钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识(2023年版)

一、共识推荐和临床实践要点

（一）SGLT2i的建议使用人群

推荐意见

1. 建议对 $\mathrm{eGFR}{\geqslant}20\ \mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(1.73\ \mathrm{m}^{2})^{-1}$ 的成人CKD患者（伴或不伴T2D）使用SGLT2i。

2. 优先建议下列成人CKD 患者使用SGLT2i（1）有中度危险及以上CKD 进展风险的患者（参照2012 KDIGO

CKD 进展风险分层）；（2）有发生心血管事件的高危因素；3）伴心力衰竭（不论射血分数水平）。

3. 建议选用有循证证据支持心肾获益的SGLT2i

多项大型临床研究结果显示，SGLT2i 治疗可改善CKD 患者的心、肾相关临床结局，包括降低心血管事件发生风险和延缓CKD 进展［6］。在伴或不伴T2D 的CKD 人群中，SGLT2i 均存在心肾获益［6］，这一作用独立于其降糖效应。

SGLT2i 药物的心血管结局研究，如EMPA-REG OUTCOME（NCT01131676）7］、CANVAS（NCT01032629 和NCT01989754）8］、DECLARE-TIMI 58（NCT01730534）9］等显示，SGLT2i 减少合并心血管疾病高危因素（如高龄、高血压、吸烟、血脂异常、肥胖）T2D 患者的心血管事件，尤其是降低心力衰竭住院风险；次要肾脏终点分析显示，SGLT2i延缓伴T2D的CKD进展。

以肾脏结局为主要终点的临床研究CREDENCE（NCT02065791）10］、DAPA-CKD（NCT03036150）4］、EMPA- KIDNEY（NCT03594110）11］进一步评估了SGLT2i 的心肾保护作用。CREDENCE 研究［10］入选T2D 患者（ $\scriptstyle\left(n=4\ 401\right)$ ），eGFR 30 $30\sim\mathrm{<}90~\mathrm{{ml}\cdot\mathrm{{min}^{-1}\cdot\mathrm{{(}~1.73~\mathrm{{m}^{2}\mathrm{{)}^{-1}}}}}}$ <90 ml·min 1.73 m ，尿白蛋白肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio ，UACR）为 ${>}300\ \sim$ $5\;\mathrm{000\;m g/g}$ ，主要复合终点是ESKD、血肌酐翻倍、肾源性或心源性死亡，中位随访2.62年，研究结果显示卡格列净治疗组主要复合终点事件发生风险下降 $30\%(H R{=}0.70\,,95\%\ C I$ 0.59～0.82 $P{<}0.001$ ）。DAPA-CKD 研究［4］入选伴或不伴T2D 的CKD 患者（ $n{=}4\ 304\ ,32.5\%$ 不伴T2D），eGFR 25～75 ml·min-1·（ $1.73~\mathrm{m}^{2}\,\mathrm{)}^{-1}$ ，UACR 为 $200\sim5~000~\mathrm{mg/g}$ ，主要复合终点是ESKD、eGFR 持续下降至少 $50\%$ 、肾源性或心源性死亡，中位随访2.4 年，研究结果显示达格列净治疗组患者的心肾复合终点事件发生风险下降 $39\%(H R{=}0.61\,,95\%\ C I$ 0.51～0.72 ${\cal P}{<}0.001$ ），肾脏特异性复合终点风险下降 $44\%$ （ ${H R{=}0.56\,,95\%}$ CI 0.45～0.68， < 0.001），全因死亡风险降低 $31\%$ （ $H R{=}0.69$ ， $95\%$ CI $0.53\sim0.88$ $P{=}0.004$ ）。EMPA- KIDNEY 研究［11］入选伴或不伴T2D 的CKD 患者（ $n{=}6~609$ ， $54.0\%$ 不伴T2D），eGFR 20～<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1，或

eGFR 45～<90 ml·min-1·（1.73 m2）-1且 $\mathrm{UACR}{\geqslant}\ 200\ \mathrm{mg/g}$ ，主要复合终点为ESKD、eGFR 较基线持续下降至少 $40\%$ 、肾源性死亡和心源性死亡，随访2 年，研究结果显示恩格列净治疗组主要复合终点风险下降 $28\%$ （HR=0.72，95% CI 0.64～0.82 $P{<}0.001$ ），全因住院率下降 $14\%$ （ $H R{=}0.86$ ， $95\%$ CI 0.78～0.95 ${\it P}{=}0.003$ ），终点事件风险下降与有无糖尿病、基础eGFR 水平无关。

综上，与较早开展的EMPA-REG OUTCOME［7］、CANVAS［8］以及CREDENCE［10］研究［入选标准为 $\operatorname{GFR}\geqslant$ 30 ml·min-1·（ $.1.73~\mathrm{m}^{2}\,\mathrm{)}^{-1}$ 的T2D 患者］相比，DAPA-CKD［4］及EMPA-KIDNEY［11］研究将入选患者eGFR 扩展至更低水平，并纳入一定比例的不伴T2D的CKD患者。亚组分析显示不同eGFR 水平、伴或不伴T2D 的患者都有心肾获益［4，6，11-12］。因此本共识建议对eGFR≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1 的成人CKD 患者（伴或不伴T2D）使用SGLT2i。需要指出的是，不同SGLT2i 药物目前已完成的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）入组标准对最低eGFR 水平的要求各异，在临床实践中需结合说明书推荐的eGFR水平和患者个体化情况，如联合用药、合并症、eGFR 下降的可逆性因素等情况综合考虑。

白蛋白尿是预测CKD 进展的独立危险因素之一。CREDENCE［10］和DAPA-CKD［4］研究中UACR 入选标准分别为 ${>}300\sim5\ 000\ \mathrm{mg/g}$ 和 $200\sim5~000~\mathrm{mg/g}$ ，这两项研究结果显示，对 $\mathrm{yarcR}{>}200~\mathrm{mg/g}$ 的CKD 患者，SGLT2i 具有显著的心肾保护作用。EMPA-KIDNEY 研究［11］入选患者平均UACR为 $329\ \mathrm{mg/g}$ ，其中1 328 例（ $20.1\%$ ）患者 $\mathrm{UACR}{<}30\ \mathrm{mg/g}$ ， 3 192 例（ ${\it(48.3\%}$ ）患者UACR $\pm{<}300~\mathrm{mg/g}$ ；亚组分析提示，在UACR $30\sim300~\mathrm{mg/g}$ 及 ${>}300~\mathrm{mg}$ 组恩格列净较安慰剂有显著心肾保护作用。DAPA-CKD 研究事后分析［13］根据KDIGO CKD 危险因素分层，结果显示在中度危险、高度危险、极高危险组的CKD 患者（伴或不伴T2D）使用SGLT2i 的心肾保护作用类似。

基于RCT 研究数据的多项荟萃分析为SGLT2i 在CKD患者中的应用提供了进一步的支持依据［6，14-17］。2022 年发表于Lancet 的一篇荟萃分析［6］纳入13 项大型临床研究，结果显示，与安慰剂组相比，SGLT2i 治疗组患者CKD 进展风险下降 $37\%$ （ $R R{=}0.63$ ， $95\%$ CI 0.58～0.69）；在伴或不伴T2D 的患者中，SGLT2i 降低CKD 进展风险的作用类似（分别下降 $38\%$ 和 $31\%,P_{\frac{\mathrm{\#J\!\!H}}{\mathrm{\#J\!\!H}}}\!\!=\!\!0.31$ ）。对4 项CKD 研究分析发现，不论CKD 病因（包括糖尿病肾病、缺血性和高血压性肾病、肾小球疾病如IgA 肾病、局灶节段性肾小球硬化等和其他原因肾脏病），SGLT2i 治疗后肾病进展风险降低的程度类似［6］。

基于现有循证依据，本共识参考2012年KIDGO CKD指南中根据eGFR 和尿蛋白水平定义的CKD 进展风险分层［18］，对有中度危险及以上CKD 进展风险的患者优先建议使用SGLT2i。

如前所述，SGLT2i 类药物的心血管结局［7-9］及肾脏结局［4，10-11］临床研究均提示，SGLT2i能显著减少心血管事件发生风险，因此对有心血管事件高危因素的CKD 患者优先推荐使用SGLT2i。

慢性心力衰竭是CKD 患者常见的心血管并发症之一。近年来开展了一系列RCT 研究评价SGLT2i 类药物对心力衰竭患者临床结局的影响，如DAPA-HF［19］、EMPEROR- Reduced［20］评估SGLT2i 对射血分数 ${\leqslant}40\%$ 的心力衰竭患者的疗效，EMPEROR-Preserved［21］和DELIVER［22］评估SGLT2i治疗射血分数 ${>}40\%$ 的心力衰竭患者的疗效，SOLOIST- WHF［23］评估SGLT2i 对因急性心力衰竭住院的影响。上述RCT 研究结果显示，无论患者伴或不伴T2D，SGLT2i在降低心血管死亡或心力衰竭住院风险以及延缓肾脏病进展方面均有显著获益。此外，评估SGLT2i治疗CKD 的临床研究中有 $10\%\sim31\%$ 的受试者合并心力衰竭［4，10-11，23］，研究结果显示SGLT2i 治疗减少CKD 患者心血管事件。故本共识对CKD伴心力衰竭患者优先建议使用SGLT2i。

如上所述，目前已有充分临床证据提示SGLT2i 药物在降低血糖、治疗心力衰竭、降低伴或不伴T2D的CKD患者心肾终点事件风险方面具有药物类效应（class effect）。但不同临床研究的方案设计和不同SGLT2i 药物之间可能存在异质性，对应的临床研究结论可能无法直接扩展至其他同类药物。因此本共识建议在临床实践中选择有循证证据支持心肾获益的SGLT2i药物。

4. 下列CKD 患者因目前无循证证据支持，暂不适用前述推荐，建议评估使用SGLT2i的潜在风险和获益：1 型糖尿病患者；2）肾移植患者；3）正在使用大剂量激素或免疫抑制剂的患者；4）大量白蛋白尿患者（UACR≥ $5\;000\;\mathrm{mg/g}$

1 型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）患者：T1D 患者接受SGLT2i 治疗发生糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的风险显著增加。现有的SGLT2i 大型临床研究入选的糖尿病患者主要是T2D，其中大部分研究排除了T1D 患者［4，7-11，19-21，23-25］。虽然有临床研究证据提示SGLT2i 联合胰岛素治疗T1D 患者有降血糖及延缓肾脏疾病进展的作用，如DEPICT-1研究（ $n{=}833$ ，随访52周）26］、DEPICT-2研究（ $\footnote{T w o t y p i c a l a p p l i c a t i o n s}$ 813，随访24 周）27］、EASE-1 研究（ $n{=}75$ ，随访4 周）28］，但由于这些研究样本量较小、随访时间较短，证据力度不足以确定治疗的获益和风险。目前获批的SGLT2i 药物产品说明书中均指出对T1D 患者应限制使用这类药物［29-32］，因此本共识不建议将SGLT2i用于合并T1D的CKD人群。

肾移植患者：根据作用机制推测，SGLT2i 具有潜在的预防和治疗肾移植后新发糖尿病的作用［33］和潜在的心肾获益。但肾移植患者需长期接受免疫抑制剂治疗，鉴于对联合SGLT2i 治疗增加泌尿道感染或真菌感染风险的担

忧，已有的大型SGLT2i 相关临床研究均未纳入肾移植患者。因此目前仍缺乏循证证据支持使用SGLT2i 治疗肾移植患者的获益和安全性。

正在使用大剂量激素或免疫抑制剂患者：CREDENCE［10］、DAPA-CKD［4］、EMPA-KIDNEY［11］研究均排除正在使用大剂量激素或免疫抑制剂患者以及血管炎、狼疮肾炎等患者。SGLT2i在狼疮肾炎标准治疗基础上的有效性及安全性在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中进行了评估［34］，该研究提示成人狼疮患者标准治疗加用达格列净，整体药物安全性可接受，但样本量少（ $\scriptstyle{n=38}$ ），随访时间短（6个月），所以目前仍缺乏SGLT2i 在使用大剂量激素或免疫抑制剂患者中的心肾保护和安全性证据，因此对这类患者，建议需评估SGLT2i 治疗的潜在风险和获益。但根据SGLT2i 的药物作用机制及其引起感染的风险较低，而激素治疗可能引起糖代谢紊乱等不良反应，对于使用小剂量激素或免疫抑制剂（或进入维持治疗阶段）的患者可考虑联合使用SGLT2i 治疗，其潜在获益需要在今后临床实践中加以研究和验证［34-35］。

大量白蛋白尿 $\scriptstyle\left({\mathrm{UACR}}>5{\mathrm{~000~mg/g}}\right)$ ）患者：DAPA-CKD研究［4］和CREDENCE 研究［10］在入组标准中均将UACR 的上限水平设为 $5~000~\mathrm{mg/g}.$ 。EMPA-KIDNEY 研究［11］虽然对UACR 的上限水平未作限制，但该研究恩格列净组的中位UACR 水平为 $331~\mathrm{mg/g}$ （四分位距 $46\sim1~061~\mathrm{mg/g}.$ ），因此目前SGLT2i 用于大量白蛋白尿患者的临床研究数据仍不足。值得注意的是，伴大量白蛋白尿的肾病综合征患者常因严重低蛋白血症或联合使用利尿剂等而存在低容量风险或有效血容量不足，使用SGLT2i 可能增加急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的风险，在临床实践中需要评估这类患者使用SGLT2i的潜在风险和获益。

多囊肾：SGLT2i治疗多囊肾动物的结果并不一致。在多囊肾Han：SPRD 大鼠中，达格列净治疗5 周增加肌酐、尿素氮清除率，减少尿蛋白，但对肾脏重量及囊肿无影响［36］。在多囊肾大鼠模型中，达格列净治疗增加尿蛋白，增加肾脏重量和囊肿体积，相关机制尚不明确［37］。在DAPA-CKD［4］和EMPA-KIDNEY［11］研究中，多囊肾是排除标准之一，目前SGLT2i 在多囊肾患者心肾保护和安全性方面的证据尚缺乏。

（二）使用SGLT2i前评估不良反应风险

5. 建议使用SGLT2i 前对患者的血容量及血压情况进行评估。对有低容量风险或已存在容量不足的患者，先

SGLT2i 有促尿钠排泄作用，这是其心肾保护的可能机制之一。但当患者有低容量风险或已存在容量不足时，管球反馈是容量不足时维持肾小球滤过率的重要机制，使用SGLT2i 可能会加重容量不足，并通过对管球反馈的作用进

一步增加AKI 风险。一些临床研究结果提示，SGLT2i 治疗后血容量不足和（或）低血压事件发生率高于安慰剂组，如SCORED 研究（血容量不足发生率 $5.3\%$ 比 $4.0\%$ ， $P{=}$ 0.003；低血压发生率 $2.6\%$ 比 $1.9\%$ ， $P{=}0.009\,\AA^{[23]}$ 和DAPA-CKD 研究（血容量不足发生率 $5.9\%$ 比 $4.2\%$ $P{=}$ 0.001；低血压发生率 $0.4\%$ 比 $0.1\%,P$ 值未分析）4］。2019 年一项荟萃分析显示，SGLT2i 的低血容量相关不良事件风险增加 $(\mathit{O R}\!=\!1.20,95\%\mathit{C I}\;1.10\sim1.31,\mathit{P}\!<\!0.001)^{\left[38\right]},$ 。DAPA-HF研究亚组分析［39］发现，SGLT2i 治疗中发生的低容量事件多见于联合使用大剂量利尿剂的患者。

因此本共识建议在开始SGLT2i 治疗前评估血容量状态及血压情况。对有低容量风险或已存在容量不足的患者，建议先纠正容量不足，减少袢利尿剂或噻嗪类利尿剂剂量，再考虑使用SGLT2i。

6.建议T2D 伴CKD 患者使用SGLT2i前评估低血糖及酮症酸中毒风险：1）已使用其他降糖药物治疗的T2DCKD 患者，特别是联合使用胰岛素、磺脲类、格列奈类药物者，使用SGLT2i 前建议评估低血糖风险；2）T2D 患者使用SGLT2i前建议评估酮症酸中毒的风险，对糖尿病伴

非糖尿病患者使用SGLT2i 治疗不增加低血糖风险。如DAPA-CKD研究的非糖尿病患者人群中未报告低血糖事件［4］。对DAPA-CKD 和DAPA-HF 研究数据汇总分析后发现，达格列净用于基线无糖尿病病史、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c） ${\tt<}6.5\%$ 的CKD 或心力衰竭患者，不仅降低新发T2D 风险，且对HbA1c 水平无影响［40］。T2D患者使用SGLT2i 单药治疗不增加低血糖风险［41］。在T2D患者的4项RCT中未观察到SGLT2i治疗组低血糖发生风险增加［7-9，25］。DECLARE-TIMI 58 研究［9］发现，达格列净组严重低血糖事件发生率显著低于安慰剂组。

T2D 患者使用SGLT2i 联合二甲双胍、噻唑烷二酮类药物（thiazolidinedione，TZD）、二肽基肽酶-4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i）或胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）等降糖药物治疗时低血糖发生风险低［42］。但临床研究［43］和真实世界［44］都报告SGLT2i 与磺脲类、格列奈类或胰岛素等降糖药物联用时可能增加低血糖风险。因此，本共识建议对已使用其他降糖药物治疗的T2D 伴CKD 患者，使用SGLT2i前应评估低血糖风险，评估内容包括原降糖药物方案、既往是否发生过严重低血糖事件、HbA1c 是否低于靶目标。建议对联合使用胰岛素、磺脲类、格列奈类药物治疗的患者，根据血糖水平调整原降糖药方案，避免发生低血糖。

SGLT2i 可能会引起血酮升高，轻度血酮升高是SGLT2i可能的心肾保护机制之一，但需关注DKA 发生风险。值得注意的是，SGLT2i治疗中发生的DKA 约 $70\%$ 为血糖正常型

酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）。SGLT2i 增加尿糖排泄降低血糖，胰岛素分泌减少和胰高血糖素分泌增加；特别是在并发疾病和（或）代谢应激（如手术、感染、摄入减少、胃肠道丢失）等诱因下，会增加脂肪分解，游离脂肪酸产生增多，从而增加euDKA风险［45］。

非糖尿病患者在SGLT2i治疗中发生DKA的风险极低，5 项RCT 研究的10 706 例非糖尿病患者中几乎没有相关不良事件发生［4，11，19-21］，但SGLT2i 治疗T2D 的相关临床研究［9-10，23，25］和真实世界数据［46］提示SGLT2i 可能增加DKA 风险。2021 年一项荟萃分析结果显示，SGLT2i治疗组的DKA绝对发生率约 $0.3/1\ 000$ 患者年，相对危险度约是安慰剂组2 倍（RR=2.03，95% CI 1.41～2.93），分析指出SGLT2i治疗带来的绝对心肾结局获益超过其增加DKA的风险［47］。3项CKD临床研究（CREDENCE［10］、EMPA-KIDNEY［11］、DAPA-CKD［4］） 报告的SGLT2i组DKA风险结果并不一致，CREDENCE［10］和EMPA-KIDNEY［11］研究中，SGLT2i组的DKA 事件少见，但均高于安慰剂组（2.2/1 000 患者年比 $0.2/1\ 000$ 患者年 $P$ 值未分析 $0.9/1\ 000$ 患者年比 $0.2/1\ 000$ 患者年 $P$ 值未分析）；而DAPA-CKD 研究［4］未观察到SGLT2i 组DKA 风险升高（0/2 149比2/2 149）。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）指出，SGLT2i 治疗过程中发生的酮症酸中毒 $50\%$ 与诱发事件有关［46］，如脱水、应激、择期手术、创伤、伴急性疾病或其他分解代谢综合征等［4，11，19-21］。与糖尿病相关的DKA 高危因素主要是胰岛素水平降低或缺乏，如T1D 患者、具有相对胰岛素缺乏的T2D 患者以及大幅减少胰岛素剂量等情况［48］。因此对于既往发生过DKA、存在糖尿病相关DKA 高危因素、近期发生急性易诱发DKA 高危事件的糖尿病患者，本共识建议谨慎使用SGLT2i治疗。

7. 建议使用SGLT2i 前评估有无泌尿、生殖道感染的

SGLT2i 治疗增加泌尿、生殖道感染风险［49］。2013 年发表的一项针对T2D 的RCT 荟萃分析提示，SGLT2i 治疗患者尿路感染发生率为 $6.75\%\sim7.92\%$ ，相对于安慰剂或其他降糖药物，感染风险增加 $34\%\sim42\%^{[50]}$ ］。2022年发表于Lancet的荟萃分析［6］纳入了不同患者人群（心血管事件高风险、心力衰竭、CKD）的研究数据，结果显示SGLT2i 治疗组和安慰剂组的尿路感染总体发生率分别为 $7.26\%$ 和 $5.71\%$ ，SGLT2i组的相对危险度增加 $8\%$ （ $R R{=}1.08$ $95\%$ CI 1.02～1.15）。其中严重泌尿道感染（根据人用药品注册技术要求国际协调会议-临床试验管理规范标准或原始报告中定义为复杂尿路感染）发生率为 $1.30\%$ ，较安慰剂组（ $1.23\%$ ）有轻度但无统计学意义的增加 $(R R{=}1.07,95\%\;C I\;0.90{\sim}1.27)^{[6]}$ ］。但是SGLT2i治疗组泌尿、生殖道真菌感染总体发生率为 $3.58\%$ ，相对风险较安慰剂组显著增加（RR=3.57 $95\%$ CI 3.14～

4.06）6］。SGLT2i 治疗后泌尿、生殖道感染事件中，女性患者以念珠菌性外阴阴道炎为主，男性以龟头炎最为常见［47］。

SGLT2i药物的上市后报告显示，严重尿路感染（包括需住院治疗的肾盂肾炎和尿脓毒症）有偶发事件［29-32］。美国FDA 药物不良反应数据库显示，在SGLT2i 治疗中有偶发严重尿路感染［46］和会阴坏死性筋膜炎［51］的报告。

因此本共识建议在使用SGLT2i 前评估有无泌尿、生殖道感染的高危因素，例如有泌尿、生殖系统结构异常（前列腺肥大、前列腺炎、尿路梗阻、结石、泌尿系统手术史等），既往反复泌尿、生殖道感染史，长期留置导尿管等［52-53］。如有可纠正因素，经纠正后可考虑谨慎使用SGLT2i。

（三）SGLT2i的联合用药建议

8. 建议在血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）治疗的基础上联合使用SGLT2i。

9. 建议对ACEI/ARB 不能耐受的患者使用SGLT2i

10. 对伴T2D 的CKD 患者，SGLT2i 可与ACEI/ARB、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nonsteroidal

肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统抑制剂（renin- angiotensin-aldosterone system inhibitor，RAASi）主要包括ACEI 和ARB，这类药物可通过降低肾小球内压等作用减少尿蛋白和延缓肾脏病进展，是目前治疗CKD 的标准治疗药物［5］。

目前已完成的关于SGLT2i 心肾保护作用的主要临床试验多是在ACEI/ARB 类药物治疗的基础上联用SGLT2i，并获得额外的心肾保护作用。DAPA-CKD 研究的分层分析［54］结果显示，无论基线使用或不使用心血管药物（主要是RAASi，其他还有钙通道阻滞剂、β 受体阻滞剂、利尿剂、抗血小板和降脂药物），达格列净治疗组均观察到一致的心肾保护获益，且不增加严重不良事件风险。一项纳入10 项RCT 研究（包括16 983 例CKD 患者）的荟萃分析［55］结果显示，与单用RAASi 相比，联合SGLT2i 可显著减少CKD 患者的心血管相关死亡和因心力衰竭导致的住院事件，显著降低 $24\textrm{h}$ 尿蛋白和肌酐水平上升风险，延迟进展至ESKD 的时间。

2019年发表的一项荟萃分析包括4项评估SGLT2i治疗T2D 患者的 $\mathrm{RCT}^{\lfloor15\rfloor}$ ，汇总分析数据显示，联合RAASi 治疗可使肾功能减退的风险降低 $42\%$ （ $R R{=}0.58$ ， $95\%$ CI 0.50～0 $.66\,,P{<}0.001$ ），单用SGLT2i 时风险仅降低 $9\%(R R{=}0.71$ ， $95\%$ CI 0.49～1.02，P=0.006）。因此本共识建议在RAASi治疗的基础上联合使用SGLT2i。对不能耐受ACEI/ARB 治疗的CKD患者可单独使用SGLT2i。

甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ mineralocorticoid

receptor antagonists，MRA）是心力衰竭、高血压的重要治疗药物之一，但对CKD 的疗效尚不十分明确。一项随机交叉临床试验在46 例伴或不伴T2D CKD 患者中评估甾体类MRA 药物依普利酮（eplerenone）联合RAASi 以及达格列净的疗效［56］，结果显示，在接受最大耐受剂量ACEI/ARB 的CKD 患者中，UACR 相比基线下降幅度在达格列净组、依普利酮组和达格列净-依普利酮组分别为 $19.6\%\setminus33.7\%$ 和 $53.0\%$ ，相比单独加用达格列净和依普利酮，三药联合治疗降低尿蛋白的作用最为显著（相比达格列净组 ${\cal P}{<}0.001$ ；相比依普利酮组 $\scriptstyle P=0.013.$ ）。但甾体类MRA 治疗CKD 的获益有待更大规模、更多的循证证据支持。

近年来一些新型nsMRA 被筛选并开展了相关的临床研究。FIDELIO-DKD［57］及FIGARO-DKD［58］研究提示nsMRA 非奈利酮（finerenone）对糖尿病肾病患者具有显著的肾脏和心血管保护作用。非奈利酮已成为T2D伴CKD患者脏器保护推荐用药［5，59］。FIDELIO-DKD［57］和FIGARO- DKD［58］研究方案所有受试者均联合使用RAASi，其中 $4.6\%\sim8.5\%$ 的受试者（共877 例）联合使用了SGLT2i。在汇总分析（FIDELITY）60］中，三药联合治疗患者的亚组分析结果与总研究结果一致。

以上研究结果提示，ACEI/ARB、SGLT2i 以及nsMRA这三类药物的心肾保护有叠加作用。SGLT2i 可以降低ACEI/ARB治疗的高血钾风险［61］，是联合方案的重要组成部分。基于上述循证证据，本共识建议对伴T2D的CKD患者，可以联合使用ACEI/ARB、SGLT2i以及nsMRA。

需要指出的是，鉴于ACEI/ARB、SGLT2i和nsMRA 药物作用机制，这三类药物在用药初期均有一过性降低eGFR的作用，ACEI/ARB 和nsMRA 都有升高血钾的作用，因此本共识建议如计划两药或三药联合治疗，起始使用RAASi，并滴定至最大可耐受标注剂量，密切监测肾功能和电解质变化，在患者可耐受的情况下逐步分别加用SGLT2i 和nsMRA 药物，避免同时使用。

（四）SGLT2i使用过程中的不良反应监测和处理

11.建议开始SGLT2i治疗的2～4周内检测肾功能，并监测血压和血容量：（1）SGLT2i 开始治疗2～4 周内，如eGFR 下降小于基线值的 $30\%$ ，不需要停用SGLT2i 药物，但需监测eGFR 水平变化；（2）SGLT2i 开始治疗2～4内，如eGFR 下降等于或超过基线值的 $30\%$ 时，建议停

目前临床研究均报告在开始SGLT2i 治疗后数周出现早期eGFR 下降（eGFR dip）的现象，其机制可能与管球反馈变化［62］和氧化应激降低［63］有关。临床研究结果显示，治疗2～4 周内eGFR 下降 ${>}10\%$ 的发生率为 $28.3\%\sim49.4\%$ ，其中eGFR 下降 ${>}30\%$ 的发生率为 $1.4\%\sim4.7\%^{[64-67]}$ ；通常在SGLT2i 治疗4 周后eGFR 水平趋于平稳［64-67］。与治疗初期

未出现eGFR 下降的患者相比，发生早期eGFR 下降不影响肾功能长期预后，不影响SGLT2i 治疗的有效性、安全性和耐受性［64-67］。

虽然治疗初始的早期eGFR 下降通常不会增加不良预后风险，但从用药安全性考虑，建议在治疗过程中监测肾功能变化。本共识建议在SGLT2i 开始治疗2～4 周内检测一次肾功能，同时监测患者的血压和血容量。对eGFR下降幅度低于基线值 $30\%$ 的患者不建议停药，但需监测eGFR 变化；对于eGFR下降幅度等于或超过基线值 $30\%$ 的患者建议停药，并需积极寻找可能的原因，予以纠正。

12. 建议伴T2D 的CKD 患者在SGLT2i 治疗过程中关注酮症酸中毒的发生：（1）发生酮症酸中毒时建议停用SGLT2i 治疗；2）如患者出现乏力、过度口渴、不明原因呕吐、腹痛、脱水、神志改变等症状时建议暂停使用SGLT2i，并及时监测血酮或尿酮；（3）加强患者宣教，使

如“推荐意见6”部分所述，SGLT2i 治疗T2D 的临床研究中有发生DKA 事件的报告，但在非糖尿病患者中DKA 的风险极低，几乎没有相关报告。对于伴T2D的CKD患者，建议在接受SGLT2i治疗的过程中要关注DKA的发生，特别是euDKA。如患者发生DKA，需立即停用SGLT2i。对于使用SGLT2i治疗且出现疑似代谢性酸中毒症状、体征的患者，如严重乏力、过度口渴、不明原因呕吐、腹痛、脱水、神志改变等症状，无论其血糖水平如何，均应立即停用SGLT2i 并及时评估血酮或尿酮水平。

此外，建议加强患者宣教，使其能够进行有效的自我风险防范，主要内容包括：1）了解DKA 的症状和体征，一旦发生需立即停药并及时就医；（2）告知患者可能增加DKA发生风险的诱因，指导他们避免低碳水化合物饮食，勿随意大幅度减少或停用胰岛素，并遵循生病日原则（sick day guidance），即当患者出现身体不适、饮食减少、呕吐、脱水、外科手术、急性疾病（如急性呼吸道感染或急性消化道感染）时，应立即停用SGLT2i 或咨询医师。这些危险因素清除后，患者可在医师指导下考虑重启SGLT2i治疗。

13. 对反复发生低血糖事件的T2D 患者，需调整降糖方案，减少联合使用胰岛素、磺脲类或格列奈类药物的

在T2D 患者中，SGLT2i 与其他降糖药物联用的低血糖风险报告如“推荐意见6”证据描述，临床实践中发现，联合使用SGLT2i 和胰岛素治疗时，胰岛素剂量下调 $10\%\sim20\%$ 将减少低血糖发生风险［68-69］。因此对反复发生低血糖事件的T2D 患者，需调整降糖方案，减少联合使用胰岛素、磺脲类或格列奈类药物的剂量。

14. 在治疗过程中出现严重泌尿道感染、生殖道真菌感染时，建议停用SGLT2i（1）反复发生泌尿、生殖道感染的患者，建议不使用或谨慎使用SGLT2i（2）建议加强

综合目前的数据来看，在SGLT2i 治疗过程中发生急性肾盂肾炎或尿脓毒症等严重泌尿系感染的情况罕见，但考虑到这些不良事件的严重危害，以及大部分CKD 患者存在与感染风险增加相关的基础疾病（如合并糖尿病），建议治疗过程中反复发生泌尿、生殖道感染的患者不使用或谨慎使用SGLT2i。建议加强患者宣教，提醒患者在用药过程中适量多饮水，注意会阴局部清洁。在治疗过程中出现严重泌尿道感染、生殖道真菌感染时建议停用SGLT2i治疗。

虽然从药物机制推论，在低容量的情况下，SGLT2i治疗可能增加AKI风险，但现有临床研究提示，与安慰剂组相比，SGLT2i 治疗组的AKI 发生风险降低。在心血管高危人群T2D 患者中的研究（EMPA-REG OUTCOME［7］和DECLARE- TIMI $58^{[9]}$ ］）显示，恩格列净和达格列净治疗人群的AKI发生率低于安慰剂组。CANVAS［8］和VERTIS CV $\mathrm{CV}^{[25]}$ ］研究则观察到卡格列净和艾托格列净治疗后AKI风险无增加。针对心力衰竭［19-21，24］和CKD 人群的临床研究［4，10-11，23］也报告了相似的结果。相关的荟萃分析结果显示，与安慰剂组相比，SGLT2i 治疗患者AKI 发生风险低 $23\%$ ，其中伴糖尿病患者AKI发生风险低 $21\%$ ，非糖尿病患者AKI风险低 $34\%^{[6]}$ ］。

但在真实世界中有SGLT2i 治疗中发生AKI 的报告［46］，美国FDA 据此于2016 年在SGLT2i 类药物的产品说明书中补充了关于AKI 的风险警告（https：//www. fda. gov/drugs/drug-safety-and-availability），并提醒医护人员关注AKI 的相关风险因素，包括血容量减少、CKD、充血性心力衰竭、服用其他药物（如利尿剂、ACEI/ARB、非甾体类消炎药等）。临床还有SGLT2i 治疗后发生渗透性肾病的病例报道［70］。基于上述原因，建议在SGLT2i 治疗过程中关注AKI 的风险，特别是存在有效血容量不足的患者，并建议在治疗过程中一旦发生AKI，立即停止SGLT2i 治疗，并积极寻找原因，予以纠正。

16. 对已使用SGLT2i 的患者，即使eGFR 下降到20 ml·min-1·(1.73 m2）-1以下也不必停药，可继续使用直

在CREDENCE［10］、DAPA-CKD［4］、EMPA-KIDNEY［11］研究中，受试者在进入透析或接受肾移植前需停用SGLT2i。有研究分析提示，即使eGFR 下降到入组下限，患者仍可获

益，如DAPA-CKD 研究4 304 例患者中624 例（ $.14\%$ ）基线eGFR 为CKD 4 期，预设分析［12］结果显示，这一亚组人群接受达格列净治疗的心肾保护获益与CKD 2～3期人群一致。另一项DAPA-CKD 事后分析［13］，按照入组基线时KDIGO CKD危险分层，极高危组达格列净治疗的每年eGFR下降斜率及心肾保护获益与其他风险组一致。CREDENCE研究在随机分配时，有174例 $(4\%)$ ）患者的 $\mathrm{eGFR}{<}30\,\mathrm{ml}{\cdot}\mathrm{min}^{-1}{\cdot}(1.73\,\mathrm{m}^{2})^{-1}$ eGFR<30 ml·min 1.73 m［中位数 $26~\mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(\,1.73~\mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ 26 ml·min 1.73 m ，其中约 $5\%$ 的患者eGFR< $20~\mathrm{pl}\!\cdot\!\operatorname*{min}^{-1}\!\cdot\!(\,1.73~\mathrm{m}^{2}\,)^{-1}\,]$ 20 ml·min 1.73 m ］，结果显示卡格列净治疗在这一人群中同样有延缓肾病进展的获益［71］。2021年的英国肾脏病协会临床实践指南［48］建议对已使用SGLT2i 的患者即使eGFR 下降到 $20~\mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(\,1.73~\mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ 20 ml·min 1.73 m 以下也不必停药，可继续使用，而在透析治疗或接受肾移植前需停药。基于上述证据，本共识建议，对已使用SGLT2i 的患者，即使eGFR 下降到 $20~\mathrm{ml}\cdot\mathrm{min}^{-1}\cdot(\,1.73~\mathrm{m}^{2}\,)^{-1}$ 20 ml·min 1.73 m 以下也不必停药，可继续使用，直至透析或肾移植。

二、总结与展望

现有循证证据显示，SGLT2i 不但对T2D 患者有独立于降糖作用的心肾保护效应，而且对非糖尿病CKD 患者也可改善心肾结局，总体安全性良好。目前SGLT2i 类药物已成为CKD患者心肾保护的重要治疗用药。我们希望通过本版专家共识，充分总结相关的循证医学证据，为帮助我国临床医师合理、规范使用SGLT2i 提供用药指导，能够在临床实践中根据患者个体情况，权衡获益和风险，给患者带来最优的CKD管理方案。

SGLT2i 在CKD 患者的临床应用还有很多亟需探讨的问题：1）这类药物的心肾保护作用机制；2）适用的CKD患者是否可进一步扩展至一些特殊人群，例如T1D、肾移植、多囊肾、肥胖相关性肾病或其他代谢相关性疾病、正在使用大剂量激素或免疫抑制剂的患者等；（3）SGLT2i 联合nsMRA的心肾保护作用尚待更多循证及真实世界数据的支持；4）虽然SGLT2i 对矿物质骨代谢的长期影响仍不明确，但由于CKD 患者易并发矿物质骨代谢异常，SGLT2i 对钙磷、甲状旁腺素及骨折发生的长期影响值得关注。

随着SGLT2i 在CKD 患者使用的循证证据和临床实践的逐渐积累，这类药物有望成为CKD 管理的基础用药之一。

志谢 感谢广东省精准医学应用学会的组织和协调

利益冲突 无

《钠-葡萄糖转运体2 抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）》专家组

组长：侯凡凡（南方医科大学南方医院肾内科）

专家组（按姓氏笔画顺序排序）：毛慧娟（南京医科大学第一附属医院肾内科）、左力（北京大学人民医院肾内科）、刘必成（东南大学附属中大医院肾内科）、李勇（复旦大学附属华山医院心内科）、李小英（复旦大学附属中山医院内分泌科）、李贵森

（四川省医学科学院四川省人民医院肾内科）、陈崴（中山大学附属第一医院肾内科）、陈楠（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）、陈江华（浙江大学医学院附属第一医院肾内科）、赵明辉（北京大学第一医院肾内科）、郝传明（复旦大学附属华山医院肾内科）、侯凡凡（南方医科大学南方医院肾内科）、姚丽（中国医科大学附属第一医院肾内科）、顾乐怡（上海交通大学医学院附属仁济医院肾内科）、徐钢（华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科）、梁敏（南方医科大学南方医院肾内科）、霍勇（北京大学第一医院心内科）

执笔人：张敏（复旦大学附属华山医院肾内科）、郝传明（复旦大学附属华山医院肾内科）

参 考 文 献

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