血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期临床应用中国专家共识（2025版）

一、共识形成办法及证据推荐级别

（一）编审委员会构成

本共识编审委员会成员来自全国15个省市/自治区，涵盖肝胆外科、肝病内科、介入、肿瘤、血液及药学等领域专家共50名。

（二）文献检索策略

系统检索PubMed、中国知网、万方数据库等，限定语言为中文或英文。检索字段限定在题目、关键词或摘要中进行，针对每个临床问题对应的特定系统评价，分别制订适用于不同数据库的检索策略。首选国内外公开发表的Meta 分析、系统性综述和大样本量的RCT，若无则纳入队列研究。研究对象为行择期外科手术（肝切除或肝移植等）的肝癌患者，性别、年龄、种族和国籍不限。干预方式为改善患者PLT水平的措施，结局指标包括术后出血发生率、出血量、预后情况、并发症等。排除动物实验、细胞实验、发表语言非中文或英文、无法获取全文以及质量较低的文献。由共识制订工作组成员按照题目、摘要和全文的逐级顺序独立进行文献筛选，最终35篇文献纳入本共识。

（三）共识推荐意见拟定办法

本共识的临床问题是基于文献检索并对文献进行总结分析，结合对肝癌诊疗经验丰富的一线临

床医师进行访谈和对参与本共识撰写的专家开展线上调研和现场集体座谈，以及对目前诊疗方法的归纳总结。初步拟定7 个主题的8 个问卷调研问题，每个确定的问题即为潜在的共识推荐意见。

（四）共识推荐意见达成办法及等级

本共识的达成采用Delphi 法对初拟的推荐意见进行专家函询，证据质量采用GRADE 分级标准评价（表1），同时结合我国的具体临床实践，通过广泛征求专家意见形成本共识的推荐意见。推荐等级根据专家投票分为强推荐、弱推荐和未达成共识3 个级别，若投票同意率（即选择“同意”的专家人数比例 ${\LARGE\sqrt[]{\geqslant}70\%}$ 则认为该条推荐意见达成共识，同意率 ${\tt>}90\%$ 为强推荐，同意率为 $70\%{\sim}90\%$ 为弱推荐，否则为未达成共识。

表1GRADE证据分级标准Table 1 GRADE evidence grading criteria

|证据等级|等级划分标准| |---|---| |A（高质量）| 高质量的证据，包括随机对照的系统评价、随机 对照研究、全或无病例 | |B(中等质量)| 队列研究的系统评价、队列研究或较差的随机 对照研究、“结果”研究及生态学研究 | |C(低质量）|| |D(极低质量)| 病例对照研究的系统评价、病例对照研究 单个病例系列研究 |

二、肝癌合并血小板减少症的诊疗现状

原发性肝癌是常见恶性肿瘤之一，在2022 年全世界恶性肿瘤的发病率中排名第6 位，居肿瘤致死原因第3 位［1］。2022 年，我国原发性肝癌发病率在恶性肿瘤中排名第4 位，发病例数约为36.77 万，占全部恶性肿瘤的 $7.6\%$ ；因肝癌死亡病例约31.65万，占全部恶性肿瘤死亡病例的 $12.3\%$ ，居恶性肿瘤死亡原因第2 位，仅次于肺癌。原发性肝癌中 $75\%\sim$ $85\%$ 的患者为肝细胞癌［2］。

外科治疗是肝癌患者治疗并获得长期生存的重要手段，主要包括肝切除术、消融治疗、肝移植［3］。肝癌患者外科治疗的全流程管理通常需要联合多学科综合治疗手段（系统治疗、放疗和介入治疗等）

以减少术后复发和延长生存时间［4‑5］。而血小板减少症是肝癌患者的常见合并症，是其外科治疗围手术期的棘手问题，可能影响围手术期的系统治疗和（或）手术操作，如肝活组织病理学检查、肿瘤转化治疗或并发症处理（梗阻性黄疸患者术前胆道减压等）6］。越来越多的证据表明：血小板减少症会加重这些手术或操作的创伤性出血风险，或有可能延迟或取消部分肝癌患者的抗肿瘤治疗，如PLT 计数< $50{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L 可能无法进行肝癌消融治疗［7‑8］。有研究结果显示：血小板减少症与肝癌术后多种并发症发生风险显著增高有关，且血小板减少症患者术后死亡风险高于PLT 正常患者［9］。因此，肝癌患者围手术期PLT水平的管理尤为重要。

（一）肝癌患者围手术期PLT 减少的病理生理机制

PLT 的产生取决于骨髓中完整的造血干细胞功能以及肝脏产生的血小板生成素（thrombopoietin，TPO），血小板减少症的主要病因包括PLT 生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加等。肝癌患者血小板减少症发病机制比较复杂，主要包含以下几点：1）肝病本身导致，包括肝细胞破坏导致的TPO生成减少和（或）活性降低、肝炎病毒（HBV、HCV等）引起的骨髓巨核细胞成熟障碍或生成减少，产生的抗血小板抗体引起的免疫破坏增加，脾脏隔离导致的分布异常和消耗增加等［10］（2）肝癌疾病相关治疗，如放疗、化疗、靶向、免疫治疗导致的药源性骨髓抑制和免疫性PLT破坏增加［11‑12］（3）医源性导致的PLT减少，包括手术或特殊诊疗操作出血所致的PLT 损失以及大量补液或输血导致稀释性PLT 减少等。4）其他原因：肝硬化引起脉管系统异常和血管内凝血加速导致的PLT破坏或消耗增加、肿瘤转移导致的骨髓侵犯、活化的T 细胞异常分泌细胞因子导致PLT死亡增加等［13‑14］。

PLT 减少程度与肝病的严重程度呈正相关，肝病越严重，PLT 减少的程度也越严重。慢性肝病患者中血小板减少症患病率通常为 $6\%{\sim}16\%$ ，而肝硬化患者血小板减少症患病率高达 $78\%$ ［15‑16］。因肝癌患者通常合并慢性肝病和（或）肝硬化等基础肝病，肝癌患者除肝病本身外，肿瘤治疗也会进一步增加血小板减少症发生率［17‑18］。

推荐意见1：肝癌患者血小板减少症的发生涉及多种因素，主要机制包括PLT 生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加。（赞同率 $\mathbf{100\%}$ ）

推荐意见2：肝癌围手术期患者血小板减少症可增加出血风险，影响患者预后，加重医疗负担，需强化管理。（赞同率 $\mathbf{100\%}$ ）

（二）围手术期血小板减少症的分级标准和治疗时机

中国成人血小板减少症的定义为PLT计数 $\mathord{<}100\times$ $10^{9}/\mathrm{L}^{[19]}$ 10/L 。肝癌患者血小板减少症的分级标准与肝病相关PLT 减少症的分级标准一致，采用第5.0 版美国国家癌症研究所的常见不良事件术语标准（CTCAE V5.0“PLT计数减少”分级（表2）20］。

表2血小板减少症分级标准

Table 2 Grading criteria of thrombocytopenia

|级别|血小板计数(×10%/L)|| |---|---|---| |1级|75~||

肝癌患者血小板减少症的治疗目的主要为预防和治疗出血，确保肝癌围手术期相关治疗不受延迟或影响。目前，肝癌患者围手术期血小板减少症暂无统一的治疗标准，考虑围手术期血小板减少症的管理治疗应以患者安全为中心，以促进患者获得良好结局为原则。围手术期PLT 降低影响系统治疗（如靶向免疫治疗），如果需要同时进行侵袭性操作（如肝穿刺、TACE、肝动脉灌注化疗等），可能叠加出血风险，需预防性提升PLT计数以降低出血风险［21］。PLT 计数 ${<}50{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L 时，患者出血风险增加，如皮肤黏膜出血、瘀斑，手术部位异常渗血。PLT计数 ${<}10{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L 时，出血风险概率极大增加，可能危及生命［22］。

围手术期出血风险主要受手术或有创操作的类型和凝血功能状态影响。通常结合患者的凝血功能状态和手术类型，肝癌患者围手术期推荐的PLT计数实验室检查参考阈值见表3。

需注意的是，表中参考阈值并非是施行手术的绝对依据，临床医师还应根据患者原发病、PLT计数变化趋势、凝血功能、PLT功能、是否有出血（出血分级）以及所行手术进行综合评估，以降低手术风险和改善患者预后为目的。对于PLT计数未达阈值的患者若为择期手术可在术前进行优化PLT治疗。

推荐意见3：肝癌患者围手术期需要评估系统治疗、拟行侵袭性操作或手术的出血风险，将PLT控制在参考阈值以上。（赞同率 $\mathbf{95\%}$ ）

表 3 不同侵袭性操作或治疗的血小板参考阈值 ［ 22‑23 ］ Table 3 Reference thresholds for platelet counts in various

|invasive procedures or treatments|| |---|---| |诊疗类型| 血小板 参考阈值 | |诊断新|| | 胸膜腔穿刺术、腹腔穿刺术、内镜检查、中心静 脉置管 |≥20×10°/L| ||| |经皮肝脏活组织穿刺术,内镜下超声细针穿刺|≥50×10°/L| |手术|| |肝切除术|≥50×10°/L| |消融治疗|| |围手术期局部治疗|| |肝动脉化疗栓塞术|≥50×10°/L| |肝动脉灌注化疗|| |钇-90微球选择性内放射治疗|≥80×10°/L| |围手术期系统治疗|| |免疫治疗(PD-1/PD-L1)|| |分子靶向药物治疗|≥75×10°/L| |化行|| |围手术期其他治疗|| |经颈静脉肝内门腔静脉分流术|| |经皮肝穿刺胆道引流术|| |人工肝血液净化治疗|≥50×10°/L| |内镜下活组织病理学检查、食管胃底静脉曲张|| |内镜下治疗、大息肉切除,内镜下治疗出血,内||

注：PD‑1为程序性死亡受体；PD‑L1为程序性死亡受体配体1

（三）肝癌围手术期PLT减少的治疗选择

肝癌围手术期合并血小板减少症的治疗首先应去除诱因，如抗感染、停用可致PLT减少的药物、止血等，纠正其他可能导致PLT 减少的因素，如改善营养不良及体能状况，根据患者基础疾病、PLT计数、有无出血及部位、急缓和严重程度、PLT 减少的治疗及其效果等综合考虑。

目前临床上的PLT 升高手段包括PLT 输注、药物治疗以及脾切除术或部分脾动脉栓塞等，药物治疗包括TPO‑RA、重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rh‑TPO）和重组人白介素‑11（rhIL‑11）等。

1.PLT 输注

PLT 输注是纠正重度血小板减少症最快、最有效的治疗方法，能有效降低大出血风险和病死率。对于出血风险较高的手术或侵袭性操作，当PLT 计数 $\mathord{\cdot<}50\times10^{9}/\mathrm{L}$ /L时，可考虑PLT输注［24］。若患者存在自发性出血或伤口渗血，PLT 计数为 $(\,50{\sim}100\,){\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L则需决定是否PLT 输注；如术中出现不可控性渗

血，且患者PLT 功能低下，PLT 输注不受上述指征限制。

需要注意的是，输注的异体PLT 消耗迅速，维持期仅3\~5 d，多次输注有可能出现PLT 输注无效［25］。建议PLT 输注无效的患者进行PLT 配型，并选择相容性PLT 输注［26］。PLT 输注在PLT 减少、损伤和失血等极端情况下，其价值毋庸置疑，但也需要考虑PLT 输注的使用限制，除了PLT 制品供应短缺，目前尚无RCT证实预防性PLT输注在围手术期应用的适应证。此外，需关注PLT输注的潜在危害包括可能增加血液传播（如艾滋病、乙型及丙型病毒性肝炎等）的感染性疾病风险，以发热为主要表现的非溶血性输血反应，过敏反应，输血相关性肺损伤等。在恶性肿瘤患者中，PLT 输注还增加动静脉血栓形成的风险。因此严格把握PLT 输注指征尤为重要。

推荐意见4：对于高出血风险的手术或侵袭性操作，可考虑PLT 输注，但鉴于其保存期短、临床供应紧缺及潜在输注风险等，建议用于围手术期有危及生命的出血或需行紧急手术患者。（赞同率： $\mathbf{95\%}$ ）

2.TPO‑RA

TPO‑RA 主要作用机制是通过特异性结合TPO受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进骨髓巨核细胞分裂形成PLT 释放入血。目前国内获批上市的TPO‑RA 主要有芦曲泊帕、阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、海曲泊帕和罗普司亭，主要用于慢性肝病相关血小板减少症、肿瘤治疗相关血小板减少症、免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血等，其中芦曲泊帕和阿伐曲泊帕获批用于慢性肝病相关血小板减少症适应证。

3.其他药物

rhTPO 及rhIL‑11 也是临床上常用的促血小板生成药物，上述两种药品用于围手术期PLT减少症缺乏高质量循证证据支持，本共识不做详细介绍，可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。

4.脾切除术及部分脾动脉栓塞

对于脾肿大或脾功能亢进相关PLT 减少症患者，脾切除术、部分脾动脉栓塞是可选择的有创治疗方法。其优点是术后可使PLT 计数获得相对长期的持续改善，但持续改善时间与治疗的脾脏体积相关。此外，脾切除术及部分脾动脉栓塞可能会增加血栓等术后并发症风险，因此建议通过多学科讨论后在特定人群中有条件应用。

三、TPO‑RA类药物化学结构和作用机制

目前我国已获批上市的TPO‑RA 根据分子结构特征主要分为两类：小分子非肽类和小分子拟肽类。小分子非肽类TPO‑RA 主要包括芦曲泊帕、阿伐曲泊帕、艾曲泊帕和海曲泊帕，小分子拟肽类TPO‑RA有罗普司亭（表4）。

（一）口服小分子非肽类

非肽类TPO‑RA 是一类口服可以生物利用的小分子，通过与TPO 受体跨膜区结合，模拟TPO 在体外和体内的生物学效应，启动信号级联反应，激活JAK‑STAT、MAPK 通路，诱导髓系祖细胞和巨核细胞的增殖和分化，从而增加PLT 生成。非肽类TPO‑RA 对内源性TPO 的生成与活性无直接影响，且不竞争性结合内源性TPO结合位点，因此具有与内源性TPO协同升高PLT计数的效应。

目前已经获批上市的小分子非肽类TPO‑RA主要分为噻唑类衍生物的芦曲泊帕和阿伐曲泊帕，以及偶氮苯衍生物艾曲泊帕和海曲泊帕［27］。分子结构特征差异导致这两类TPO‑RA 在生物利用度和安全性方面存在差异。艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中均含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量［28］。因此需空腹给药，给药前后与食物或其他药品间隔 ${>}2\mathrm{~h~}$ 。艾曲泊帕和海曲泊帕结构中分别包含联苯和呋喃环的潜在肝毒性基团，两药肝毒性较同类药物的发生率

更高，主要表现为血清ALT、AST 及IBil 升高，对伴有肝脏基础疾病的人群，可能引起严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局均因有发生急性肝衰竭的风险而给予艾曲泊帕肝毒性的黑框警告［29］。因此，此类药物使用前需要评估患者肝功能，肝功能损害的患者慎用，并在治疗过程中密切监测相关指标。

噻唑类衍生物（芦曲泊帕和阿伐曲泊帕）在分子结构设计上规避了上述结构基团，轻中度肝损伤不会造成显著临床意义的药代动力学变化，治疗期间无需定期监测肝功能。芦曲泊帕分子结构设计了独特的末端长碳链，进一步增加了亲脂性，保证其相对高的生物利用度（ $(84.3\%{\sim}97.3\%)$ ）和更稳定的药物代谢特征，是目前已获批小分子非肽类TPO‑RA中唯一可空腹或随餐服用的药物［23］。临床药理结果证实，芦曲泊帕的药代动力学参数最大血药浓度（ $\mathrm{C}_{\mathrm{max}}.$ ）和 $\mathrm{AUC}_{0:\operatorname*{inf}}$ 个体间变异度远低于阿伐曲泊帕（ $20.4\%$ 比 $84\%$ $23.4\%$ 比 $83\%$ ）30‑31］。稳定的药物暴露浓度保障了芦曲泊帕稳定的疗效和安全性。

（二）小分子拟肽类

罗普司亭是利用重组DNA技术制成的Fc肽融合蛋白，包括人IgG1Fc 结构域和TPO 受体结合结构域的肽链构成。已在美国、欧盟、日本等国家和地区获准上市，用于治疗脾切除及非脾切除的成人免疫性PLT 减少症、急性放射综合征、免疫抑制治疗效果不佳的初诊及难治重型再生障碍性贫血。

表4中国获批上市的血小板生成素受体激动剂类药物信息

Table 4 Information on thrombopoietin receptor agonist analogues approved for marketing in China

|药物| 血小板生成素 受体结合 |药物结构特征||药物半衰期|获批时间|获批适应证| |---|---|---|---|---|---|---| |芦曲泊帕|跨膜|噻唑类衍生物,含有独特的末端长碳链||27h|2023年|择期行诊断性操作或手术的CLDT| |阿伐曲泊帕|跨膜|噻唑类衍生物||19h|2020年|择期行诊断性操作或手术的CLDT| || 胞外、跨膜 跨膜 |偶氮苯衍生物||21~32h|2018年|ITP,SAA(IST疗效不佳)| |海曲泊帕| 胞外、跨膜 跨膜 |偶氮苯衍生物||11.9~40.1 h|2021年|ITP,SAA(IST疗效不佳)| |罗普司亭|胞多| 基因重组Fc肽融合蛋白质,含人IgG1 Fc结构域和人血小板生成素受体结合 结构域 | 1~34d （中位3.5d） |2022年|既往疗效不佳的成人ITP|| |药物|剂型及规格|饮食影响a|药物相互作用|肝毒性|肝功监测|推荐剂量| |芦曲泊帕|片剂,3mg/片|||||3 mg/d,QD,7 d| |阿伐曲泊帕|片剂,20 mg/片|||||40~60 mg/d,QD,5 d| |艾曲泊帕|片剂,25mg/片|||||ITP:25~75 mg/次;SAA:75~150 mg/次,QD| |海曲泊帕|片剂,2.5mg/片|||||ITP:2.5~7.5 mg/次;SAA:7.5~15 mg/次,QD| |罗普司亭|注射剂,250 μg/瓶|ZA|ZA|||1~10 μg/kg,QW|

注：CLDT为慢性肝病相关血小板减少症；ITP为免疫性血小板减少症；SAA为重型再生障碍性贫血；IST为免疫抑制治疗；NA为不适用；QD为每日1次；QW为每周1次；不受随餐或不随餐的影响，且不受高脂或低脂膳食的影响

罗普司亭用于治疗既往治疗效果不佳的成人慢性免疫性PLT 减少症，全球暂无慢性肝病相关PLT 减少症适应证获批。仅有小样本研究结果提示术前HCV感染相关PLT减少症患者（PLT计数 ${<}50{\times}10^{9}/\mathrm{L})$ /L）使用后可使大部分患者PLT计数 $\mathrm{\geqslant}70\mathrm{\times}10^{9}/\mathrm{L}^{[32]}$ /L 。与所有蛋白类药物相同，罗普司亭存在潜在的免疫原性，会导致免疫相关不良反应（如超敏反应）的发生率增加，使用过程中需要密切监测患者的反应。此外，治疗后约有 $5.7\%$ 的患者会产生与罗普司亭结合抗体，其中约 $0.5\%$ 为罗普司亭中和抗体。

推荐意见5：推荐芦曲泊帕和阿伐曲泊帕用于肝癌患者围手术期血小板减少症治疗。（赞同率： $\mathbf{100\%}$ ）

四、关键临床研究（一）芦曲泊帕关键临床研究

芦曲泊帕在日本（L‑PLUS1）、全球（L‑PLUS2）和中国开展的3 项Ⅲ期研究均证实其疗效和安全性确切，可有效降低PLT 输注和急救性输血风险。3 项研究设计及结果详见表5。有研究结果显示：基线PLT 计数 ${<}50{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L 的慢性肝病患者，给药剂量为3 mg qd，用药后中位5 d PLT 计数可升至 $50\times$ $10^{9}/\mathrm{L}$ 10/L，治疗后最高PLT 计数较基线升高1 倍［33‑34］。上市后真实世界研究结果显示：无论PLT基线高低，芦曲泊帕中位服用3\~5 d，均能显著升高PLT计数［35］。

（二）阿伐曲泊帕关键临床研究

2 项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（ADAPT‑1 研究和ADAPT‑2 研究），评估了阿伐曲泊帕在接受择期诊断性检查或手术的慢性肝病相关血小板减少症患者中的疗效。研究结果显示：对于PLT 计数 ${<}50{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L 的患者，治疗组显示出明确的疗效，结果参见表6。高基线组和低基线组患者均在服药后中位4 d升高PLT计数，35 d回归基线PLT水平。

五、推荐剂量和疗程（一）芦曲泊帕推荐剂量和疗程

芦曲泊帕，建议诊断性操作或手术前8\~14 d开始口服 $3\ \mathrm{mg\:qd}$ ，随餐或者不随餐，连续服用7 d，在最后一次服药后2\~8 d 进行诊断性操作或手术，即开始给药后的第9\~15 天可进行侵入性操作（手术窗口期为7 d）。若服药期间漏服，应于当天尽快补服，并于次日继续按原计划服药。在芦曲泊帕治疗开始前以及术前2 d内监测PLT计数。

（二）阿伐曲泊帕推荐剂量和疗程

阿伐曲泊帕，建议有创操作或手术前10\~13 d开始口服给药，应与食物同服，1次/d，连续口服 $5\textup{d}$ 。依据患者的基线PLT 计数确定给药量：PLT 计数< $40{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L $60~\mathrm{{mg}}$ qd，连服5 d；PLT 计数 $40{\times}10^{9}/\mathrm{L}{\sim}$ 40×10/L\~ ${<}50{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ /L 的患者 $40~\mathrm{mg~qq}$ ，连服 $5\textup{d}$ 。在末次给药

表5芦曲泊帕注册确证性研究

Table 5 Results of the registration confirmatory study for Lusutrombopag

|研究代号|临床试验设计|给药途径及方案|患者例数|有效性结果| |---|---|---|---|---| ||平行组、安慰剂对照|1次/d,最长7d|安慰剂48例| 术前无需血小板输注“的受试者比例：芦曲泊 帕组比安慰剂组79.2%比12.5%(P |

注：当血小板计数 ${<}50{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ 时，在侵袭性手术之前需要输注血小板；应答者定义为血小板计数 ${\geqslant}50{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ 且较基线增加 ${\geqslant}20{\times}10^{9}/\mathrm{L}$ 且未因出血采取急救治疗的受试者

表6阿伐曲泊帕注册确证性研究结果Table 6 Results of the registration confirmatory study for Avatrombopag

|研究代号|亚组|组别(例数）| 应答患者。 （95%可信区间）b |两组比例差异|P值| |---|---|---|---|---|---| |研究代号|亚组|组别(例数）| 应答患者。 （95%可信区间）b |(95%可信区间）|P值| ||血小板计数||||P值|

注：不需接受血小板输注且未因出血采取急救治疗的受试者比例；基于正态近似的双侧 $95\%$ 可信区间；相比于安慰剂的比例差异=阿伐曲泊帕组中的应答患者比例‑安慰剂组中的应答患者比例；基于正态近似计算的 $95\%$ 可信区间；通过Cochran‑Mantel‑Haenszel检测，根据手术的出血风险进行分层

后5\~8 d内接受手术（手术窗口期为4 d）。在治疗前和诊断性检查或手术当天测定PLT 计数，确保PLT计数升高至目标水平。

六、不良反应和处理策略

（一）常见不良反应

在慢性肝病患者中，芦曲泊帕整体安全性略优于阿伐曲泊帕。芦曲泊帕3 项确证性试验中发生率 ${\it\Psi}{\it\Delta\phi}$ 的不良反应仅有头痛（芦曲泊帕组 $5\%$ ，安慰剂组 $4\%$ ）。阿伐曲泊帕发生率 ${\geqslant}3\%$ 的不良反应为发热、腹痛、恶心、头痛、疲劳、外周性水肿。芦曲泊帕组和安慰剂组严重不良事件的发生率分别为 $5\%$ （9/171）和 $7\%(12/170)$ ）。阿伐曲泊帕在低基线PLT计数队列患者中（ $(\mathrm{<}40\mathrm{\times}10^{9}/\mathrm{L})$ /L） $60~\mathrm{mg}$ 阿伐曲泊帕组和安慰剂组中的严重不良反应发生率分别为 $7\%$ （11/159）和 $13\%(12/91)$ ）；高基线PLT 计数队列患者中［ $\mathrm{\Delta}[(40{\sim}50){\times}10^{9}/\mathrm{L}]$ /L］ $40\;\mathrm{mg}$ 阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中的严重不良反应发生率分别为 $8\%$ （9/115）和 $3\%(2/65)$ 。芦曲泊帕注册研究中无患者因不良反应导致停药，阿伐曲泊帕 $60~\mathrm{mg}$ 剂量组中分别有1 例患者因贫血、发热和肌痛的不良反应导致停药。对于上述的常见不良反应对症治疗即可缓解，必要时可停用药物。

（二）血栓形成和血栓栓塞并发症

肝脏恶性肿瘤手术增加了深静脉血栓形成和肺动脉栓塞发生风险［31］。肝癌患者围手术期间使用TPO‑RA 需要仔细监测和评估患者的凝血状态，避免血栓形成和血栓栓塞事件的发生。

已知芦曲泊帕和阿伐曲泊帕在临床研究发现有门静脉血栓形成的案例报告。对存在血栓栓塞已知风险因素的患者，包括遗传性血栓前状态（凝

血因子Ⅴ、凝血酶原20210A、抗凝血酶缺乏，或蛋白C/S 缺陷），给予芦曲泊帕及阿伐曲泊帕时，需考虑潜在的血栓形成风险增加。对血栓形成中、血栓形成前或肝性血流缺失的患者，仅在患者的潜在受益超过潜在风险时方可使用芦曲泊帕及阿伐曲泊帕。上述药物治疗期间应注意观察患者是否有血栓栓塞的症状和体征，一旦发生应及时治疗。

（三）肝毒性

芦曲泊帕及阿伐曲泊帕为噻唑衍生物结构，不含潜在肝毒性基团（联苯环、呋喃环），临床上未观察到药物相关肝功能异常，药物代谢不受肝功能影响，无需定期检测肝功能实验室指标（ALT、AST、胆红素）29‑30］。

推荐意见6：服用药物前需评估患者血栓发生风险及可能出现的不良反应。（赞同率 $\mathbf{100\%}$ ）

七、特殊人群用药

芦曲泊帕和阿伐曲泊帕均尚未明确在 ${<}18$ 岁儿童患者中的安全性和有效性。在年龄 $\mathord{\cdot}\mathord{\geqslant}65$ 岁的老年患者中，因临床研究中人数较少，无法评价老年受试者与年轻受试者的反应，但是两种药物的药代动力学研究结果显示不同年龄的受试者之间药代动力学无临床差异。动物试验证实TPO‑RA具有生殖毒性且可经乳汁分泌。因此在服用本品治疗期间以及最后一次用药后至2 周内不建议哺乳，也不建议用于妊娠人群。在轻中度肾功能损伤（ $30~\mathrm{mL/min}\leqslant$ 肌酐清除率 ${<}90~\mathrm{mL/min}\,.$ ）或肝损伤（Child‑Pugh B 级和C 级）的患者，芦曲泊帕和阿伐曲泊帕均无需进行剂量调整，在重度肾功能损害（肌酐清除率 ${<}30~\mathrm{mL/min}$ ）以及血液透析的患者中，因数据有限，建议谨慎使用［37‑38］。

推荐意见7：轻中度肾功能损伤或肝功能损伤患者，芦曲泊帕和阿伐曲泊帕均无需调整剂量，其他特殊人群服用药物前需综合评估其潜在治疗风险。（赞同率 $\mathbf{100\%}$ ）

八、药物相互作用

芦曲泊帕主要通过CYP4 酶（包括CYP4A11）进行代谢，代谢途径简单，不易发生药物间相互作用。对CYP酶（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5），P‑gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，MATE2‑K以及BSEP无抑制作用，对CYP酶（CYP1A2、CYP2C9 及CYP3A4），UGT1A2，UGT1A6，UGT2B7 不具有诱导作用，不受P‑gp 和BCRP 抑制剂的影响。

阿伐曲泊帕主要通过细胞色素P450（CYP）2C9和CYP3A4代谢，研究结果显示：阿伐曲泊帕药物暴露浓度会受到CYP3A和CYP2C9抑制剂或诱导剂以及P‑gp抑制剂的影响，中和强效CYP3A和CYP2C9抑制剂或诱导剂和P‑gp抑制剂导致阿伐曲泊帕的药物暴露变化。故临床合并使用影响CYP3A、CYP2C9以及P‑gp酶活性的药物时，需密切关注患者安全性和疗效［37‑38］。

肝癌患者围手术期通常需要接受抗肿瘤、抗HBV及HCV、保肝等多种药物治疗，期间用药复杂。治疗药物之间的相互作用需要谨慎评估。肝癌及肝病患者常用药物如仑伐替尼、阿帕替尼等与阿伐曲泊帕存在潜在的药物相互作用，但与芦曲泊帕不存

在有临床意义的药物相互作用。肝癌患者常见用药与阿伐曲泊帕、芦曲泊帕可能的相互作用。见表7。

推荐意见8：肝癌患者围手术期通常需要接受抗肿瘤、抗病毒、保肝等药物治疗，合并用药情况较为多见，用药前需考虑与当前治疗药物的相互作用情况。（赞同率 $\mathbf{100\%}$ ）

九、结语

肝癌患者围手术期PLT 管理已成为重要议题，优化围手术期PLT 水平可降低患者出血风险和不必要的PLT输注需求、减少患者术后并发症及病死率，且可保障肝癌患者得到充分治疗，避免因PLT减少症导致的治疗延迟或取消。而肝癌患者的PLT 减少症是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制，目前已获批慢性肝病相关PLT减少症适应证的两种TPO‑RA（芦曲泊帕和阿伐曲泊帕）已有大量的证据证明可有效降低慢性肝病患者的出血风险、减少PLT 输注。但TPO‑RA 对肝癌患者抗肿瘤药物导致的PLT减少症，以及医源性（手术出血、补液或输血稀释等）相关的PLT 减少症，虽在临床实践中有证实其安全有效的案例报道，但暂无大量前瞻性的临床数据支持。此外，肝癌围手术期门静脉血栓合并重度PLT 减少症的治疗策略等临床问题仍缺乏高水平的循证医学证据，仍需要进一步研究和探索。后续随着TPO‑RA 类治疗药物循证证据的不断积累和补充，本共识将依据新的临床证据进行相应调整和修订。

表7肝癌患者常用药物类型及可能与芦曲泊帕、阿伐曲泊帕的相互作用

Table 7 Common drug types in hepatocellular carcinoma patients and potential interactions with Lusutrombopag

||and Avatrombopag|and Avatrombopag|and Avatrombopag|| |---|---|---|---|---| ||分类|代谢通路| 与芦曲泊帕 相互作用 | 与阿伐曲泊帕 相互作用 | ||索拉非尼|CYP3A4底物,UGT1A9底物||可能会影响血药浓度| |抗肿瘤药物|仑伐替尼|CYP3A4抑制剂||| |抗肿瘤药物|阿帕替尼|CYP3A4底物|| 可能增加血药浓度 可能会影响血药浓度 | |抗肿瘤药物|多纳非尼|CYP3A4底物,UGT1A9底物||| |抗肿瘤药物|瑞戈非尼|CYP3A4抑制剂或诱导剂,UGTIA9抑制剂||可能会影响血药浓度| |抗肿瘤药物|卡博替尼|CYP3A4底物| | 可能会影响血药浓度 可能会影响血药浓度 | ||艾米替诺福韦|P-g底物||| |抗病毒药物|富马酸替诺福韦酯|CYP1A轻度诱导剂,P-gp/bcrp 底物| | 可能会影响血药浓度 可能会影响血药浓度 | |抗病毒药物|磷酸奥司他韦|CYP3A4抑制剂||可能增加血药浓度| |抗病毒药物|利托那韦|CYP3A4抑制剂||| ||异甘草酸镁|CYP3A4底物| | 可能增加血药浓度 可能会影响血药浓度 | |保肝药物|腺甘蛋氨酸|可能抑制CYP2E1、CYP3A4||| |保肝药物|熊去氧胆酸|CYP3A4诱导剂||可能会影响血药浓度| |||||可能降低血药浓度|

《血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期临床应用中国专家共识（2025版）》编审委员会专家名单

主任委员：

樊 嘉 复旦大学附属中山医院 复旦大学肝癌研究所董家鸿 清华大学附属北京清华长庚医院

组长：

周 俭 复旦大学附属中山医院 复旦大学肝癌研究所陈 敏 陆军军医大学第一附属医院 《中华消化外科 杂志》编辑委员会

副组长（按姓氏汉语拼音排序）：

蔡建强 中国医学科学院肿瘤医院陈敏山 中山大学肿瘤防治中心范卫君 中山大学肿瘤防治中心高 杰 北京大学人民医院郭文治 郑州大学第一附属医院匡 铭 中山大学附属第一医院李 涛 山东大学齐鲁医院梁 军 北京大学国际医院刘 超 中山大学孙逸仙纪念医院刘连新 中国科学技术大学附属第一医院 （安徽省立医院）刘也夫 辽宁省肿瘤医院马 军 哈尔滨血液病肿瘤研究所沈 锋 海军军医大学第三附属医院宋天强 天津医科大学肿瘤医院邰 升 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院谭 广 大连医科大学附属第一医院魏 来 清华大学附属北京清华长庚医院张雷达 陆军军医大学第一附属医院周乐杜 中南大学湘雅医院朱 军 北京大学肿瘤医院委员（按姓氏汉语拼音排序）：毕新宇 中国医学科学院肿瘤医院陈 钢 温州医科大学附属第一医院陈 煜 首都医科大学附属北京佑安医院陈苏宁 苏州大学附属第一医院陈拥军 上海交通大学医学院附属瑞金医院程能能 复旦大学药学院杜顺达 北京协和医院古善智 湖南省肿瘤医院李相成 南京医科大学第一附属医院李晓宇 复旦大学附属中山医院刘 嵘 复旦大学附属中山医院刘 炜 首都医科大学附属北京佑安医院刘作金 重庆医科大学附属第二医院仇毓东 南京鼓楼医院王 冲 郑州大学第一附属医院魏小勇 江西省肿瘤医院向邦德 广西医科大学附属肿瘤医院

杨 田 海军军医大学第三附属医院张 岚 复旦大学附属中山医院章 萍 中国医学科学院血液病医院赵 宏 中国医学科学院肿瘤医院周 杰 南方医科大学南方医院丁振斌 复旦大学附属中山医院执笔：孙惠川 复旦大学附属中山医院 复旦大学肝癌研究所卢 倩 清华大学附属北京清华长庚医院张玉琳 陆军军医大学第一附属医院 《中华消化外科 杂志》编辑委员会利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

参 考 文 献

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推荐意见与 GRADE 证据分级

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