.001);6、12、18、24个月无瘤生存(disease-free survival,DFS)率分别为56.9%、33.0%、20.3%、13.3%,而单纯手术组的分别为42.1%、14.9%、5.0%、3.3%(P<0.001)。新辅助放疗显著降低了HCC相关的死亡率和HCC复发率。

新辅助放疗联合免疫治疗和靶向治疗可能进一步提高肿瘤缓解率和病理缓解深度,对初始不可切除的患者可能转化为手术可切除。Wang等[16]的多中心前瞻性研究显示,新辅助常规分割模式放疗联合免疫治疗和靶向治疗HCC伴PVTT,客观缓解率(objective response rate, ORR)为76.6%,10%的患者成功转化并获得根治性手术切除。目前,SBRT联合免疫治疗和靶向治疗的研究正在进行中,期待更理想的转化治疗效果。

Sun 等[17]探讨了HCC伴PVTT患者的术后辅助放疗,结果显示辅助放疗组的DFS时间和OS时间分别为(9.1±1.6)个月和(18.9±1.8)个月,而对照观察组的仅为(4.1±0.5)个月和(10.8±1.3)个月。辅助放疗组1、2、3年OS率分别为76.9%、19.2%、11.5%,明显优于对照组的26.9%、11.5%、0(P=0.005)。Shi 等[18]的一项随机对照试验表明,对于

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窄切缘及微血管癌栓阳性的HCC术后高危复发患者,术后辅助SBRT治疗的1、3、5年DFS率分别为92.1%、65.8%、56.1%,而对照组的分别为76.3%、36.8%、26.3%(P=0.005),术后辅助SBRT明显延缓了肿瘤复发时间,且未发生>3级不良反应。

另外,术后辅助TACE[19]、术后肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC)[20]、术后辅助抗程序性死亡受体1(programmed death receptor 1, PD-1)治疗[21]等可能降低PVTT患者的术后转移复发率,延长患者的生存时间。

推荐意见3:可手术切除的HCC伴PVTT的患者可以考虑行手术根治性切除,为了防止术后早期复发,建议行术前新辅助或术后辅助常规分割放疗或SBRT,条件许可时可配合后续的TACE和系统药物治疗。(高等级证据,强推荐)

(二) HAIC或TACE治疗

HAIC的化疗药物包括铂类和氟尿嘧啶类等, 化疗间隔时间通常为3~4周。韩国一项纳入58例 HCC伴PVTT患者的前瞻性随机对照研究显示, HAIC组的ORR和中位OS时间分别为27.6%和14.9个月,远高于索拉非尼组的3.4%(P<0.001)和7.2个月(P=0.012)[22]。因此,建议HAIC用于不可切除的HCC伴PVTT的患者。HAIC联用其他治疗可能有更好的效果,如HAIC联合索拉非尼对比单用HAIC治疗HCC伴PVTT,OS延长4个月[23]。Onishi等[24]的一项回顾性研究结果显示,HAIC联合放疗治疗HCC伴PVTT的ORR达52%,显著高于单纯HAIC的18%(P<0.01),联合治疗组的中位OS时间较单HAIC组有更长的趋势(12.4个月和5.7个月,P=0.14)。

TACE 是治疗不可切除HCC合并PVTT的常用方法,但用于治疗PVTT III、IV型患者需要特别注意,因栓塞过多有导致肝功能衰竭的风险。目前认为只要肝功能尚可,且肝门区已经存在门静脉侧支循环,可考虑行TACE治疗[25]。有研究表明TACE治疗PVTT的疗效差异较大,ORR为19.5%~26.3%,稳定率为42.5%~62.7%;肝功能Child-Pugh A级患者中位OS时间为15个月,Child-Pugh B级的仅为5个月[26]。伽玛刀SBRT联合TACE与单纯TACE组相比,能明显提高中晚期HCC患者的近期疗效和1、2年OS率,且联合治疗组不良反应并未明显加重[27-28]。康静波等[29]的研究表明,对伴PVTT的疗效性HCC患者,伽玛刀联合TACE治疗的疗效较好,先给予伽玛刀治疗再行TACE对肝功能损伤可

能更小。

推荐意见4:不可手术切除HCC伴PVTT的患者可以考虑行HAIC或TACE治疗,TACE与SBRT和系统药物治疗的联合应用可能提高局部控制率和延长生存期。(中等级证据,强推荐)

(三)放疗

1.常规分割放疗:这是经典放疗模式。癌栓对放疗敏感,HCC伴PVTT经放疗后的ORR为39.6%~57.9%[30]。常规分割放疗HCC伴下腔静脉或右心房癌栓患者无进展生存(progression-free survival,PFS)率可能优于手术,对于患者来讲,选择创伤较小的外放疗作为初始治疗可能是合理的。放疗可能是一个强有力的保护因素,有助于延长HCC并发癌栓患者的生存时间[31]。前瞻性随机对照研究表明,与单独手术相比,术前新辅助常规分割放疗能明显延长HCC伴癌栓患者的DFS时间和OS时间。对于中央型HCC(位于肝门区、与大血管距离<1 cm的HCC),较高剂量的常规分割新辅助放疗模式(50~60 Gy分25~30次)可使患者的术后5年OS率从37.2%提高至69.1%,达到了与小肝癌根治手术相似的疗效[32]。

总之,常规分割放疗作为HCC的新辅助治疗方式,疗效显著。但常规分割放疗模式是建立在传统放疗的设备和理念上的,以肿瘤细胞和周围正常组织对放疗的敏感性差异为治疗依据,单次治疗剂量低,治疗时间通常需要5~6周。这种治疗模式对于放射不敏感的患者无疑是致命的,在漫长的治疗过程中可能出现肿瘤的进展,尤其是对于伴有白介素-6高表达的放射耐受的HCC患者[15]。

2. SBRT:现代精确放疗技术,尤其是以体部伽玛刀、射波刀为代表的SBRT,通过精准的剂量投递使靶区高剂量、相邻正常组织剂量大大下降,在提高肿瘤控制率和缓解症状的同时显著降低了严重不良反应发生的风险[33-36]。Su等[37]的研究表明,对于小体积(直径≤5cm)、1或2个病灶和肝功能为Child-Pugh A的HCC患者,SBRT组1、3、5年PFS率分别为84.4%、59.2%、43.9%,手术治疗组的分别69.0%、62.4%、35.9%(P=0.945);1、3、5年OS率分别为100%、91.8%、74.3%,手术治疗组的分别为96.7%、89.3%、69.2%(P=0.405)。研究者认为,对于不能手术切除的小体积HCC,SBRT治疗可能达到与手术切除相似的疗效。

射频消融治疗是小体积HCC的主要治疗方法之一,亚洲的一项多中心研究对比了SBRT与射频

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消融治疗的疗效,发现SBRT组和射频消融治疗组患者3年累积局部复发率分别为21.2%和27.9%(P<0.001);其中SBRT对体积大、膈下、TACE后复发的肿瘤有更佳的局部控制率,提示SBRT可能是射频消融治疗的有效替代方法[38]。一项对比SBRT与射频消融治疗HCC的研究发现,1、2年肿瘤局部控制率前者分别为97.4%、83.8%,后者分别为83.6%和80.2%(HR=2.63,P=0.016);随着肿瘤体积的增大,射频消融的肿瘤控制率明显下降(P=0.006),而SBRT的疗效不受肿瘤体积的影响(P=0.617)。研究者认为,对于>2 cm的HCC,SBRT的局部控制率可能优于射频消融治疗(P=0.025),SBRT应作为不能手术的大体积HCC的一线治疗[39]。

Shen 等[40]的研究表明,对于中等体积(直径3~8 cm)的不能手术的HCC, SBRT与TACE相比有更好的3年肿瘤局部控制率(77.5%与55.6%, P=0.007)和3年生存率(55.0%与13.0%, P<0.001)。对于复发性HCC, SBRT亦比TACE表现出较好的3年肿瘤局部控制率(75%比57.5%, P=0.022)和3年生存率(58.3%比5.9%, P<0.001)。研究者认为,对于不能手术的中等大小的HCC, SBRT的疗效可能优于TACE。Su等[41]用倾向性评分匹配分析了171对应用体部伽玛刀SBRT或TACE治疗HCC伴PVTT的患者,结果表明中位OS时间伽玛刀组比TACE组的明显延长(15.8个月比10.4个月,P<0.001),尤其是PVTT II~IV型患者获益更明显。

Matsuo 等[42]的一项回顾研究表明,射波刀SBRT 比常规分割 3D-CRT 能更高效地传输放射生物学剂量,两者治疗癌检的ORR分别为70%和46%(P=0.04)。用常规分割放疗对比 SBRT 治疗HCC伴PVTT的研究结果显示,二者的肿瘤 ORR分别为33.8%比62%(P=0.003);放射野内无复发生存率分别为32.2%比69.6%(P=0.007);SBRT有明显优势且不良反应相近[43]。Lou 等[44]用彩色多普勒超声追踪 SBRT 治疗癌栓后的体积变化发现,对延伸至下腔静脉和右心房的癌栓SBRT后2周癌栓能达到部分缓解,说明SBRT治疗癌栓起效速度是非常快的。越来越多的证据表明,对于肝硬化型及肝功能为Child-Pugh B级的HCC,SBRT治疗同其他消融方式一样是安全有效的,尤其适合治疗直径>3 cm的患者[45-46]。SBRT 单次大剂量照射可以通过神经酰胺途径导致肿瘤血管内皮细胞的死亡,后续致血管通透性增加和肿瘤坏死;同时可以作用

于肿瘤的微环境导致肿瘤细胞的间接死亡,以及可能能取一些肿瘤的常规分割放疗耐受性[47]。目前的研究表明,在肝功能贮备足够的条件下,对HCC的放疗剂量越高局部控制率也越高,生存时间也得到相应的延长[48]。以SBRT为代表的大分割放疗可能是血管受侵HCC的理想放疗模式。

推荐意见5:SBRT是I~III期HCC的有效放疗模式之一。对于HCC伴PVTT的放疗,SBRT较常规放疗的局部控制率更高且安全,可用于肝功能为Child-Pugh B级的患者。(中等级证据,强推荐)

3. 分段SBRT:虽然SBRT与常规放疗方式相比有一定的放射物理、放射生物及临床疗效的优势。但SBRT通常在1周内完成治疗,在1周的放疗周期内受照射的肿瘤的体积可能并无明显变化,放疗方案从开始到结束无变化。对于较大体积的肿瘤,周围正常肝组织仍然持续受到较大容积的高剂量照射,剂量越高放射诱导的肝病发生的可能性越大。因此,近年来出现了分段SBRT治疗的概念。分段治疗可以循序渐进,安全地使放疗剂量累积到较高的水平,分段间隔时间可为数周至数月[49]。在分段治疗间期正常组织可以得到修复而肿瘤体积缩小,第二疗程治疗时重新制订治疗方案,治疗精准度和疗效提高的同时,放疗相关不良反应降低。传统的常规分割放疗(2Gy/次,5~7周)不适合分段放疗,因为肿瘤细胞在漫长的常规放疗过程中有“4R”现象,包括放射损伤的修复(repair)、再氧合作用(reoxygenation)、细胞周期的再分布(redistribution)、细胞再增生(repopulation)。如果分段时间过长可能会导致肿瘤控制率的下降。但目前放射生物学的研究表明,SBRT超大分割的放射剂量,打破了常规放疗“4R”理论的限制,因其可以在短时间内给予肿瘤细胞致死性的放射剂量[50]。有研究表明,对于巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)C期血管受侵的HCC患者采用较高剂量的放疗方式[生物等效剂量(biological effective dose,BED)≥72 Gy]后,手术转化成功率较低剂量(BED<72 Gy)更高(P=0.03);转化成功后手术与非手术的患者的中位OS时间达到惊人的104个月比11个月(P<0.001)[48]。因此,高剂量的放疗可能更能使患者获益,但提高放疗剂量不可避免会导致肿瘤周围正常肝组织损伤加大。尤其对于我国HCC患者大部分为肝硬化患者,肝储备能力较低、分段SBRT治疗可能是此类患者获得根治性治疗的有价值的探索模式。另外,血管受

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侵HCC术后最常见的复发模式是肝内复发,原因可能是肝内存在的微血管瘤栓或微小病灶[51]。分段治疗期间可以有效观察肝内微小病灶是否存在,并给予及时的治疗。因此,分段SBRT技术可能是一种安全且能有效提高放疗剂量的方式,更有利于保障HCC伴PVTT患者转化治疗或根治性放疗的实施。

推荐意见6:分段SBRT可适用于相对较大体积HCC伴PVTT的患者,尤其是肝硬化肝体积较小和肝功能不佳(Child-Pugh B级)的患者。分段的时间间隔取决于肝功能的恢复情况和肿瘤的退缩情况。(中等级证据,弱推荐)

4. SBRT与免疫治疗:在免疫治疗的时代,各种不同的肿瘤在初治或治疗后的不同时期可能产生免疫耐受,最终导致免疫治疗的失败。肿瘤微环境免疫抑制相关细胞如调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)通常是放射耐受性的,可能需要提高单次放射剂量来克服微环境中的放射抵抗效应。细胞实验发现,单次10 Gy放射剂量可增加癌细胞系(DU145、PC3、LNCaP细胞)细胞表面共刺激分子(CD70、CD275、CD134L、CD137L)的表达,降低共抑制分子[细胞毒性T细胞相关蛋白4及程序性死亡受体配体1(programmed death receptor ligand 1, PD-L1)]的表达[52]。动物实验表明,放射诱发的免疫效应可能是剂量依赖性的,单次剂量6~15 Gy可能在达到最好的肿瘤控制的同时,能抑制Tregs细胞(CD4⁺、CD25⁺、Foxp3⁺),从而诱发最强的免疫效应[53]。SBRT可以通过多种潜在机制增强免疫治疗的活性,包括使微血管正常化以缓解肿瘤缺氧、提高药物的有效投递率、单次剂量精准照射可以使大量异质性的肿瘤新抗原完整暴露,产生类似“原位疫苗”效应,继而大量招募抗肿瘤免疫细胞来改变肿瘤免疫抑制的微环境。免疫治疗结合SBRT可能会显著提高前者的有效率[54-55]。从分子或基因水平看,放疗诱发“远隔效应”的发生率几乎100%[56]。Theelen 等[57]的研究表明,与单用抗PD-1免疫治疗相比,SBRT加抗PD-1单抗免疫治疗的最佳远隔病灶ORR(41.7%比19.7%,P=0.0039)、中位PFS时间(9.0个月比4.4个月,P=0.045)及中位OS时间(19.2个月比8.7个月,P=0.0004)均显著提高;对于未受照射病灶,SBRT可诱发明显的远隔效应,将抗PD-1单抗的疗效指标提升至少1倍;而较高的放疗剂量可能诱发更明显的远隔效应。与免疫治疗联合应用时,SBRT是采用连续照射还是

分段照射呢?动物实验表明,当SBRT联合抗 PD-L1免疫治疗时,与连续照射相比,分段照射能明显地提高CD8'T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应,使免疫耐受的肿瘤细胞变的敏感[58]。因此,SBRT技术联合免疫治疗,不但能使局部病灶得到有效缓解,提高转化效率;还可能通过其诱发的远隔效应,“清除”微小病灶和循环肿瘤细胞,最终延长患者的生存时间。

推荐意见7:SBRT联合免疫治疗,能使局部病灶得到有效缓解,还可能通过其诱发的远隔效应,“清除”微小病灶和循环肿瘤细胞,最终延长患者的生存时间。(中等级证据,弱推荐)

5. SBRT 实现空间分割放疗(spatially fractionated radiation therapy, SFRT): SFRT 是在肿瘤体积内创建高剂量区域的晶格点阵列,使靶区内形成非均匀的高低剂量区,剂量学上表现为峰谷效应[59]。这种独特的峰谷剂量梯度设计,不仅直接杀灭肿瘤细胞,还能激活免疫系统,从而达到既控制肿瘤又保护正常组织的目的,尤其对于巨大和常规放疗不敏感的肿瘤有明显的疗效[60-61]。Mohiuddin等[62]对71例患者的87个不同部位和组织学的大肿瘤(>8 cm)行SFRT,单次治疗中位剂量为15 Gy(10~20 Gy);其中17个肿瘤单用SFRT,70个肿瘤序贯不同剂量的常规外照射。其结果表明患者总体疼痛改善的有效率为78%(19.5%患者疼痛完全缓解),ORR为72.5%(完全缓解率14.6%+部分缓解率52.9%);17个采用SFRT的肿瘤部分缓解率为86%。Ahmed 等[63]采用SFRT治疗53例患者(84%为姑息治疗),中位大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV)为636·cm$^{3}$(47~13 373·cm$^{3}$),单次剂量为16~20 Gy;SFRT后进行常规外放疗,从SFRT到常规外放疗(中位剂量为40 Gy)的中位时间间隔为5d。该结果显示1年OS率和局部控制率分别为53%和82%,60%患者症状明显缓解,肿瘤控制率为90%,3~4级急性和亚急性放射毒性仅为8%。该研究者认为,SFRT和常规外放疗联合治疗常规放射抵抗的肿瘤有较好的肿瘤控制率和可接受的较低的毒性。

SBRT 通常使用非共面、多射野三维聚焦照射技术,非常容易实现靶区内的高剂量点,利于SFRT的实施。而国产体部伽玛刀通过多源、多线束旋转聚焦技术,天然高剂量“球形”填充式照射的原理与SFRT点阵照射方式高度契合,可进行临床研究进一步深入探索。

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6.SBRT的实施

(1)放疗的目的:HCC伴PVTT的放疗目的分为根治性、姑息性、转化性、新辅助和辅助性放疗。若患者肝体积、肝功能、肿瘤体积和危及器官(organs at risk,OAR)满足根治性的条件,则给予足够剂量的根治性放疗。若不满足根治性的条件则属于姑息性放疗,目的是缩小癌栓、缓解疼痛、梗阻或腹水等症状,减缓肿瘤发展,提高患者生活质量。对于一部分初始不可切除的HCC伴PVTT患者,经过SBRT后可使得肿瘤明显缩小或降期,从而转化为可手术切除。对于初始可手术的HCC伴PVTT I、II型患者,术前新辅助放疗或SBRT可提高手术切除率,延长患者的DFS和OS。对于HCC伴PVTT术后患者,建议对肝切缘和术区门静脉主要分支行辅助性放疗或SBRT,可降低因微血管癌栓和微卫星病灶的残留导致的早期复发并延长OS时间。

(2)靶区和OAR的勾画:SBRT的实施需要精的定位和放疗设备,通常在影像引导、呼吸控制或金标追踪下实施精准的治疗。靶区的勾画主要包括影像学可见的GTV,利用平扫CT和增强CT或四维CT图像,充分结合多模态MR图像来确定GTV范围,条件许可时可参考PET-CT图像勾画。临床靶体积(clinical target volume, CTV)定义为GTV外扩0.3~0.5cm,包括亚临床病灶。无金标追踪的自由呼吸状态下,吸气、呼气和自由呼吸时相的所有CTV的集合形成内靶区(internal target volume, ITV),ITV外扩0.3~0.5cm形成计划靶体积(planning target volume, PTV)。有金标追踪的情况下,选择吸气末CTV外扩0.3~0.5cm形成PTV。除勾画肿瘤轮廓之外,肝脏、双肾、胃、十二指肠、小肠、结肠和脊髓都应该作为OAR精心勾画,并建议包括吸气和呼气相。靶区勾画及SBRT实施应首先保证OAR的安全。

(3)处方剂量的设定:处方剂量必须考虑到3个重要因素:①放疗的目的。②肿瘤周围OAR能耐受的照射剂量,肝功能为Child-Pugh A时SBRT需要豁免肝体积>700 cm$^{3}$;分割次数不同,OAR的耐受量也不同,需要在制订治疗方案时建议参考美国医学物理师协会TG-101报告中OAR的剂量限量表。③不同分割次数和剂量的等效换算。HCC属于放射中高敏感肿瘤,目前不同分割模式BED的评估通常通过LQ公式计算,即BED = nd[1 + d/(α/β)],α/β取值为10 Gy。2024年国际放疗专家

小组对HCC的根治性外照射放疗剂量达成了共识,即BED₁₀Gγ≥80 Gy[64]。姑息性SBRT的放疗剂量取决于全肝和周围OAR的耐受量,肝功能为Child-Pugh B者肝脏对射线的耐受剂量明显下降,需要适当降低剂量。

推荐意见8:SBRT靶区取决于肿瘤体积和肝功能情况。条件许可时癌栓和原发肿瘤可同时治疗。放疗剂量以肝功能和周围OAR耐受程度决定。(高等级证据,强推荐)

五、系统治疗

1. 抗病毒治疗:乙肝病毒等持续感染是HCC发生、发展和复发的重要危险因素,也是HCC患者死亡的危险因素。抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善HCC患者生存。PVTT是HCC发展的中晚期阶段,抗病毒治疗更加需要重视。PVTT患者只要乙肝表面抗原阳性,无论乙肝病毒-DNA是否可检测出,均应给予核苷类似物抗病毒治疗[65]。

2. 分子靶向治疗和免疫治疗:欧美国家肝癌指南以BCLC分期为标准,将HCC合并PVTT归入进展(BCLC C期),此期患者推荐分子靶向治疗及免疫治疗的系统治疗作为主要治疗方法。2024年国家卫生健康委印发的《原发性肝癌诊疗指南》同样建议对于HCC伴PVTT的中国肝癌分期Ⅲa期患者为多学科团队指导下的综合治疗,系统药物治疗作为主要推荐。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、仑伐替尼、多纳非尼、索拉非尼适用于Child-Pugh A、B级的各种类型PVTT患者的一线治疗;瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗适用于一线治疗失败的PVTT患者的二线治疗。

SBRT 作为局部治疗方式需要与抗血管生成和免疫治疗结合。有研究表明,放疗后残留的肿瘤细胞可能诱导肿瘤血管内皮生长因子表达的升高,如果联合抗血管生成治疗能明显提高放疗的效果[66]。SBRT 可能通过多种潜在机制增强免疫治疗的活性,免疫治疗结合 SBRT 可能会显著提高前者的有效率(见推荐意见7)。

推荐意见9:HCC伴PVTT患者为局部进展期。在局部常规分割放疗或SBRT治疗的基础上,根据患者肝功能和机体的耐受情况,建议配合系统的药物治疗,包括保肝治疗、抗病毒治疗、靶向治疗和免疫治疗等。(中等级证据,强推荐)

六、总结

本共识和推荐意见的形成是基于目前各放疗

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中心专家临床诊治经验和既往已经发表的相关循证医学证据,未来随着设计良好的临床和基础研究成果的增加,本共识可能会继续更新,以持续推动SBRT治疗的规范化。

编写组专家信息

专家组组长 潘绵顺(武警上海市总队医院),程树群(海军军医大学第三附属医院),宋长龙(广东省农垦中心医院),王妙苗(海军军医大学第三附属医院),杜世锁(复旦大学附属中山医院),曾昭冲(复旦大学附属中山医院)

执笔人 李勇(海军军医大学第三附属医院),吴俊兰(武警上海市总队医院),刘风华(海军军医大学第三附属医院),张军(广东省农垦中心医院)

共识专家组其他成员(按姓氏汉语拼音排序) 蔡利红(开封市肿瘤医院),陈群(海军特色医学中心),陈忠华(联勤保障部队第900医院),丁广成(郑州大学附属第五医院),耿明英(陆军医学特色中心),贺选(宝鸡第三医院),胡漫(山东省肿瘤医院),李崇国(西南医科大学附属成都三六三医院),李景龙(长春中医药大学附属第四临床医院),李楠(昆明医科大学第二附属医院),李胜元(解放军63680部队医院),廖洪飞(西南医科大学附属成都三六三医院),刘海涛(连云港市第二人民医院),刘明洋(北太荒集团总医院),潘运龙(暨南大学附属第一医院),王刚(郑州市第三人民医院),王海青(青岛大学医疗集团西海岸第二医院),王亮(重庆红岭医院),王伟(首都医科大学宣武医院),王颖杰(空军特色医学中心),温居一(解放军总医院第六医学中心),吴达军(成都市妇女儿童中心医院),夏延毅(核工业四一六医院),夏玉兵(开封市肿瘤医院),杨骏保(暨南大学附属第一医院),于德全(空军军医大学唐都医院),于利莉(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院),郁志龙(内蒙医科大学附属医院),袁芳(中国人民解放军新疆军区总医院),张旭东(徐州医科大学附属第二医院),甄鹏(赤峰市肿瘤医院),朱跃(贵航集团三零二医院)

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

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