单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗急性缺血性卒中临床应用中国专家共识
1 共识形成方法
本共识由中国卒中学会组建的专家组主导编写。专家组成员围绕GM1治疗AIS的临床有效性及安全性确定核心议题,经过2次线下会议讨论,最终达成专家共识。
专家组首先通过PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据知识服务平台等数据库进行相关文献检索。英文检索词有“GM1”“monosialotetrahexosyl-ganglioside”“GM1 ganglioside”“GM1 monosialoganglioside”“ischemic stroke”“stroke”;中文检索词有“单唾液酸四己糖神经节苷脂”“GM1”“脑梗死”“脑梗塞”“脑栓塞”“卒中”“缺血性卒中”“中风”。检索时间范围自各数据库建库至2025年9月30日。
检索文献时,首选国内外公开发表的荟萃分析、系统评价和大样本RCT,其次选择队列研究或小样本RCT;排除动物实验、细胞实验等基础研究报道,非中文或英文发表的文献,以及无法获取全文和质量较低的文献。专家组基于循证证据,对GM1的生化特征、治疗AIS的作用机制、临床有效性与安全性进行总结与梳理,并结合专家组成员的临床经验,经过2次专题会议讨论和在线问卷调研,最终确定了本共识关注的4个核心临床问题,并就此达成共识,形成推荐意见。
本共识采用德尔菲法,专家通过线下会 议对每条推荐意见进行投票,确定其推荐强
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度。投票采用Likert 5级评分法(1级为非常同意、2级为同意、3级为保持中立或不确定、4级为不同意、5级为非常不同意),专家可对每条推荐意见提出修改意见。调研结束后,根据专家的反馈对推荐意见进行修改或增补。每条推荐意见的同意率定义为选择1级(非常同意)或2级(同意)的专家百分比。如某条推荐意见的同意率≥75%,则为达成共识:同意率75%~90%为弱推荐;同意率>90%为强推荐。基于循证证据和确认的推荐意见形成共识初稿后,专家组通过线下讨论会对初稿进行评审和修正,修正稿经所有专家确认后,形成最终定稿。
本次共识制订所关注的4个核心临床问题: ①GM1用于AIS治疗的确证性疗效如何,用药时机是什么? ②GM1治疗AIS的安全性如何,常见不良反应有哪些? ③GM1能否联合再灌注治疗AIS,疗效如何? ④GM1在特殊AIS患者人群中如何使用?
2 单唾液酸四己糖神经节苷脂
GM1是中枢神经系统中含量最丰富的鞘糖脂之一,主要分布于神经元胞膜和突触区域[12]。GM1具有维持脂筏结构、调控受体功能与信号转导、介导神经元分化与生长、促进神经突起生成及神经再生等生物学功能。AIS后的缺血级联反应(包括兴奋性毒性、氧化应激与神经炎症)是导致梗死灶扩大的重要病理机制[5]。临床前研究证实,外源性GM1可通过调节缺血级联反应的多个环节发挥脑细胞保护作用,兼具减轻缺血性脑损伤与促进损伤后的神经修复双重效应[13-14]。目前已发现的GM1脑细胞保护作用机制有以下几个方面:①减轻兴奋性氨基酸的神经毒性[15-16];②抑制氧化应激、炎症反应及细胞凋亡[17-19];③维持细胞离子稳态与膜结构完整性[20-22];④抑制过度自噬[23-24];⑤调节神经营养因子信号转导[14, 25]。
3 临床应用建议
3.1 GM1用于AIS治疗的确证性疗效如何,用药时机是什么?
共识建议:
AIS发生后,应在发病48h内尽早开始使用GM1,可连续使用14d,以改善AIS患者的神经功能和临床结局;GM1可改善AIS患者的日常生活活动能力(同意率:94.74%;强推荐)。
早期多项国外临床研究已初步证实, GM1能有效改善AIS患者的神经功能,且其不良反应发生率与安慰剂相当(表1)[26-28]。近期公布的FOCUS和另一项GM1治疗AIS的大规模、随机、双盲、安慰剂对照的确性临床研究(CTR20201746),为GM1治疗AIS的有效性与安全性提供了高级别循证证据[10-11]。
FOCUS是一项随机、双盲、安慰剂平行对照的上市后确证性临床研究,旨在评估GM1 (100 mg/d)治疗AIS的有效性与安全性[11]。该研究在中国的68个中心开展,共纳入了1203例发病24 h内的AIS患者。患者入组后按照1:1的比例随机分配至GM1组和安慰剂组,其中GM1组接受静脉滴注GM1 (100 mg/d)治疗,安慰剂组接受安慰剂治疗,疗程均为12~14 d,主要有效性终点为90 d mRS评分≤2分。该研究因期中分析显示疗效显著,达到了预设的有效性标准[GM1组与安慰剂组达到主要有效性终点的患者比例差异检验的单侧P值<α₁(0.006)],经独立数据监督检查委员会建议而提前终止。
FOCUS的期中分析共纳入了1199例患者(全分析集:GM1组599例,安慰剂组600例),其中基线NIHSS评分≥7分的1019例患者被纳入修正全分析集(GM1组516例,安慰剂组503例)。基于修正全分析集的期中分析显示,GM1组达到90dmRS评分≤2分的患者比例高于安慰剂组,差异有统计学意义[67.6% vs. 57.5%;率差(rate difference, RD)10.16%, 98.78%CI 2.70%~17.61%, P=0.0007;
|项目|Argentino等$^{[28]}$|Lenzi等$^{[20]}$|$SASS^{[27]}$|$FOCUS^{[11]}$|$CTR20201746^{[19]}$| |---|---|---|---|---|---| |研究类型|双盲、随机对照试验|双盲、随机对照试验|双盲、随机对照试验|双盲、随机对照试验, 上市后确证性研究|双盲、随机对照试验, 上市后确证性研究| |研究对象|AIS, 首次发病12h内|AIS, 发病5h内, CNS评分≤8.5分|AIS, 发病48h内, CT检查确诊大脑前动脉、大脑中动脉供血区梗死|AIS, 发病24h内, 首次发病或既往卒中未遗留显明残疾(mRS评分0~1分), NIHSS评分7~20分|AIS, 发病48h内, NIHSS评分4~20分| |样本量和分组|共502例, GM1组(121例) vs. GM1+血液稀释组(128例) vs. 安慰剂组(130例) vs. 安慰剂+血液稀释组(123例)|共805例, GM1组(404例) vs. 安慰剂组(401例)|共287例, GM1组(147例) vs. 安慰剂组(140例)|共1199例, GM1组(599例) vs. 安慰剂组(600例)|共714例, GM1组(357例) vs. 安慰剂组(357例)| |干预方案|GM1在发病后12h内给药, 每日1次(100mg), 连续给药15d, 随访4个月|GM1在发病后5h内给药1次(200mg), 12h后再次给药1次(100mg), 随后每日1次(100mg), 连续给药21d, 随访4个月|GM1在发病48h内给药, 每日1次(100mg), 连续给药28d, 定期(28d. 84d)评估|GM1在发病后24h内给药, 每日1次(100mg), 连续给药12~14d|GM1在发病后48h内给药, 每日1次(100mg), 连续给药14d| |主要终点及结果|CNS评分(治疗后15d较大院时的变化): GM1组较安慰剂组的神经功能改善程度更优(CNS评分从5.6分升至7.5分 vs. 从6.1分升至7.3分, P=0.036) 亚组分析(入院CNS评分<4分 亚组); GM1组较安慰剂组的神经功能改善程度更优(P=0.030)|CNS评分(4个月时较基线变化): GM1组较安慰剂组有获益趋势(2.58分 vs. 2.36分, P=0.06) 亚组分析(4h内接受治疗): GM1组较安慰剂组的评分变化更优(2.85分 vs. 2.44分, P=0.016)|Toronto卒中量表运动评分(28d时较基线的变化): GM1组较安慰剂组的评分变化更优达到卒中前评分的患者比例): GM1组 vs. 安慰剂组(55.4% vs. 50.0%, P=0.496) Fugl-Meyer运动功能评定量表评分(84时较基线的变化): GM1组优于安慰剂组(上肢: 15.3分 vs. 12.5分, P=0.487; 下肢: 7.0分 vs. 6.7分, P=0.594)|90d mRS评分≤2分的患者比例: GM1组的比例高于安慰剂组: 78.72% vs. 66.67%, P=0.0004 (FAS); 81.31% vs. 70.30%, P=0.0015 (PPS); 90d mRS评分≤1分的患者比例: 50.0% vs. 43.3%, RD 6.63%, 95%CI/0.58%~12.69%, P=0.0313 (mFAS); 2分: 23.31% vs. 15.34%; 3分: 11.04% vs. 22.39%; 4分: 7.36% vs. 8.28%; 5分: 0.61% vs. 0.31%; P=0.0019|90d mRS评分0~5分的患者比例: GM1组的比例高于安慰剂组: 78.72% vs. 66.67%, P=0.0004 (FAS); 81.31% vs. 70.30%, P=0.0015 (PPS); 90d mRS评分0~5分的患者比例: GM1组 vs. 安慰剂组): 0分: 19.02% vs. 16.56%; 1分: 38.65% vs. 37.12%; 2分: 23.31% vs. 15.34%; 3分: 11.04% vs. 22.39%; 4分: 7.36% vs. 8.28%; 5分: 0.61% vs. 0.31%; P=0.0019|
注: GM1——单唾液酸四已糖神经节苷脂; AIS——急性缺血性卒中; SASS——Sygen急性卒中研究; FOCUS——GM1治疗AIS有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验; CNS——加拿大神经量表; BI——Barthel指数; RD——率差; mFAS——修正全分析集; FAS——全分析集; PPS——符合方案集。
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OR 1.56, 95%CI 1.21~2.02]; 次要有效性终点分析显示, GM1组达到90 d mRS评分≤1分的患者比例高于安慰剂组, 差异有统计学意义 (50.0% vs. 43.3%; RD 6.63%, 95%CI 0.58%~12.69%, P=0.0313)。针对发病<12 h或12~24 h内接受GM1治疗的患者亚组分析显示, GM1组90 d mRS评分≤2分的患者比例同样高于安慰剂组(发病<12 h接受GM1治疗亚组: 71.8% vs. 52.5%, RD 19.32%, OR 2.31; 发病12~24 h接受GM1治疗亚组: 66.3% vs. 58.8%, RD 7.55%, OR 1.38); 相比发病12~24 h接受GM1治疗者, 发病<12 h接受GM1治疗者呈现出临床获益更优的趋势。这项大规模RCT证实了GM1在AIS治疗中的临床获益。
另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的上市后确证性研究(CTR20201746)在我国的36个中心开展,共纳入了714例发病48 h内的AIS患者[10]。入组患者按照1:1的比例随机接受静脉滴注GM1 (100 mg/d)或安慰剂治疗,疗程均为14 d。研究的主要终点为90 d mRS评分≤2分。研究结果显示,GM1组达到90 d mRS评分≤2分的患者比例高于安慰剂组(全分析集:78.72% vs. 66.67%, P=0.0004;符合方案集:81.31% vs. 70.30%, P=0.0015)。另外,GM1组和安慰剂组间90 d mRS评分不同分级(0~5分)的患者比例差异也有统计学意义(0分:19.02% vs. 16.56%;1分:38.65% vs. 37.12%; 2分:23.31% vs. 15.34%;3分:11.04% vs. 22.39%; 4分:7.36% vs.8.28%; 5分:0.61% vs. 0.31%, P=0.0019)。
一项评价GM1治疗AIS疗效的荟萃分析纳入23项RCT,共2320例发病72 h内的AIS患者,试验组接受GM1治疗,疗程为2~4周;对照组采用安慰剂对照、空白对照或阳性对照(使用已知有效的药物作为对照)[29]。纳入的23项研究中有13项(1325例患者)报告了1个月NIHSS评分的变化,其合并的效应值均数
差(mean difference, MD)为-3.6 (95%CI - 4.89~-2.32)分;有10项研究(1062例患者)报告了3个月Barthel指数的变化,其合并的效应值MD为12.13 (95%CI 7.29~16.98)分;1项研究(96例)报告了3个月mRS评分的变化,其效应值MD为-0.96 (95%CI -1.46~-0.46)分。该荟萃分析结果证明,GM1可改善AIS患者的神经功能和日常生活活动能力。
3.2 GM1治疗AIS的安全性如何, 常见不良反应有哪些?
共识建议:
GM1治疗AIS的总体耐受性良好,安全性较高,不良反应发生率低(同意率:100%;强推荐)。
确证性研究FOCUS中,不良反应的分析结果显示,GM1组与安慰剂组的总体不良事件发生率(83.6% vs. 82.2%),严重不良事件(以下任何1项:①导致死亡;②危及生命;③导致住院或住院时间延长;④导致显著或永久残疾/功能障碍;⑤可能会损害患者的其他医学事件或需要医学干预来预防如上情形之一的事件)发生率(9.8% vs. 9.3%)及试验药物相关不良事件发生率(11.9% vs. 8.3%)的差异均无统计学意义。另外,FOCUS中未观察到吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)和过敏性休克等需要特别关注的不良事件[11]。FOCUS中GM1组发生率高于安慰剂组的不良反应(按系统器官分类)详见表2。
一项探讨GMI治疗AIS临床安全性的荟萃分析纳入了12项RCT中的2265例AIS患者,其中1140例患者接受GM1治疗,1125例患者接受安慰剂或常规治疗。该荟萃分析中,GMI组中仅8例患者因不良反应停用GM1,其中7例为皮肤反应,仅1例被诊断为GBS[30]。另一项纳入了15项RCT,共1667例AIS患者的荟萃分析中,试验组在常规治疗基础上加用GM1,对照组采用常规治疗或安慰剂治疗,其中GM1组仅报告了3例轻度不良反应(主要表现为恶心、头晕和少量
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皮疹),均未予特殊处理而自行缓解[31]。上述证据均提示GM1治疗AIS的安全性较高。
关于GM1治疗AIS中的GBS风险,目前仍有争议。20世纪80~90年代,欧洲曾报道了多例使用牛脑提取的混合神经苷脂治疗中枢神经系统疾病时出现GBS的病例,提示两者可能存在关联[32-35]。然而,针对超100万例使用猪脑提取GM1患者的流行病学研究及GM1上市后的安全性数据分析,均不支持GM1与GBS具有相关性[36]。尽管如此,随着GM1注射液在临床的广泛应用,仍有散发的GBS病例报道。这些病例通常在用药5~15d后出现四肢无力、呼吸困难等症状[37-39]。目前认为GBS是GM1治疗AIS中罕见但严重的不良反应,其发生机制尚不完全明确,可能与机体免疫系统产生高浓度抗神经苷脂抗体有关[37-38, 40]。由于GBS的发生率极低,且可能与个体易感性相关,目前尚无法明确特异性高风险人群[37-38, 41]。因此,临床使用GM1前应评估患者是否存在可能诱发GBS的自身因素(表3)[42]。鉴于GM1治疗期间GBS发病急、进展快、多数没有前驱症状,且尚无有效的预防措施,临床用药期间需切监测患者症状。一旦出现GBS相关表现,应立即停药,并结合病史、神经系统体格检查。
表2 FOCUS中GM1治疗AIS的不良反应
Table 2 Adverse reactions of GM1 in the treatment of AIS in the FOCUS
|系统器官 分类|不良反应|发生率 (GM1 vs. 安慰剂)/%|频率 描述| |---|---|---|---| |肝胆系统|肝功能异常|1.63 vs. 0.49|常见| |肝胆系统|肝损伤|0.49 vs. 0|偶见| |胃肠系统|恶心|0.65 vs. 0.16|偶见| |神经系统|头痛|1.14 vs. 0.33|常见| |代谢及营养|低钾血症|0.98 vs. 0.33|偶见| |皮肤及皮下 组织|皮疹|0.49 vs. 0.16|偶见| |皮肤及皮下 组织|瘙痒|0.65 vs. 0|偶见|
注:常见为发生率1/100~<1/10;偶见为发生率1/1000~<1/100。FOCUS-GMI治疗AIS有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验;GM1——单唾液酸四己糖神经苷脂;AIS——急性缺血性卒中。
脑脊液及电生理检查结果进行综合诊断与救治[37]。具体治疗策略可参考《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南2024》[42]。
3.3 GM1能否联合再灌注治疗AIS,疗效如何?
共识建议:
GM1可联合静脉溶栓治疗AIS。对于接受静脉溶栓治疗的患者,溶栓后连续使用GM14d,有助于改善其神经功能与临床结局。目前尚无GM1联合血管内治疗的研究数据,建议进一步开展高质量的相关临床研究(同意率:94.74%;强推荐)。
FOCUS的静脉溶栓亚组(全分析集)共281例患者(GM1组143例,安慰剂组138例)。该亚组分析显示,GM1组中达到90dmRS评分≤2分的患者比例高于安慰剂组(66.9% vs. 49.1%; RD 17.80%, 95%CI 5.23%~29.85%; OR 2.10, 95%CI 1.24~3.54),表明GM1在静脉溶栓人群中的获益与总人群趋势一致,且呈现临床获益更优的趋势(未溶栓亚组:67.8% vs. 59.%; RD 7.90%,
表3 GM1治疗AIS相关GBS风险提示
Table 3 Risk of GBS associated with GM1 treatment for AIS
|相关问题|说明| |---|---| |GBS发生机制|尚不完全明确, 可能与诱导机体免疫系统高达抗神经节苷脂抗体有关| |GBS高风险因素|可能与个体易感性有关, 诱发因素如下: ·由巨细胞病毒、寨卡病毒、新型冠状病毒、肺炎支原体、空肠弯曲菌或其他病原体感染引起的上呼吸道感染和腹泻 ·某些疫苗接种(如为预防病毒感染的流感病毒、疱疹病毒、冠状病毒、腺病毒载体疫苗等) ·手术、移植 ·某些免疫治疗药物(免疫检查点抑制剂、抗肿瘤坏死因子药物)| |GBS治疗策略|立即停药, 尽早采用免疫治疗, 治疗方案包括静脉注射免疫球蛋白和血浆置换, 具体可参考《中国吉兰—巴雷综合征诊治指南2024》: ·静脉注射免疫球蛋白: 剂量为400 mg/kg, 每日次、静脉滴注, 连续5 d ·血浆置换: 每次血浆置换量为30~50 mL/kg, 在1~2周内进行4~5次|
注: GM1——单唾液酸四己糖神经节苷脂; AIS——急性缺血性卒中; GBS——吉兰-巴雷综合征。
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95%CI 1.17%~14.85%; OR 1.41, 95%CI 1.05~1.89)[11]。
一项纳入了30例发病4.5h内AIS患者的研究,将患者分为GM1组(15例)和对照组(15例)。治疗组在常规治疗的基础上,进行rt-PA静脉溶栓后联合应用GM1治疗(疗程为14 d),对照组则应用注射用血栓通治疗。研究结果显示,GM1组[(17.29±2.08)分 vs. (5.77±1.78)分, P<0.01]和对照组[(18.03±3.49)分 vs. (9.56±2.33)分, P<0.01]治疗后14 d的NIHSS评分均较治疗前改善,且GM1组治疗后的NIHSS评分低于对照组(P<0.01)。另外,治疗组治疗后14 d的总有效率高于对照组(93.33% vs. 60.00%, P<0.01)[43]。
3.4 GM1在特殊AIS患者人群中如何使用?
共识建议:
GM1应用于老年(≥65岁) AIS患者的安全性与65岁以下成年患者一致。建议老年AIS患者发病后尽早使用GM1,疗程为14d。目前尚缺乏GM1在肝肾功能受损患者及儿童患者中的应用数据(同意率:94.74%;强推荐)。
确证性研究FOCUS纳入的患者中,≥65岁患者的占比为48%,针对不同年龄患者的数据分析显示,GM1治疗老年与年轻AIS患者的疗效及不良事件发生率相近;针对>75岁患者亚组(GM1组46例,安慰剂组52例)的分析结果也显示,GM1组和安慰剂组的不良事件发生率差异无统计学意义[11]。另一项确证性研究(CTR20201746)中,≥65岁患者的占比为50%。该研究的数据分析同样表明,老年AIS患者应用GM1的安全性和有效性与年轻患者相似[10]。目前尚未开展针对肝肾功能受损AIS患者的GM1药代动力学研究,针对儿童患者的安全性数据亦不充分。目前相关动物实验中未观察到妊娠期和哺乳期使用GM1的不良反应。
4 注意事项
GM1注射液禁用于GBS患者。神经节苷脂
贮积症是基因突变导致特定酶缺乏或活性降低,致使神经节昔脂在神经元溶酶体内蓄积所引起的一组罕见的遗传性溶酶体贮积症[44]。因此,神经节苷脂贮积症患者也应禁用GM1。此外,自身免疫性疾病患者禁用该药物。
既往1个月内有腹泻、发热等感染迹象的患者,应慎用GM1。近3个月有严重外伤、进行骨科或神经外科手术的患者,尤其是合并感染的患者,建议慎用GM1。此外,既往有GM1导致严重过敏反应或过敏性休克的病例报道[45-46],因此,该药应慎用于过敏体质和对多种药物过敏的患者。
GM1使用期间,应避免与其他蛋白、多肽或氨基酸类药物(如脑蛋白水解物、脑苷肌肤、小牛血去蛋白提取物、鼠神经生长因子、复合氨基酸等)及激素类药物同时使用。此外,GM1使用期间可能出现寒战、发热等症状,并可能伴有皮疹、瘙痒、嗜睡、头痛、头晕、呼吸困难、心悸、呕吐等症状[47]。因此,为防范此类潜在免疫风险,临床应用中应加强监护。建议在静脉滴注GM1时,适当减慢输注速度,并密切监测患者的生命体征和用药反应。一旦出现上述症状,应立即停止GM1输注并启动相应的紧急医疗处理流程。
GM1注射液作为重要的脑细胞保护药物,当前研究已证实其在AIS治疗中具有神经功能改善作用,基于上市后的确证性临床研究证据,该药在我国获批AIS适应证。本共识全面梳理并总结了GM1应用于AIS的临床研究数据,同时对GM1的用药时机、疗效优势、安全性及不良反应、联合用药策略等给出了共识建议,以期为GM1在我国AIS患者中的规范化临床应用提供参考。未来应以循证医学为核心,继续开展设计严谨的多中心、高质量临床研究,以进一步丰富GM1在卒中领域应用的证据。同时,强化上市后安全性监测与风险管理,对持续优化GM1的风险-获益比至关重要。通过规范化应用GM1与开展持续性的研究,最大化提升我
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国卒中诊疗质量及改善患者的长期预后。现有研究还提示,GM1在帕金森病和化疗所致周围神经病变中或具有治疗价值[48-55],在脑出血和脊髓小脑性共济失调中亦显示出了初步疗效[56-57]。随着GM1临床适应证的不断拓展和循证证据的积累,本共识也将适时做出更新。
作者贡献 确定指南工作思路,计划、执行的管理和协调,对研究工作全面负责,确保论文的准确性和诚信(罗本燕、徐安定、徐运);参与指南制订的流程讨论、内容安排决策,证据和推荐论证,起草、撰写、修改论文,对重要的知识内容进行审查、修订,或最终定稿(全体专家组成员)。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。
专家组名单 (按姓氏拼音排序)
|曹秉振|中国人民解放军解放军总医院|| |---|---|---| |陈蓓蕾|扬州大学附属苏北人民医院|| |陈会生|中国人民解放军北部战区总医院|| |陈阳美|重庆医科大学附属第二医院|| |杜怡峰|山东第一医科大学附属省立医院|| |何志义|中国医科大学附属第一医院|| |胡晓|贵州省人民医院|| |季秋虹|南通大学附属医院|| |李刚|同济大学附属东方医院|| |李敬伟|南京大学医学院附属苏州医院|| |刘尊敬|北京大学人民医院|| |罗本燕|浙江大学医学院附属第一医院|| |马建军|河南省人民医院|| |戚晓昆|安徽医科大学第二附属医院|| |屈洪党|蚌埠医科大学第一附属医院|| |任慧玲|河北医科大学第三医院|| |宋海庆|首都医科大学宣武医院|| |孙钦建|山东第一医科大学附属省立医院|| |王国平|中国科学技术大学附属第一医院|| |吴伟|山东大学齐鲁医院|| |徐安定|暨南大学临床神经研究所, 潛南大学附属第一医院||
|徐冰|沈阳市第十人民医院| |---|---| |徐运|南京大学医学院附属鼓楼医院| |许予明|郑州大学第一附属医院| |张振涛|武汉大学人民医院| |赵性泉|首都医科大学附属北京天坛医院| |赵志鸿|湖南省人民医院 (湖南师范大学附属第一医院)| |周俊山|南京市第一医院| |周玉颖|天津市环湖医院| |朱晓蕾|南京大学医学院附属鼓楼医院| |朱正禹|山东大学齐鲁第二医院| |邹明|天津医科大学总医院|
参考文献
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收稿日期: 2025-11-07
修回日期: 2025-12-15
本文编辑: 栾璟煜
| 项目 | Argentino等$^{[28]}$ | Lenzi等$^{[20]}$ | $SASS^{[27]}$ | $FOCUS^{[11]}$ | $CTR20201746^{[19]}$ |
|---|---|---|---|---|---|
| 研究类型 | 双盲、随机对照试验 | 双盲、随机对照试验 | 双盲、随机对照试验 | 双盲、随机对照试验, 上市后确证性研究 | 双盲、随机对照试验, 上市后确证性研究 |
| 研究对象 | AIS, 首次发病12h内 | AIS, 发病5h内, CNS评分≤8.5分 | AIS, 发病48h内, CT检查确诊大脑前动脉、大脑中动脉供血区梗死 | AIS, 发病24h内, 首次发病或既往卒中未遗留显明残疾(mRS评分0~1分), NIHSS评分7~20分 | AIS, 发病48h内, NIHSS评分4~20分 |
| 样本量和分组 | 共502例, GM1组(121例) vs. GM1+血液稀释组(128例) vs. 安慰剂组(130例) vs. 安慰剂+血液稀释组(123例) | 共805例, GM1组(404例) vs. 安慰剂组(401例) | 共287例, GM1组(147例) vs. 安慰剂组(140例) | 共1199例, GM1组(599例) vs. 安慰剂组(600例) | 共714例, GM1组(357例) vs. 安慰剂组(357例) |
| 干预方案 | GM1在发病后12h内给药, 每日1次(100mg), 连续给药15d, 随访4个月 | GM1在发病后5h内给药1次(200mg), 12h后再次给药1次(100mg), 随后每日1次(100mg), 连续给药21d, 随访4个月 | GM1在发病48h内给药, 每日1次(100mg), 连续给药28d, 定期(28d. 84d)评估 | GM1在发病后24h内给药, 每日1次(100mg), 连续给药12~14d | GM1在发病后48h内给药, 每日1次(100mg), 连续给药14d |
| 主要终点及结果 | CNS评分(治疗后15d较大院时的变化): GM1组较安慰剂组的神经功能改善程度更优(CNS评分从5.6分升至7.5分 vs. 从6.1分升至7.3分, P=0.036) 亚组分析(入院CNS评分<4分 亚组); GM1组较安慰剂组的神经功能改善程度更优(P=0.030) | CNS评分(4个月时较基线变化): GM1组较安慰剂组有获益趋势(2.58分 vs. 2.36分, P=0.06) 亚组分析(4h内接受治疗): GM1组较安慰剂组的评分变化更优(2.85分 vs. 2.44分, P=0.016) | Toronto卒中量表运动评分(28d时较基线的变化): GM1组较安慰剂组的评分变化更优达到卒中前评分的患者比例): GM1组 vs. 安慰剂组(55.4% vs. 50.0%, P=0.496) Fugl-Meyer运动功能评定量表评分(84时较基线的变化): GM1组优于安慰剂组(上肢: 15.3分 vs. 12.5分, P=0.487; 下肢: 7.0分 vs. 6.7分, P=0.594) | 90d mRS评分≤2分的患者比例: GM1组的比例高于安慰剂组: 78.72% vs. 66.67%, P=0.0004 (FAS); 81.31% vs. 70.30%, P=0.0015 (PPS); 90d mRS评分≤1分的患者比例: 50.0% vs. 43.3%, RD 6.63%, 95%CI/0.58%~12.69%, P=0.0313 (mFAS); 2分: 23.31% vs. 15.34%; 3分: 11.04% vs. 22.39%; 4分: 7.36% vs. 8.28%; 5分: 0.61% vs. 0.31%; P=0.0019 | 90d mRS评分0~5分的患者比例: GM1组的比例高于安慰剂组: 78.72% vs. 66.67%, P=0.0004 (FAS); 81.31% vs. 70.30%, P=0.0015 (PPS); 90d mRS评分0~5分的患者比例: GM1组 vs. 安慰剂组): 0分: 19.02% vs. 16.56%; 1分: 38.65% vs. 37.12%; 2分: 23.31% vs. 15.34%; 3分: 11.04% vs. 22.39%; 4分: 7.36% vs. 8.28%; 5分: 0.61% vs. 0.31%; P=0.0019 |
| 系统器官 分类 | 不良反应 | 发生率 (GM1 vs. 安慰剂)/% | 频率 描述 |
|---|---|---|---|
| 肝胆系统 | 肝功能异常 | 1.63 vs. 0.49 | 常见 |
| 肝胆系统 | 肝损伤 | 0.49 vs. 0 | 偶见 |
| 胃肠系统 | 恶心 | 0.65 vs. 0.16 | 偶见 |
| 神经系统 | 头痛 | 1.14 vs. 0.33 | 常见 |
| 代谢及营养 | 低钾血症 | 0.98 vs. 0.33 | 偶见 |
| 皮肤及皮下 组织 | 皮疹 | 0.49 vs. 0.16 | 偶见 |
| 皮肤及皮下 组织 | 瘙痒 | 0.65 vs. 0 | 偶见 |
| 相关问题 | 说明 |
|---|---|
| GBS发生机制 | 尚不完全明确, 可能与诱导机体免疫系统高达抗神经节苷脂抗体有关 |
| GBS高风险因素 | 可能与个体易感性有关, 诱发因素如下: ·由巨细胞病毒、寨卡病毒、新型冠状病毒、肺炎支原体、空肠弯曲菌或其他病原体感染引起的上呼吸道感染和腹泻 ·某些疫苗接种(如为预防病毒感染的流感病毒、疱疹病毒、冠状病毒、腺病毒载体疫苗等) ·手术、移植 ·某些免疫治疗药物(免疫检查点抑制剂、抗肿瘤坏死因子药物) |
| GBS治疗策略 | 立即停药, 尽早采用免疫治疗, 治疗方案包括静脉注射免疫球蛋白和血浆置换, 具体可参考《中国吉兰—巴雷综合征诊治指南2024》: ·静脉注射免疫球蛋白: 剂量为400 mg/kg, 每日次、静脉滴注, 连续5 d ·血浆置换: 每次血浆置换量为30~50 mL/kg, 在1~2周内进行4~5次 |
| 曹秉振 | 中国人民解放军解放军总医院 | |
|---|---|---|
| 陈蓓蕾 | 扬州大学附属苏北人民医院 | |
| 陈会生 | 中国人民解放军北部战区总医院 | |
| 陈阳美 | 重庆医科大学附属第二医院 | |
| 杜怡峰 | 山东第一医科大学附属省立医院 | |
| 何志义 | 中国医科大学附属第一医院 | |
| 胡晓 | 贵州省人民医院 | |
| 季秋虹 | 南通大学附属医院 | |
| 李刚 | 同济大学附属东方医院 | |
| 李敬伟 | 南京大学医学院附属苏州医院 | |
| 刘尊敬 | 北京大学人民医院 | |
| 罗本燕 | 浙江大学医学院附属第一医院 | |
| 马建军 | 河南省人民医院 | |
| 戚晓昆 | 安徽医科大学第二附属医院 | |
| 屈洪党 | 蚌埠医科大学第一附属医院 | |
| 任慧玲 | 河北医科大学第三医院 | |
| 宋海庆 | 首都医科大学宣武医院 | |
| 孙钦建 | 山东第一医科大学附属省立医院 | |
| 王国平 | 中国科学技术大学附属第一医院 | |
| 吴伟 | 山东大学齐鲁医院 | |
| 徐安定 | 暨南大学临床神经研究所, 潛南大学附属第一医院 |
| 徐冰 | 沈阳市第十人民医院 |
|---|---|
| 徐运 | 南京大学医学院附属鼓楼医院 |
| 许予明 | 郑州大学第一附属医院 |
| 张振涛 | 武汉大学人民医院 |
| 赵性泉 | 首都医科大学附属北京天坛医院 |
| 赵志鸿 | 湖南省人民医院 (湖南师范大学附属第一医院) |
| 周俊山 | 南京市第一医院 |
| 周玉颖 | 天津市环湖医院 |
| 朱晓蕾 | 南京大学医学院附属鼓楼医院 |
| 朱正禹 | 山东大学齐鲁第二医院 |
| 邹明 | 天津医科大学总医院 |
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引用 / 出处
中国卒中学会. 单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗急性缺血性卒中临床应用中国专家共识[S/OL]. .