直肠癌新辅助免疫治疗相关不良反应临床诊治中国专家共识（2025版）

1 irAETs总体管理原则

目前，常用的ICIs主要通过两种途径促进抗肿瘤作用，一种是抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体通过阻断T细胞表面的CTLA-4与CD80/CD86竞争性结合以促进T细胞活化，另一种是程序性死亡受体1(PD-1)及程序

2 免疫相关皮肤不良反应

皮肤不良反应是最常见的irAEs,通常发生于治疗开始6周以内，国内结直肠癌免疫治疗的多中心真实世界研究结果显示其发生率约为37.2% ${}^{[9]}$ 。主要表现为非特异性斑

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丘疹、瘙痒。直肠癌中新辅助免疫治疗相关皮肤不良反应发生率为3.7%~20.5%,但其中罕有严重的皮肤不良反应,通常无需停止治疗或药物减量 $^{[11}$。

皮肤不良反应的监测主要依靠临床表现，并且注意询问病人有无过敏性皮肤病史，对于复杂皮肤不良反应，建议进行病理活检以进一步明确诊断。

治疗方法主要包括对治疗症、局部或全身应用糖皮质激素,根据病情的轻重程度调整激素用法用量。Ⅰ~Ⅱ级皮肤不良反应不影响用药,只需局部对症处理,如口服抗组胺药物或局部外用糖皮质激素,注意避光、避免化合物刺激 ${}^{[10]}$ 。Ⅱ级皮肤不良反应持续不缓解,须暂停用药,并加用糖皮质激素全身治疗[如波尼松0.5-1.0 mg/(kg.d)]。如发生≥Ⅲ级皮肤不良反，应立即停药，并加用系统性糖皮质激素;当出现广泛的水疱或糜烂后应注意预防感染,可以考虑使用丙种球蛋白治疗或加用靶向药物(如英夫利昔单抗或托珠单抗)治疗 ${}^{[11]}$ 。对于史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)及中毒性表皮坏死松解症(TEN)等有致死风险的不良反应,建议永久停止ICIs治疗,其他II级不良反应在降至I级充分权衡利弊后可考虑重启ICIs治疗,有研究认为切换ICIs的类型或切换药物种类可能降低irAEs的复发风险 ${}^{[12]}$ 。

推荐意见5:对于轻度皮肤不良反应，可继续进行免疫治疗，给予口服抗组胺或局部外用周润肤剂和糖皮质激素治疗，对于瘙痒较重的病人可考虑加用普瑞巴林或加巴喷丁治疗(证据级别1,强烈推荐);对于重度皮肤不良反应，应立即停药并采用全身糖皮质激素治疗联合免疫球蛋白，可考虑加用靶向药物治疗以控制病情(证据级别2,推荐)。

3 免疫相关内分泌毒性

免疫相关内分泌毒性的主要表现是影响内分泌功能，涉及垂体、甲状腺、肾上腺和胰腺等引起相应的内分泌功能紊乱，通常持续存在，需要长期激素替代治疗。甲状腺是受免疫治疗影响最常见的内分泌腺，主要表现为甲状腺功能异常，ICIs诱导的甲状腺功能异常通常分为3个阶段:甲状腺毒症(功能亢进)、甲状腺功能正常及甲状腺功能减退状态。甲状腺毒症常发生在首次接受抗PD-1治疗后3周内，甲状腺功能减退可发生在首次接受抗PD-1治疗后3周至10个月，大部分病人在4~6周内转为甲状腺功能减退，但也有部分病人以甲状腺功能减退起病 ${}^{[13]}$ 。在直肠癌新辅助免疫治疗中，甲状腺功能减退发生率约为8.6%，甲状腺功能亢进发生率为6.2%~12.8% ${}^{[11]}$ 。

垂体炎在ICIs治疗后约3个月出现,接受抗CTLA-4单抗药物治疗的病人垂体炎发生率高于抗PD-1治疗病人,双药联合时发生率最高,为8.8%~10.5%,老年和男性病人中更多见 $^{[14]}$ 。免疫相关肾上腺功能减退相对罕见,在结直肠癌免疫治疗中,中药治疗发生率为1%-3%,联合用药发生率较高为5.3%,主要影响糖皮质激素的产生,仅有1/3的

<EndOfPara>病人出现盐皮质激素缺乏症状$^{[15-17]}$。ICIs引起的糖尿病机制与1型糖尿病的自身免疫过程类似,但胰岛β细胞的破坏更快，该不良反应主要与抗PD-1/PD-L1有关，尽管较罕见,但可能导致威胁生命的糖尿病酮症酸中毒,须引起重视。

甲状腺功能异常较常见，但症状不明显时易漏诊，治疗期间应注意监测病人甲状腺功能。病人出现不明原因的心悸、出汗、排便次数增多及体重减少时，应考虑甲状腺功能亢进可能，其诊断主要基于促甲状腺素(TSH)降低、游离甲状腺素(FT4)升高。此外，少数病人可出现严重的甲状腺毒症，如心率>130次/min、发热及恶心呕吐，当难以辨别发生严重的甲状腺毒症时，建议行促甲状腺素受体抗体(TRAb)检测和甲状腺超声检查 ${}^{[18]}$ 。甲状腺功能减退通常表现为非特异性的乏力,体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状，其诊断基于TSH升高伴FT4降低。

垂体炎的临床表现缺乏特异性，包括头痛、疲乏、全身无力、恶心、食欲不振、畏寒和头晕恶心等;占位效应引起的意识模糊或视力下降以及尿崩症极其少见，诊断过程中需与脑转移癌相鉴别。当怀疑垂体炎或存在垂体功能减退时，应行脑MRI检查，但垂体大小与起病时间有关，故需结合激素水平改变进一步评估 ${}^{[19]}$ 。诊断垂体炎需检测甲状腺轴[TSH、FT4、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)],肾上腺轴[促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇]，性腺铀[睾酮、雌二醇、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)],生长激素(HG),胰岛素样生长因子I(insulin like growth factor,IGF-I)及泌尿素等[20]。若病人存在明确的ICIs使用史、MRI异常，用药后激素缺乏≥1种(必须有TSH或ACTH缺乏);或垂体激素缺乏≥2种(必须有TSH或ACTH缺乏)，具有头痛等临床表现时，基本可诊断为ICIs引起的垂体炎。

推荐意见6:对于疑似垂体炎的病人，尤其是联合用药或抗CTLA-4单抗治疗者，应进行垂体MRI检查和多轴激素水平评估。(证据级别1,强烈推荐)

原发性肾上腺皮质功能减退的发生时间约为初次ICIs治疗后10周，该疾病是一种可能危及生命的严重并发症，其临床表现并不典型，常表现为恶心、呕吐、疲劳、厌食、体重减轻和低血糖等 ${}^{[21]}$ 。诊断原发性肾上腺皮质功能减退需要测定ACTH、血液电解质和晨起皮质醇水平，表现为清晨皮质醇降低同时ACTH升高，ACTH兴奋实验也有助于诊断该疾病 ${}^{[22]}$ 。

推荐意见7:肾上腺皮质功能减退是一种较严重的内分泌不良反应，其诊断应评估清晨血皮质醇、ACTH，必要时进一步行ACTH兴奋试验。(证据级别1,强烈推荐)

当怀疑甲状腺功能异常时，应每隔4~6周复查TSH和FT4。对于无症状的甲状腺功能减退病人，无需治疗，部分可自行恢复正常[23];出现临床症状时应根据情况予以低剂甲状腺激素代替治疗(25~50μg/d)或以1.6μg/kg估计所需替代剂量，对于老年病人及合并心血管疾病的病人，初始

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剂量应适当降低，并根据TSH水平调整剂量 ${}^{[24]}$ 。对于单纯甲状腺功能减退病人，无需停止ICIs治疗。对于存在甲状腺功能亢进相关症状的病人，可口服β受体阻滞剂对治疗。对于≥Ⅲ级甲状腺功能亢进病人，建议停止ICIs治疗并且全身应用激素治疗 ${}^{[25]}$ 。由于抗甲状腺药物对于此类病人疗效不佳，因此仅在病人出现Graves甲元后才考虑使用该药物，如甲酰硫咪或丙硫氧嘧啶 ${}^{[26]}$ 。

推荐意见8:亚临床甲状腺功能异常病人无需治疗，对于症状较轻的甲状腺功能异常病人仅需对症治疗，无需停用ICIs，对于≥Ⅱ级甲状腺功能异常病人，应立即停用ICIs治疗并请专科会诊。(证据级别1,强烈推荐)

对于出现垂体炎的病人，应暂停ICIs治疗，直至急性症状缓解或开始激素替代治疗;对于症状严重的病人，如出现严重头痛、意识丧失或视力下降，于可甲烷尼龙1~2mg/(kg·d)直至症状缓解，缓解后48~72h可以逐渐减少至生理剂量。对于出现Ⅲ~IV级不良反应病人，无需等待皮质醇结果即可根据肾上腺危象相关指南进行紧急干预，若治疗前血清皮质醇>450 nmol/L可排除皮质醇缺乏诊断，此时可停止肾上腺危象治疗并寻找其他病因[27]。

推荐意见9:对于ICIs相关垂体炎的病人，为防止出现肾上腺危象建议立即暂停ICIs治疗并离子激素替代治疗，急性症状缓解，多数病人仅需维持生理剂量的替代治疗，生长激素缺乏的病人无需使用激素替代治疗。[证据级别2,推荐)

4 免疫相关肝脏毒性

肝脏毒性在ICIs治疗中相对常见，在联合治疗期间由于细胞毒性药物导致的肝脏损伤和免疫相关肝脏毒性不易区分，免疫相关肝脏毒性发生时间较晚，常发生在初次ICIs治疗后的9周左右，并且对于保肝药物治疗反应较差，对于激素治疗反应性好。在直肠癌新辅助免疫治疗中发生率为6.2%~12.8%，其中Ⅲ~IV级不良反应约占5.0%，放化疗可能通过协同作用增加肝脏毒性的发生率[28]。

ICIs导致的肝脏毒性主要表现为丙氨酸转氨酶(ALT)和(或天)无氨酸氨基转移酶(AST)升高,或伴不伴胆红素升高,仅部分病人出现非特异性临床表现,如发热、乏力、食欲下降等,并通常以急性肝功能不全为首发症状$^{[29]}$。建议在新辅助免疫治疗前及治疗过程中监测肝功能及肝炎病毒相关检查以明确基线状态,及时发现异常。免疫治疗相关肝毒性的诊断需要排除其他原因引起的肝功能异常,如自身免疫性肝炎、自身免疫性胆管炎、药物性肝炎、活动性病毒性肝炎或肝转移瘤等。影像学表现通常并不特异，主要用于除外其他诊断$^{[30]}$。若无法确定肝功能损伤的原因或出现严重的损伤时可肝脏穿刺活检，免疫治疗相关的肝损伤常表现为小叶性肝炎伴坏死,可为点状或灶状,接受免疫治疗药物的病人病理表现略有差异:抗PD-1/PD-L1治疗的病人表现为小叶性肝炎,抗CTLA-4治疗病人表

现为肉芽肿性肝炎，包括肝窦细胞增多、纤维蛋白沉积以及中心静脉血管内皮炎 ${}^{[28,31]}$ 。

推荐意见10:多数出现肝脏毒性的病人无明显临床表现，ICIs治疗过程中需要监测肝功能的变化，在诊断免疫相关肝脏毒性前，须排除其他可能引起肝功能异常的原因，对于严重或原因不明的肝损伤，可进行肝脏穿刺活检以明确诊。(证据级别3，强烈推荐)

对于I级肝脏毒性病人，可继续ICIs治疗并对症予肝脏药物治疗，需每周监测1次肝功能，若肝功能稳定可适当降低监测频率。对于II级肝功能损伤，需要暂停ICIs治疗，建议每3d检测1次肝功能，还应注意暂停其他可能引起肝损伤的药物，并于0.5~1.0 mg/kg泼尼松口服，待肝功能恢复至I级后4周可开始激素治疗并逐渐减量。对于≥Ⅲ级肝脏毒性应立即停用ICIs治疗并请肝脏专家会诊，给予甲泼尼龙1~2mg/kg(或等效药物)静脉滴注，待肝脏毒性降至II级后，可等效改换口服激素并继续缓慢减量，在毒性分级降至I级且泼尼松减量至≤10mg/d可重新开始ICIs治疗。伴胆酶升高的胆管炎病人在应用激素的基础上可考虑加用熊去氧胆酸。${}^{[32]}$。V级病人应该永久停用ICIs，除静脉滴注甲泼尼龙外，可以加用吗替麦考酚酸酯治疗，不敏感病人可选择应用他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素或抗胸腺细胞球蛋白等免疫抑制剂，英夫利昔单抗因肝脏毒性其在ICIs相关肝损伤中的疗效消人存在争议，对于激素抵抗的肝脏毒性可考虑使用单次的英夫利昔单抗治疗，亦有托珠单抗应用有效的报道 ${}^{[33-35]}$ 。发生免疫相关肝脏毒性的病人预后相对较好，少见肝衰竭和死亡，治疗后4~6周症状基本可缓解，若仍不缓解，应考虑其他原因引起的肝损伤 ${}^{[28]}$ 。

推荐意见11:发生I级肝脏毒性时仅需对症处理，无需停药;发生II级肝脏毒性时，应停用ICIs，予激素及保肝治疗，待好转后可重新启动ICIs治疗;对于IV级肝脏毒性，应永久停用ICIs，在全身应用激素的基础上加用免疫抑制剂。(证据级别2,强烈推荐)

5 免疫相关胃肠道毒性

免疫相关肠道毒性常见临床表现为腹泻、恶心、呕吐，其次是结肠炎相关症状，如便血、发热及腹痛${}^{[36]}$ 。胃肠道毒性可发生在治疗的任何阶段，甚至包括停止免疫治疗后，通常发生在首次用药后6~8周${}^{[37]}$ 。CTLA-4抑制剂的胃肠道毒性发生风险高于PD-1/PD-L1抑制剂，约30%的病人出现腹泻，约10%的病人出现结肠炎，双药联合治疗风险最高，腹泻发生率可达40%${}^{[37]}$。

对于存在腹泻等症状的疑诊病人,首先应通过病原学检查排除感染性肠炎,若出现持续时间>1周的腹泻或≥Ⅱ级肠道反应时应行结肠镜检查,通常表现为结肠炎性改变,多数病人表现为全结肠炎,部分病人还可能出现溃疡甚至自发性出血。新辅助治疗过程中应注意区分放射性肠炎与免疫相关肠道不良反应,急性期二者临床症状类

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似，但放射性肠炎出现时间较早，部分放射性肠炎病人发展至慢性期可能出现肠梗阻、穿孔等并发症，结肠镜下放射性肠炎通常表现为黏膜苍白、毛细血管扩张，慢性期可见肠壁纤维化、肠腔狭窄等特征性改变 $^{[38]}$。免疫相关结肠炎组织学多表现为急性结肠炎，出现固有层细胞增厚、中性粒细胞和嗜酸细胞浸润、弥漫性或局灶性片状隐窝脓肿。

推荐意见12:免疫相关胃肠道毒性的诊断需要先排除感染性病因;对于中重度症状病人，推荐行胃肠镜检查辅助诊断。(证据级别2,推荐)

对于I级腹泻病人，无需停止ICIs治疗，可口服止泻药物如洛哌丁胺等，调整饮食、尽量避免高纤维和高脂饮食。I级胃肠道毒性持续1周或发生 级胃肠道毒性，应停用ICIs并尽早开始激素治疗而无需等待结肠镜检查，激素治疗建议口服泼尼松0.5~1.0mg/(kg·d)，若口服治疗无效可改为静脉滴注糖皮质激素1.0~2.0mg/(kg·d);对于激素难治性(48~72h 内症状无改善或加重)、激素依赖性结肠炎或具有内镜下高风险特征(大面积深度溃疡、多发性溃疡和左半结肠以外广泛的结肠炎)的病人应加人或美利夫西单抗5mg/kg,如仍无效可加用抗整合素抗体(维多珠单抗)。若激素减量结束且内镜下病变缓解，可在充分衡量风险及获益后恢复ICIs治疗，一般恢复抗PD-1/PD-L1治疗后胃肠道不良反应少见复发。

推荐意见13:轻度胃肠道毒性仅需对症治疗，对于持续或严重胃肠毒性，应直接使用糖皮质激素进行治疗，对于激素难治或激素依赖的胃肠道毒性，可加用英夫利昔单抗治疗，如仍不缓解可加用维多珠单抗。(证据级别3，推荐)

6 免疫相关肺脏毒性

ICIs相关肺炎(CIP)是一种较为严重且可能致命的不良反应，可以在任何时间发生，中位发生时间为开始治疗后2~3个月，是免疫治疗不良反应中最常见的死亡原因。肺部基础疾病是CIP的主要危险因素，如间质性肺疾病、弥漫性肺气肿和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。此外，肉瘤样肉芽肿反应也是出现在肺部的一种罕见的免疫相关不良反应，可能与ICIs抑制PD-1并增强淋巴细胞增殖和IFN-y释放有关 ${}^{[42]}$ 。如果在ICIs治疗前病人存在COPD,应给予足够的吸入性支气管扩张剂加以控制，对于特发性肺纤维化的病人，暂时无证据表明提前使用吡非尼酮或尼达尼布干预可以降低CIP的发生风险。不建议预防性应用糖皮质激素 ${}^{[41]}$ 。

推荐意见14:在ICIs治疗前应行胸部影像及肺功能等检查,对于存在间质性肺疾病的病人应谨慎选择ICIs治疗,对于存在COPD等合并症的病人应加强监测,警惕出现ICIs相关肺脏毒性。(证据级别2,强烈推荐)

推荐意见15:对于合并肺部疾病的病人，应积极控制

原发病,但不需要预防性应用糖皮质激素或抗纤维化药物。(证据级别4,推荐)

C缺乏特征性的临床症状,主要表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛,偶尔也发生缺氧,严重时可导致呼吸衰竭,但也有部分病人无任何症状。当怀疑发生CIP时,需进行血常规、血生化及动脉血气等检验,可常规开展痰液和鼻咽拭子的病原学检测以排除肺部感染,必要时可行支气管镜联合支气管肺泡灌洗。ICIs相关肺脏毒性胸部CT表现多样,通常无特异性征象,可表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等 ${}^{[43]}$ 。若CT图像表现为弥漫性肺泡损伤,病人的病情往往进展迅速且对激素敏感性差,这类病人通常预后不佳 ${}^{[41]}$ 。

推荐意见16:CIP无特征性的临床表现，胸部CT表现多样，需要除外肺部感染、肺水肿及肺栓塞等后进行诊断，肺活检仅用于除外其他诊断，不建议常规行肺活检。(证据级别3,推荐)

对于I级病人，建议先暂停免疫治疗并在3~4周后复查胸部CT,若影像学术出现进展,可密切监测血氧饱和度及肺功能后恢复免疫治疗，否则应全身应用糖皮质激素治疗。当出现II级不良反应时应完善相关检验检查并及时应用糖皮质激素，若症状改善，可在4~6周内逐步减量;若无改善，按Ⅲ-IV级不良反应处理。对于Ⅲ级以上不良反应，应当永久停止ICIs治疗并静脉滴注甲泼尼龙1.0~4.0 mg/(kg-d),并可酌情予个体化的呼吸支持策略。激素治疗48h后，若仍无明显改善，可考虑予免疫抑制剂(如吗替麦考酚酸酯、他克莫司、环磷酰胺等)，或联合抗白细胞介素-6(in-terleukin-6，IL-6)制剂、抗肿瘤坏死因子 $\alpha$ (tumor necrosis factor $\alpha$ , TNF- $\alpha$ ) 制剂等生物制剂和(或) JAK抑制剂,但在使用英夫利西单抗治疗前应排除结核感染 ${}^{[44]}$ 。

推荐意见17:对于出现肺毒性的病人，建议暂停ICIs治疗，I级不良反应进展以及II级不良反应病人应及时加用糖皮质激素，如仍不改善或出现Ⅲ级不良反应应永久停用ICIs，并予免疫抑制剂或免疫球蛋白治疗。(证据级别3，推荐);对于激素难治性CIP，可联用免疫抑制剂或生物制剂，以及免疫球蛋白治疗，必要时行激素冲击治疗。(证据级别4,推荐)

7 免疫相关肾脏毒性

肾功能不全较为少见，CTLA-4抑制剂相关性肾损伤出现的时间更早，多发生在开始治疗后的2~3个月，而PD-1抑制剂引起的肾损伤出现晚且发病率较高，在治疗后3~10个月出现 ${}^{[45-46]}$ 。在直肠癌新辅助治疗中,R-IMMUNE研究中观察到1例病人(4%)出现Ⅲ级肾毒性 ${}^{[47]}$ 。在联合使用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂时，免疫相关肾功能异常的发生率会增加至4.9%，其中1.7%为≥Ⅲ级毒性。ICIs引起的肾毒性机制尚不明确，可能由于ICIs降低了病人对肾

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毒性药物的耐受阈值或诱发“免疫耐受”机制丧失而触发了肾脏对自身抗原的免疫反应 ${}^{[48]}$ 。

免疫治疗相关肾损伤主要以急性肾功能不全为主要表现，临床症状可包括尿频、尿色加深、尿液混浊、水肿、进行性体重增加或血压升高。肾损伤的诊断通常由于合并其他用药而难以判断，血肌酐升高是一项具有临床意义的指标，因此需要在每次免疫治疗前监测血肌酐。ICIs相关的肾损伤通常需要排除其他可能引起肾功能减退的原因，推荐完善尿常规、血电解质化验及泌尿系超声等检查，此外还应排除肾前性因素引起的肾功能不全。对于出现蛋白尿(>3g/24h)的病人应随访监测肾炎相关免疫学指标。必要时可考虑进行肾脏活检，组织病理学检查结果显示约88%的ICIs相关肾损伤表现为急性间质性肾炎，部分病例可见肉芽肿性改变 $^{[48]}$。

推荐意见18:免疫治疗前及治疗期间应完善血肌酐检查，其诊断依靠排除其他引起肾损伤的原因。如诊断困难，可考虑行肾脏活检。(证据级别3，推荐)

当出现肌酐轻度升高时，应停用肾脏毒性药物但无需停止ICIs治疗，同时加强水化利尿。出现Ⅱ级肾毒性时，需立即暂停ICIs治疗。在排除导致其他潜在致因素后，建议尽早予糖皮质激素治疗，以最大程度降低不可逆性肾损伤的发生风险;对于持续性肌酐升高>1周或Ⅲ级肾脏毒性的病人，应永久停用ICIs并住院治疗，在用糖皮质激素的同时加用其他免疫抑制剂，尽早行肾活检明确病因。大多数情况下激素治疗后可获得好转，但有约15%的病人出现永久肾功能不全，需要行肾脏替代治疗 ${}^{[49]}$ 。重启ICIs治疗后仍需密切监测肾功能，有研究发现约20%的病人出现复发肾损伤，其中40%进展为严重肾脏毒性 ${}^{[49]}$ 。

推荐意见19:当出现肌酐升高时应首先停用其他肾脏毒性药物，出现Ⅱ级肾脏毒性暂时暂停ICIs并加用激素治疗，若治疗效果不佳可考虑加用免疫抑制药物，Ⅱ级损伤病人在肌酐降至正常后应仔细评估能否恢复ICIs治疗，Ⅲ级及以上肾脏毒性病人建议永久停用ICIs。(证据级别4,推荐)

8 免疫相关心脏毒性

心脏毒性包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损甚至心力衰竭，中位发病时间在初次ICIs治疗30 $^{[50]}$。虽然ICIs治疗诱发心脏毒性较罕见，但其病死率较高，文献报道结果显示，约50%发生心肌炎的病人以及21%发生心包疾病的病人死亡 $^{[50]}$。

<BeginOfPara>心肌炎是最常见的心脏不良反应，可能表现为胸痛、呼吸急促、心律失常、气短、乏力等。危险因素包括心力衰竭、肥胖以及联合免疫治疗 ${}^{[51]}$ 。在免疫治疗前进行心电图、心脏超声以及心肌酶检查，对于轻度异常的病人在治疗期间应予以密切监测。心电图、心脏超声和心肌酶是初步筛查的重要手段，大部分爆发性心肌炎病人存在血清肌

钙蛋白Ⅱ(cardiac troponin I,cT n I)升高,但cT n I正常不能除外ICIs相关心脏毒性,特别是ICIs治疗导致晚期起病的病人。活检是诊断ICIs相关心肌炎的金标准,病理检查可见心肌组织淋巴细胞浸润,免疫组织化学染色可见CD4及CD8°CT细胞、CD68°巨噬细胞等,心肌可存在一定程度的纤维化 ${}^{[52]}$ 。

当肌钙蛋白轻度升高时应暂停ICIs治疗，直至恢复正常或认为与免疫治疗无关后可重新开始。出现临床症状或心肌酶持续升高时可使用泼尼松1.0~2.0 mg/(kg·d)治疗。发生≥Ⅲ级不良反应，须永久停用ICIs，并立即请心内科会诊,完善心脏超声等检查并密切监测病人的生命体征,给予甲波尼龙冲击治疗3~5d,治疗至心功能恢复基线水平后逐渐减量 ${}^{[53]}$ 。若24h激素治疗无效，可考虑加用生物制剂,对于TNF-α高病人可考虑使用低剂量英夫利昔单抗,对于IL-6升高的病人可加用托珠单抗治疗 ${}^{[54]}$ 。

推荐意见20:如发生亚临床心肌炎，建议暂停ICIs治疗至心肌酶恢复正常，心肌酶持续升高或出现临床症状时应加用激素治疗，如为≥Ⅲ级不良反应，须使用大剂量激素冲击治疗(证据级别3,推荐);对于激素抵抗型心肌炎，可根据IL-6及TNF-$\alpha $水平选择低剂量英夫利昔单抗或托珠单抗治疗，大剂量英夫利昔单抗可能加重心力衰竭(证据级别5,建议)。

9 免疫相关血液系统毒性

免疫相关血液系统毒性在ICIs治疗过程中较常发生，文献报道其发生率为3.6%,$\ge 1$Ⅲ级不良反应发生率为0.7%。使用PD-1/PD-L1抑制剂较CTLA-4抑制剂治疗的免疫相关血液毒性发生率更高(4.4% vs.0.5%),病死率约为14%。血液毒性主要包括免疫性血小板减少、免疫性再生障碍性贫血和中性粒细胞减少等 ${}^{[535]}$ 。

由于肿瘤及其并发症、其他抗肿瘤治疗均可导致血细胞减少，故诊断免疫相关血液毒性时应排除其他因素，特别是在新辅助放化疗联合免疫治疗的复杂治疗背景下。自身免疫性溶血性贫血表现为新出现的贫血、黄疸伴网织红细胞(Ret)升高。确诊指标主要包括Ret计数、乳酸脱氢酶(LDH)、间接胆红素升高以及Coombs试验阳性 ${}^{[56-57]}$ 。免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)病人可出现不同程度皮肤、黏膜出血，严重者可出现自发性内脏出血，甚至危及生命，其诊断需要排除引起血小板减少的其他病因，应行骨髓象检查、自身抗体、病毒或细菌检测等，化疗也会引起血小板减少，但其一般在结束治疗后7~10d出现,2周左右即可恢复,而ICIs所致ITP大多发生在用药后12周并且较细胞毒性药物所致血小板减少更严重 ${}^{[58]}$ 。

对于免疫性血小板减少症病人,当出现I级不良反应时,注意密切监测随访,无需暂停ICIs治疗;当出现II级不良反应,建议暂停ICIs并口服泼尼松0.5~1.0 mg/(kg·d),持

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续2~4周,然后在4~6周内逐渐减量,对于出血症状较为严重的病人,可加用免疫球蛋白治疗 $^{[56]}$;当出现≥Ⅲ级不良反应时,应立即停药并予甲液尼龙0.1~2.0 mg/(kg·d)。对ITP病人输注血小板通常无效,仅在危及生命或造成器官损伤时推荐使用。

推荐意见21:对于发生≥Ⅱ级血液毒性病人，建议暂时停用ICIs并予激素治疗，当激素治疗效果不佳时可加用免疫球蛋白、利妥昔单抗等治疗，对于ITP病人不建议常规输注血小板治疗。(证据级别3,推荐)

10 免疫相关骨骼肌或关节毒性

最常见的骨骼肌关节毒性表现包括炎症性关节炎、肌炎、血管炎和干燥综合征，其中关节疼痛症状最多见，既往合并关节炎的病人应用ICIs后可能加重$^{[59]}$。肌炎是第二常见的类风湿性不良反应，多发生于初次ICIs治疗后4周，抗PD-1/PD-L1较抗CTLA-4治疗更常见，肌炎病人可合并心肌受累$^{[60]}$。

炎症性关节炎可表现出类风湿关节炎的特点，如晨起关节僵硬>30min。症状最早出现在肩关节、膝关节、足关节，随时间推移可出现近端指间关节、掌指关节或腕关节的经典对称性肿胀。

ICIs相关肌炎急性急起病，明显症状是近端肢体无力，表现为站立和走动困难，严重时可出现肌痛，伴肌酸激酶升高。11.3%的ICIs相关肌炎病人合并心肌受累，表现为心悸、胸闷以及cTn I升高等，ICIs相关肌炎炎肌受累肉的主要病理表现为肌纤维坏死，并可见主要组织相容性复合体-1高表达 $^{[61]}$。由于大部分肿瘤病人本身存在肌痛、乏力等主诉，此类症状的诊断较为困难，详细的病史问询、肌酶水平及肌肉活检等有助于明确诊断。

推荐意见22:对于应用ICIs的病人，当出现肌痛或肌肉无力症状时，应当及时完善肌酶检查，必要时可通过肌肉活检进一步明确诊断。(证据级别3,推荐)

发生轻度关节炎病人可继续使用ICIs,予非甾体抗炎药(NSAIDs)止痛治疗,对于少关节型或单关节型关节炎可考虑关节内注射糖度激素治疗,若上述治疗无效,按Ⅱ级不良反应进行管理治疗。Ⅱ级不良反应病人应暂停使用ICIs并请风湿免疫科会诊,给予泼尼松0.5~1.0mg/(kg·d);对于病情严重或激素减量后复发的病人可考虑应用改善病情抗风湿药(DMARDs),如甲氨蝶呤等。

推荐意见23:轻度关节炎病人建议对症止痛治疗，如效果不缓解或出现Ⅱ级以上关节炎可加用激素或免疫抑制剂治疗。(证据级别3,推荐)

所有出现ICIs相关肌炎的病人均应暂停免疫治疗，对于无明显临床症状病人，停用ICIs后肌酸激酶水平通常能够恢复正常，其后可恢复ICIs治疗，治疗期间注意密切监测;当出现肌力减弱、肌痛等明显症状时，应永久停用ICIs并予泼尼松治疗;对于病情严重或出现心肌受累的病人可

<EndOfPara>考虑用糖皮质激素冲击治疗，并可联用免疫球蛋白或血浆置换治疗。

推荐意见24:所有肌炎病人均应立刻停用ICIs，如出现临床症状应予激素治疗，当病情严重时予激素冲击治疗，或联合免疫球蛋白、血浆置换等方案。(证据级别3,推荐)

11 免疫相关神经毒性

神经免疫相关不良事件(neurological immune-related adverse events,NAEs)较少见,在接受PD-1/PD-L1治疗的病人发生率为6.1%$^{[62]}$。多数病人为I~II级非特异性症状,但影响范围广泛。化疗联合免疫治疗将增加神经系统毒性发生风险,尤其是≥Ⅲ级不良反应 $^{[62]}$。神经系统毒性包括中枢神经系统(如脑炎、无菌性脑膜炎)和周围神经系统[如格林-巴利综合征(GBS)]。

ICIs引起的GBS临床表现与传统GBS相似，主要包括上行性、进行性肌无力、面部无力甚至呼吸困难，还可出现心律不齐、出汗异常、便秘等自主神经症状$^{[63]}$。其诊断依靠脑脊液检查、脊髓MRI检查等。ICIs所致的GBS脑脊液检查结果通常提示蛋白质和白细胞计数同时升高$^{[64]}$。

重症肌无力是一种严重的神经毒性,常出现疲劳性或波动性肌无力,近端肌肉受累较为多见(颈部和肩部),严重时会累及膈肌,出现呼吸功能受损;重症肌无力常累及延髓和眼肌,导致上睑下垂、复视和吞咽困难等,其中吞咽困难、构障音障碍和呼吸困难是免疫相关重症肌无力常见的首发症状$^{[56]}$。诊断重症肌无力，建议行全面的神经系统检查，包括:乙酰胆碱受体抗体及抗肌肉特异性激酶抗体、红细胞沉降率、C-反应蛋白、肌酸激酶、脊髓MRI检查等。约70%的病人出现乙酰胆碱受体抗体抗体阳性;部分病人肌酸激酶水平可能轻度或显著升高，需要警惕重症肌无力与肌炎并存，这是发生肌无力危象的危险因素 $^{[65]}$。

推荐意见25:对怀疑NAEs的病人，建议行排除性诊断,避免误诊;ICIs相关神经不良反应罕见但可导致显著的神经系统功能损害,出现症状时应快速进行详细评估和干预。(证据级别2,强烈推荐)

对于任何级别的GBS应永久停用ICIs并住院治疗,密切监测神经系统症状和呼吸功能并连续5d给予激素冲击治疗,可考虑使用免疫球蛋白(0.4g/kg,5d)或血浆置换,对于疼痛病人，可给予普瑞巴林、加巴喷丁等药物对症治疗 ${}^{[66]}$ 。

II级重症肌无力病人需要暂停免疫治疗,建议使用吡斯的明,初始剂量为30mg/次,每日3次,症状无改善时逐步增加至120mg/次,监测效果。此外,还可考虑给予口服泼尼松1.0~1.5mg/(kg/水平)。对于≥Ⅲ级重症肌无力病人,应永久停止ICIs,还应避免使用可能加重肌无力的药物,如β-受体阻滞剂、含镁离子药物等,并且静脉注射甲泼尼龙1.0~2.0mg/kg治疗,若不好转,还可考虑使用免疫球蛋白或

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血浆置换治疗，如仍无效考虑加用利妥昔单抗治疗 ${}^{[67]}$ 。

推荐意见26:一旦考虑病人出现ICIs相关的神经系统毒性，建议立即暂停ICIs治疗并给予激素治疗，对于较重的病人需要给予激素冲击治疗，对于激素无应答的病人应使用免疫球蛋白、血浆置换或生物制剂(证据级别2，强烈推荐);可对部分显著缓解的病人重新应用ICIs，但需密切监测并复发风险(证据级别4，弱推荐)。

《直肠癌新辅助免疫治疗不良反应临床诊治中国专家共识(2025版)》编写委员会成员名单:

丁培荣，韩加刚，黄颖，李健，李心翔，李永恒，林国乐，刘喜，唐源，陶凯雄，王贵英，王权，吴小剑，武爱文，徐燕，姚宏伟，张涛，张卫，章真，周爱萍，周建平，周雷

执笔者:林国乐，姚宏伟，张忠涛，徐燕，王晨童

利益冲突所有参与共识编写人员均声明不存在利益冲突

参考文献

[1] Bando H, Tsukada Y, Inamori K, et al. Preoperative chemoradio-therapy plus nivolumab before surgery in patients with microsat-ellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer[J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(6): 1136-1146.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-3213.

[2] Wang SJ, Dougan SK, Dougan M. Immune mechanisms of toxic-ity from checkpoint inhibitors[J]. Trends in cancer, 2023, 9(7):543-553.DOI:10.1016/j.trecan.2023.04.002.

[3] Chamoto K, Yaguchi T, Tajima M, et al. Insights from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1[J]. Nat Rev Immunol, 2023, 23(10): 682-695. DOI: 10.1038/s41577-023-00867-9.

[4] Ludford K, Ho WJ, Thomas JV, et al. Neoadjuvant pembroli-zumab in localized microsatellite instability high/deficient mis-match repair solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(12): 2181-2190.DOI:10.1200/jco.22.01351.

[5] Galluzzi L, Humeau J, Buqué A, et al. Immunostimulation with chemotherapy in the era of immune checkpoint inhibitors[J].Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(12): 725-741. DOI: 10.1038/s41571-020-0413-z.

[6] Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, et al. Safety profile of niv-olumab monotherapy: a pooled analysis of patients with ad-vanced melanoma[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(7):785-792. DOI:10.1200/jco.2015.66.1389.

[7]Dolladille C, Ederhy S, Sassier M, et al. Immune checkpoint in-hitoral rechallenge after immune-related adverse events in pa-tients with cancer[J].JAMA Oncol,2020,6(6):865-871. DOI:10.1001/jamaonol.2020.0726.

[8] Takada K, Takamori S, Brunetti L, et al. Impact of neoadjuvant immune checkpoint inhibitors on surgery and perioperative com-plications in patients with non-small-cell lung cancer: A sys-

tematic review[J]. Clin Lung Cancer, 2023, 24(7): 581-590.e5.DOI:10.1016/j.celle.2023.08.017.

[9]邱小原，孙丽婷，王晨童，等.直肠癌新辅助免疫治疗相关不良反应分析:一项全国多中心回顾性研究[J].中国实用外科杂志，2024，44(7):787-792.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2024.07.14.

[10]中华医学会皮肤病性学分会，中国医师协会皮肤科医师分会，中国老年医学学会皮肤医学分会.免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治中国专家共识(2024版)[J].中华医学杂志，2024,104(20):1790-1803.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240112-00091.

[11] Phillips GS, Wu J, Hellmann MD, et al. Treatment outcomes of immune-related cutaneous adverse events[J]. J Clin Oncol,2019,37(30):2746-2758.DOI:10.1200/jco.18.02141.

[12] Santini FC, Rizvi H, Plodkowski AJ, et al. Safety and efficacy of re-treating with immunotherapy after immune-related adverse events in patients with NSCLC[J]. Cancer immunology re-search, 2018, 6(9): 1093-1099. DOI: 10.1158/2326-6066.Cir-17-0755.

[13] Lee H, Hodi FS, Giobbie-Hurder A, et al. Characterization of thyroid disorders in patients receiving immune checkpoint inhi-bition therapy[J]. Cancer Immunol Res, 2017, 5(12): 1133-1140.DOI:10.1158/2326-6066.CIR-17-0208.

[14] De Filelette J. Andreescu CE, Oools F, et al. A systematic review and Meta-analysis of endocrine-related adverse events associ-ated with immune checkpoint inhibitors[J]. Horm Metab Res,2019,51(3):145-156. DOI: 10.1055/a-0843-3366.

[15] André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer[J].N Engl J Med,2020,383(23):2207-2218.DOI:10.1056/NEJ-Moa2017699.

[16] Cohen R, Bennouna J, Meurisese A, et al. RECIST and iRECIST criteria for the evaluation of nivolumab plus ipilimumab in pa-tients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: the GERCOR NIPICOL phase II study[J]. J Immunother Cancer, 2020, 8(2):e001499.DOI:10.1136/jitc-2020-001499.

[17] Hattersley R, Nana M, Lansdown AJ. Endocrine complications of immunotherapies: A review[J]. Clin Med(Lond), 2021, 21(2):e212-e222.DOI:10.7861/clinmed.2020-0827.

[18] Mcmillen B, Dhillon MS, Yong-How y S. A rare case of thyroid storm[J]. BMJ Case Rep, 2016, 2016: bcr2016214603. DOI:10.1136/bcr-2016-214603.

[19] Kurokawa R, Ota Y, Gooni W, et al. MRI findings of immune checkpoint inhibitor-induced hypophysitis: possible associa-tion with fibrosis[J]. Am J Neuroradiol, 2020, 41(9): 1683-1689.DOI:10.3174/ajn.rA6692.

[20]Van Der Leij S, Suijkerbuiijk, KPM, Van Den Broek MFM, et al.Differences in checkpoint-inhibitor-induced hypophysitis:mono- versus combination therapy induced hypophysitis[J].

中国实用外科杂志2025年9月第45卷第9期

·977·

Front Endocrinol(Lausanne),2024,15:1400841.DOI:10.3389/fendo.2024.1400841.

[21] Tan MH, Iyengar R, Mizokami-Stout K, et al. Spectrum of im-mune checkpoint inhibitors-induced endocrinopathies in can-cer patients: a scoping review of case reports[J]. Clin Diabetes Endocrinol,2019,5:1.DOI:10.1186/s40842-018-0073-4.

[22] Iglesias P, Sanchez JC, Diez JJ. Isolated ACTH deficiency in-duced by cancer immunotherapy: A systematic review[J]. Pi-tuitary, 2021, 24(4): 630-643. DOI: 10.1007/s11102-021-01141-8.

[23]Kennedy OJ, Ali N, Lee R, et al. Thyroid dysfunction after im-fune checkpoint inhibitors in a single-centre UK pan-cancer cohort: A retrospective study[J]. Eur J Cancer, 2024, 202:113949.DOI:10.1016/j.ejca.2024.113949.

[24]Stelmachowska-Banas M, Czajka-Oraniec I. Management of endocrine immune-related adverse events of immune check-point inhibitors: An updated review[J]. Endocr Connect, 2020,9(10):R207-R228.DOI:10.1530/EC-20-0342.

[25] Ferrari S M, Fallahi P, Elia G, et al. Autoimmune endocrine dysfunctions associated with cancer immunotherapies[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(10):2560. DOI: 10.3390/ijms20102560.

[26] Arima H, Iwama S, Inaba H, et al. Management of immune-related adverse events in endocrine organs induced by immune checkpoint inhibitors: Clinical guidelines of the Japan Endo-crime Society[J]. Endocr J, 2019, 66(7): 581-586. DOI:10.1507/endcrj.EJ19-0163.

[27] Higham CE, Olsson-Brown A, Carroll P, et al. Society for En-docrinology Endocrine Emergency Guidance: Acute manage-ment of the endocrine complications of checkpoint inhibitor therapy[J].Endocr Connect,2018,7(7):G1-G7.DOI:10.1530/EC-18-0068.

[28] Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for di-agnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2022, 33(12):1217-1238.DOI:10.1016/j.annoc.2022.10.001.

[29]Miah A, Tinoco G, Zhao S, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced hepatitis injury: risk factors, outcomes, and impact on survival[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2022, 149(5): 2235-2242. DOI: 10.1007/s00432-022-04340-3.

[30]Da Cunha T, Wu GY, Vaziri H. Immunotherapy-induced hepa-totoxicity: A review[J]. J Clin Transl Hepatol, 2020, 10(6):1194-1204.DOI:10.14218/JCTH.2022.00105.

[31]Dougan M, Wang Y, Rubio-TapiA, et al. AGA clinical prac-tice update on diagnosis and management of immune check-point inhibitor colitis and hepatitis: Expert review[J]. Gastro-enterology,2021,160(4):1384-1393.DOI:10.1053/j.gastro.2020.08.063.

[32]Chen K, He J, Xu J, et al. Effectiveness of immunosuppressant use for the treatment of immune checkpoint inhibitor-induced liver injury: A systematic review and Meta-analysis[J]. Front

Oncol,2023,13:1088741.DOI:10.3389/fonc.2023.1088741.

[33]Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2022, NCCN clini-cal practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw,2022,20(4):387-405. DOI:10.6004/jncn.2022.0020.

[34] Burri E, Mangana J, Cheng PF, et al. Infliximab in steroid-refractory immune-related hepatitis does not demonstrate hepatotoxicity and may shorten time on steroids[J]. J Immu-nother Cancer, 2024, 12(7): e008074. DOI: 10.1136/jitec-2023-008074.

[35]Moi L, Bouchaab H, Mederes N, et al. Personalized cytokine-directed therapy with tocilizationab for refractory immune check-point inhibitor-related chelangiohepatitis[J]. J Thorac Oncol,2021,16(2):318-326.DOI:10.1016/j.jtho.2020.09.007.

[36] Shatila M, Zhang HC, Shirwaikar Thomas A, et al. Systematic review of immune checkpoint inhibitor-related gastrointestinal,hepatobiological, and pancreatic adverse events[J]. J Immunother Cancer,2024,12(11):e009742.DOI:10.1136/jitc-2024-009742.

[37] Kroner PT, Mody K, Farraye FA. Immune checkpoint inhibitor-related luminal Gl adverse events[J]. Gastrointest Endosc,2019,90(6):881-892.DOI:10.1016/j.gie.2019.09.009.

[38]Moraitis I, Guiu J, Rubert J. Gut microbiota controlling radiation-induced enteritis and intestinal regeneration[J].Trends Endocrinol Metab,2023,34(8):489-501.DOI:10.1016/j.temst.2023.05.006.

[39]Wang Y, Abu-Sbeih H, Mao E, et al. Endoscopic and histologic features of immune checkpoint inhibitor-related colitis[J]. In-flamm Bowel Dis, 2018, 24(8): 1695-1705. DOI: 10.1093/ibd/zy104.

[40]Geukes Fopen MH, Rozeman EA, van Wilpe S,et al. Immune checkpoint inhibition-related colitis: symptoms, endoscopic features, histology and response to management[J]. ESMO Open, 2018, 3(1): e000278. DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000278.

[41]Wang H,Guo X,Zhou J,et al. Clinical diagnosis and treatment of immune checkpoint inhibitor-associated pneumonitis[J].Thorac Cancer,2020,11(1):191-197.DOI:10.1111/1759-7714.13240.

[42]Reuss JE, Kunk PR, Stowman AM, et al. Sarcoidosis in the set-ting of combination ipilimumab and nivolumab immunotherapy:A case report& review of the literature[J]. J Immunother Can-cer,2016,4:94.DOI:10.1186/s40425-016-0199-9.

[43]Kalisz KR, Ramaiya NH, Laukamp KR, et al. Immune check-point inhibitor therapy-related pneumonitis: Patterns and man-agement[J]. Radiographics, 2019, 39(7): 1923-1937. DOI:10.1148/rg.2019190036.

[44]Schneider RJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with im-mune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update[J].J Clin Oncol,2021,39(36):4073-4126. DOI:10.1200/

·978·

中国实用外科杂志2025年9月第45卷第9期

jco.21.01440.

[45]Wanchoo R, Karam S, Uppal NN, et al. Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors: A narrative review[J]. Am J Nephrol,2017,45(2):160-169.DOI:10.1159/000455014

[46] Hu F,Zhai Y,Yuan L,et al. Renal toxicities in immune check-point inhibitors with or without chemotherapy: An observa-tional, retrospective, pharmacovigilance study leveraging US FARES database[J]. Cancer Med, 2021, 10(24): 8754-8762.DOI:10.1002/cam4.4343.

[47]Carrasco J, Schröder D, Sinapi I, et al. 397P R-IMMUNE in-terim analysis: A phase I b/II study to evaluate safety and ef-ficacy of atezolizumab combined with radio-chemotherapy in a preoperative setting for patients with localized rectal cancer[J].Ann Oncol,2021,32(suppl5):s573.DOI:10.1016/j.an-nonc.2021.08.919.

[48] Murakami N, Motwani S, Riella LV. Renal complications of im-mune checkpoint blockade[J]. Curr Probl Cancer, 2017, 41(2):100-110.DOI:10.1016/j.curproblancer.c�.2016.12.004.

[49] Cortazar FB, Kibbelaar JA, Zgeleman IG, et al. Clinical fea-tures and outcomes of immune checkpoint inhibitor-associated akin: A multicenter study[J]. J Am Soc Neph, 2020, 31(2):435-446. DOI:10.1681/ASN.2019070676.

[50] Salem JE, Manouchehri A, Moey M, et al. Cardiovascular tox-icities associated with immune checkpoint inhibitors: an obser-vational, retrospective, pharmacovigilance study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(12): 1579-1589. DOI: 10.1016/s1470-2045(18)30608-9.

[51]Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, et al. Myocarditis in pa-tients treated with immune checkpoint inhibitors[J].J Am Coll Cardiol,2018,71(16):1755-1764.DOI:10.1016/j.jacc.2018.02.037.

[52]Reuben A, Petaccia De Macedo M, Mcquade J, et al. Compara-tive immunologic characterization of autoimmune giant cell myocarditis with ipilimumab[J]. Oncoinmology, 2017, 6(12):e1361097.DOI:10.1080/2162402X.2017.1361097.

[53]de Perna ML, Rigamoni et X, Zannoni R, et al. Immune check-point inhibitors and cardiovascular adverse events[J]. ESC Heart Fail,2022 Apr 10. Epub ahead of print.DOI:10.1002/efh2.15281.[

[54] Tan S, Qi C, Zeng H, et al. Steroid-refractory myocarditis in-duced by immune checkpoint inhibitor responded to infliximab:Report of two cases and literature review[J]. Cardiovasc Toxi-col,2024,24(11):1174-1191.DOI:10.1007/s12012-024-09918-6.

[55]Michot JM, Lazarovici J, Tieu A, et al. Haematological immune-related adverse events with immune checkpoint inhibitors, how to manage?[J]. Eur J Cancer,2019,122:72-90.DOI:10.1016/j.jeja.2019.07.014.

[56]Brahmer JR, Abu-Sheih H, Asciierto PA, et al. Society for im-munotherapy of cancer(SITC) clinical practice guideline on im-

mune checkpoint inhibitor-related adverse events[J].J Immu-nother Cancer, 2021, 9(6): 002435. DOI: 10.1136/jitc-2021-002435.

[57]秦叔逵，李进，梁军.中国临床肿瘤协会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[M].北京:人民卫生出版社，2019.

[58]Moore DC, Elmes JB, Arnal JR, et al. PD-1/PD-L1 inhibitor-induced immune thrombocyopenia: A pharmacovigilance study and systematic review[J]. Int Immunopharmacol,2024,129:111606.DOI:10.1016/j.intinp.2024.111606.

[59]Cappelli LC, Gutierrez AK, Bingham CO 3rd, et al. Rheumatic and musculoskeletal immune-related adverse events due to im-mune checkpoint inhibitors: A systematic review of the litera-ture[J]. Arthritis Care Res(Hoboken),2017,69(11):1751-1763.DOI:10.1002/acr.23177.

[60]Cano-Cruz LG, Barrera-Vargas A, Mateos-Soria A, et al.Rheumatological adverse events of cancer therapy with immune checkpoint inhibitors[J]. Arch Med Res, 2022, 53(2): 113-121. DOI:10.1016/j.armed.2021.09.004.

[61]Allenbach Y, Anquetil C, Manouchehri A, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myositis, the earliest and most le-thal complication among rheumatic and musculoskeletal toxici-ties[J]. Autoimmun Rev,2020,19(8):102586.DOI:10.1016/j.autrev.2020.102586.

[62] Tian Y, Gao A, Wen Q, et al. Immune-related neurological tox-icities of PD-1/PD-L1 inhibitors in cancer patients: A system-atic review and Meta-analysis[J].Front Immunol,2020,11:595655. DOI:10.3389/fimmun.2020.595655.

[63]Marini A, Bernardini A, Gigli GL, et al. Neurologic adverse events of immune checkpoint inhibitors: A Systematic Review[J].Neurology,2021,96(16):754-766.DOI:10.1212/wnl.000000000011795.

[64]Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA, et al. Diagnosis and management of Guillain-Barré syndrome in ten steps[J].Nat Rev Neurol,2019,15(11):671-683.DOI:10.1038/s41582-019-0250-9.

[65]Suzuki S, Ishikawa N, Konoeda F, et al. Nivolumab-related my-asthenia gravis with myositis and myocarditis in Japan[J].Neurology,2017,89(11):1127-1134.DOI:10.1212/wnl.000000000004359.

[66] Li Y, Zhang X, Zhao C. Guillain-Barré syndrome-like poly-neuropathy associated with immune checkpoint inhibitors: A Systematic review of 33 cases[J]. Biomed Res Int, 2021,2021:9800488.DOI:10.1155/2021/9800488.

[67] Whittam DH, Tallantyre EC, Jolles S, et al. Rituximab in neuro-logical disease: principles, evidence and practice[J]. Pract Neuro, 2019, 19(1): 5-20. DOI: 10.1136/practneurol-2018-$$\begin{array}{l}\\ 001899\text{.}\\ \\ \end{array}$$

(2025-07-16收稿)

推荐意见与 GRADE 证据分级

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