德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议

IDegLira的作用机制、药代动力学及药效动力学特点

IDegLira 通过德谷胰岛素、利拉鲁肽双组分作用于双受体（胰岛素受体和GLP‑1受体），发挥协同作用。德谷胰岛素作用于肝脏、脂肪和骨骼肌等组织器官，有效控制空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）4］。利拉鲁肽作用于胰腺、大脑、胃肠道、肝脏和骨骼肌等组织器官，降低FPG 和餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）5］。IDegLira 双组分可针对T2DM 的多重病理生理机制发挥作用，较单组分降糖效果更强、不良反应更少。

药代动力学和药效动力学研究证实，在健康成人中皮下注射IDegLira 后，与其各组分单药注射时相似，德谷胰岛素与利拉鲁肽保持各自的药代学和药效学特征，发挥相应的降糖作用［6‑7］。其中，德谷胰岛素皮下注射后形成稳定的可溶性多六聚体长链，在注射部位形成储存库，随着锌离子缓慢弥散，多六聚体解离出德谷胰岛素单体通过毛细血管吸收入血，在血液循环中与白蛋白形成可逆结合，发挥平稳的降糖作用，半衰期约为 $25\;\mathrm{{h}}$ ，作用持续时间约为 $42\;\mathrm{{h}^{[8]}}$ 。利拉鲁肽皮下注射后维持其七聚体结构，释放单体进入血液循环与白蛋白结合，不易被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP‑4）降解，减少肾脏清除，半衰期约为 $^{13\textrm{h}}$ ，作用持续时间约为 $24~\mathrm{h}^{[9-10]}$ 24 h 。IDegLira 在中国人群的药代动力学/药效动力学研究结果与其他国家或地区的结果一致［11］。

IDegLira的有效性和安全性

在全球和中国人群中开展的关于IDegLira 的DUAL 系列临床研究评估了既往使用口服降糖药、基础胰岛素或GLP‑1RA 治疗血糖控制不佳T2DM患者起始或转换为IDegLira 治疗的有效性和安全性［12‑21（表1）。结果显示，IDegLira 能够有效降低 $\mathrm{HbA_{1c}}\,1.3\%{\sim}2.0\%^{[12{\cdot}21]}$ ］，改善FPG、PPG 以及9 点血糖谱（早餐前、早餐后 $90\ \mathrm{{min}}$ 、午餐前、午餐后 $90\ \mathrm{{min}}$ 、晚餐前、晚餐后 $90\ \mathrm{{min}}$ 、睡前、凌晨4 点和次日早餐前）12‑13， 17‑21］， $\mathrm{HbA_{1c}}{<}7\%$ 的达标率为 $51.0\%\sim$ $89.9\%^{[12\cdot21]}$ 89.9% $\mathrm{HbA_{1c}}{<}7\%$ 且无低血糖的安全达标率为 $48.7\%{\sim}85.7\% $ $\mathrm{HbA_{1c}{<}7\%}$ 且无低血糖、无体重增加的复合终点达标率为 $20.0\%{\sim}42.1\%^{[12,16,19{-}20]}$ 。

DUAL Ⅶ研究亚组分析结果显示，无论患者的基线年龄、病程 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 水平、体重指数（body mass

index，BMI）以及胰岛素使用剂量如何，IDegLira 均可有效降低 $\mathrm{HbA_{1c}}^{[22]}$ ］。在DUAL Ⅷ研究中，IDegLira治疗后葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）可达 $90\%^{\lceil23\rceil}$ ］。研究结果还显示，既往使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，起始IDegLira 的疗效优于起始注射基础胰岛素或GLP‑1RA［12， 15‑16］；既往使用GLP‑1RA 联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者，转换为IDegLira 的疗效优于GLP‑1RA 维持治疗［17］；既往使用基础胰岛素治疗血糖不达标的患者，转换为IDegLira 的疗效优于基础胰岛素增加剂量［19， 21］，和转换为基础‑餐时胰岛素方案的疗效相当［20］，且在基线 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 较高 $(9\%{\sim}15\%$ ）的患者中也得到初步证实［24］。

一项小样本的前瞻性、单中心、单臂研究结果显示，接受为期1 周的胰岛素强化治疗之后的患者（血糖 ${<}10\;\mathrm{mmol/L}_{\setminus}0$ 肽水平 ${>}1.1~\mathrm{ng/ml}$ 、胰岛素剂量 ${<\!0.6\mathrm{~U/kg}\!}$ ）转换为IDegLira 治疗4 个月后 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 从基线的 $12.3\%$ 降至 $6.3\%$ ，胰岛素剂量较短期胰岛素强化治疗时减少约 $50\%$ ，体重无明显变化［25］。提示采用短期胰岛素强化治疗纠正严重高血糖状态之后的部分T2DM 患者，可以考虑IDegLira作为“后续治疗”的一种选择。

由于GLP‑1RA 与胰岛素联合可以减少胰岛素的用量，IDegLira 治疗的低血糖发生风险总体低于胰岛素治疗，体重增加的风险更小；且由于GLP‑1RA 对食欲的抑制作用减少了能量摄入，IDegLira 治疗相较于胰岛素治疗时体重获益；IDegLira 中利拉鲁肽的起始剂量较小，且缓慢递增，因此，胃肠道不良反应低于利拉鲁肽单药治疗。另有研究显示，经口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM 患者，起始IDegLira 治疗在改善胰岛β 细胞功能方面优于基础胰岛素［26］。对DUAL Ⅱ、DUAL Ⅴ、DUAL Ⅶ研究的事后分析显示，既往基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转换为IDegLira 较基础胰岛素或基础‑餐时胰岛素方案可改善收缩压、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇等心血管危险因素，同时降低体重［27］。

IDegLira的适用人群

IDegLira的适用人群及应用时机见表2。

一、用于口服降糖药治疗血糖不达标患者的起始注射治疗

患者在生活方式干预和口服降糖药联合治疗

表1 关于IDegLira的DUAL系列3期临床研究主要结果

|研究人群及研究名称|时间、例数|基线特征|对比方案|HbA,降幅（%）| |---|---|---|---|---| |OAD方案血糖不达标者||||| |DUAL I[12]|26周、1663|病程6.6年,HbA,。8.3%,BMI 31.2 kg/m²|IDegLira、IDeg 和 Lira|-1.9、-1.4和-1.3| |DUAL IV[13]|26周、435|病程9.0年,HbA1。7.9%,BMI31.2kg/m²|IDegLira 和安慰剂|-1.5和-0.5| |DUAL VI[14]|32周、420|病程7.4年,HbA,.8.2%,BMI 32.4kg/m²|剂量调整1次/周和2次/周|-2.0和-2.0| |DUAL IX[15]|26周、420|病程9.8年,HbA1。8.2%,BMI 31.5 kg/m²|IDegLira 和甘精胰岛素 U100|-1.9和-1.7| |DUAL I China[16]|26周、720|病程8.2年,HbA1。8.2%,BMI 26.7kg/m²|IDegLira、IDeg 和 Lira|-1.7、-1.1和-1.0| |GLP-1RA方案血糖不达标者||||| |DUAL ⅢI [17]|26周、438|病程10.4年,HbA,。7.8%,BMI32.9kg/m²|IDegLira 和 GLP-1RA|-1.3、-0.3| |基础胰岛素方案血糖不达标者||||| |DUAL ⅡI[18]|26周、413|病程10年,HbA,8.7%,BMI 33.6kg/m²|IDegLira 和 IDeg|-1.9、-0.9| |DUAL V[19]|26周、557|病程11.6年,HbA,.8.4%,BMI 31.7kg/m²|IDegLira和甘精胰岛素 U100|-1.8、-1.1| |DUAL VII[20]|26周、506|病程13.2年,HbA,.8.2%,BMI 31.7 kg/m²|IDegLira和基础-餐时胰岛素“|-1.5、-1.5| |DUAL II China[21]|26周、453|病程11.5年,HbA,8.9%,BMI 27.4kg/m²|IDegLira 和 IDeg|-1.9、-1.0| |研究人群及研究名称|HbA,|HbA,|||

注：IDegLira 为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液；GLP‑1RA 为胰高糖素样肽‑1 受体激动剂 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 为糖化血红蛋白；BMI 为体重指数；IDeg 为德谷胰岛素；Lira为利拉鲁肽。a为甘精胰岛素U100+门冬胰岛素≤4次

表2 IDegLira的适用人群和应用时机

|适用人群||应用时机| |---|---|---| |生活方式干预和口服降糖药联合治疗3个月糖化血红蛋白不达标者||起始注射治疗| |基础胰岛素联合或不联合口服降糖药治疗3个月糖化血红蛋白不达标者||注射转换治疗| |胰高糖素样肽-1受体激动剂联合或不联合口服降糖药治疗3个月糖化血红蛋白不达标者||注射转换治疗| |基础胰岛素联合胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗或每日多次胰岛素注射治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者||注射转换治疗| |采用短期胰岛素强化治疗纠正严重高血糖状态的部分患者||注射转换治疗|

注： IDegLira 为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液

3个月 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 不达标时，可以将IDegLira 作为二联治疗方案的选择之一。2023 年美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准将IDegLira 分类为降糖效果非常高的降糖药物［28］。研究显示，在二甲双胍基础上联合IDegLira 治疗显著降低 $\mathrm{HbA_{1c}}$ ，优于联合GLP‑1RA治疗［16］。口服降糖药血糖控制不佳的患者，联合IDegLira 治疗较联合基础胰岛素治疗 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 降幅更大，低血糖和体重增加的风险更小［12， 15‑16］，并可获得

更持久的血糖控制效果［23］。

二、用于其他注射类降糖药治疗的转换治疗

1. 患者已经使用基础胰岛素或GLP‑1RA 治疗3个月 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 不达标时：可以将IDegLira 作为转换治疗方案的选择之一。对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转换为IDegLira治疗与基础‑餐时胰岛素方案降糖疗效相当［20］，低血糖风险低，并降低体重。因此，对于已经接受基础胰岛素或GLP‑1RA

注射治疗但 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 未达标的患者，如果考虑添加其他注射方案时，推荐使用基础胰岛素GLP‑1RA 注射液［28］。

2. 正在使用基础胰岛素联合GLP‑1RA 治疗或每日多次胰岛素注射治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数的患者：IDegLira 也是一种有效、安全、简便的治疗选择。研究显示，每日2\~3 次预混胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，相较于增加预混胰岛素剂量，转换为IDegLira 治疗 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 降幅更大，胰岛素使用剂量更小，并可减少低血糖和体重增加的风险［29‑30］。基础胰岛素或GLP‑1RA 治疗血糖控制不佳的患者，IDegLira 治疗与基础胰岛素联合GLP‑1RA 治疗在降低 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 和低血糖发生风险的结果相似［31‑32］。因此，对于一些使用多次注射治疗依从性差、胰岛功能尚好、需要简化治疗方案的患者，可以考虑转换为IDegLira治疗［33］。

三、用于短期胰岛素强化治疗的转换治疗

接受短期胰岛素强化治疗的患者，高糖毒性得到解除之后，根据患者的胰岛功能、血糖水平、胰岛素使用剂量和患者治疗意愿等，可以转换为IDegLira 作为后续治疗方案［25］《2 型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识（2021 年版）》指出，年轻、体重指数高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定胰岛功能的患者更适合转换为基础胰岛素联合GLP‑1RA治疗［34］。

IDegLira的剂量调整方法

一、血糖控制目标

使用IDegLira 治疗的患者，血糖控制目标可以根据患者的具体情况进行分层个体化的管理。对于大多数非妊娠成年T2DM 患者，合理的血糖控制目标为 FPG $4.4{\sim}7.0\;\mathrm{mmol/L}$ 、PPG<10.0 mmol/L、 $\mathrm{HbA_{1c}}{<}7.0\%^{[34]}$ ；具备条件者，可将 FPG 4.4\~6.1 mmol/L、PPG<7.8 mmol/L、 $\mathrm{HbA_{1c}}\mathrm{<}6.5\%$ ，或TIR> $70\%$ 作为血糖管理目标［35‑37］。

二、起始与转换剂量

IDegLira用于既往口服降糖药治疗的起始治疗时，建议从10剂量单位（10 U德谷胰岛素和 $0.36~\mathrm{mg}$ 利拉鲁肽）起始；从GLP‑1RA或基础胰岛素治疗转换为IDegLira治疗时，建议起始剂量不超过16剂量单位（16 U 德谷胰岛素和 $0.6~\mathrm{mg}$ 利拉鲁肽）；从基础胰岛素和GLP‑1RA自由联合治疗方案转换为IDegLira治疗时，可根据患者的血糖状况和既往基础胰岛素的使用剂量，调整IDegLira的剂量单位或进行等剂量单位转换［38］；从多次胰岛素注射治疗或者短期胰岛素强化治疗之后转换为IDegLira治疗时，建议起始剂量不超过16剂量单位。主要是为了避免超过首次起始 $0.6~\mathrm{mg}$ 利拉鲁肽可能带来的一过性胃肠道不良反应。

IDegLira的剂量还需要基于患者的年龄、病程、胰岛功能、血糖特点、血糖控制目标、低血糖风险和患者依从性等因素进行综合判断，老年、病程长、并发症多的患者可酌情减少起始治疗剂量，BMI≥ $25~\mathrm{kg/m^{2}}$ 或 $\mathrm{HbA_{1c}!8\%}$ 的患者可考虑较高剂量起始。

IDegLira 每日1 次皮下注射，日剂量范围为1\~50 剂量单位，可在全天任意时间给药，不受进餐影响。建议在每天相同的时间给药，以维持稳定的血药浓度。

三、剂量调整

IDegLira 的剂量调整遵循个体化的原则，根据自我血糖监测FPG水平（建议连续测3 d取平均值）进行调整（表3），每周调整1\~2 次，直至FPG 达标。空腹血糖达标后每周至少测3 d 的空腹血糖，并根据血糖水平调整剂量。在血糖监测方案与频率的选择上，也可根据患者病情和治疗的实际需求制定相应的个体化监测方案。血糖波动大、低血糖高危人群、老年患者需增加监测的频次或通过动态血糖监测指导调整治疗方案。

IDegLira用药注意事项

一、与其他降糖药联用的注意事项

IDegLira 可与现有除DPP‑4抑制剂之外的多种

表3 IDegLira的剂量调整方法

|以FPG目标4.4~6.1 mmol/L为例|以FPG目标4.4~7.0 mmol/L为例||| |---|---|---|---| |FPG水平(mmol/L)|调整剂量(剂量单位)|FPG水平(mmol/L)|调整剂量(剂量单位)| |||||

注： IDegLira 为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液； FPG 为空腹血糖

口服降糖药联用，并显著改善血糖控制，提高血糖达标率［12， 15， 23］。不推荐IDegLira 与胰岛素或GLP‑1RA联用。

IDegLira 与胰岛素促泌剂联用时，应注意低血糖，可考虑减少促泌剂的剂量；与吡格列酮联用时应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的症状体征，若出现任何心脏症状的恶化，则应停用吡格列酮。

二、特殊人群使用注意事项

IDegLira 可用于65 岁及以上的老年患者［39］。在目前的注射治疗方案中，IDegLira 有效控制血糖、简单方便、低血糖风险小、胃肠道不良反应少，较适宜老年患者使用。IDegLira 可用于轻、中度和重度肾功能不全（内生肌酐清除率 $_{:\geqslant15\;\mathrm{mol}/\mathrm{min}}$ ）的患者和轻、中度肝功能不全（Child‑Pugh 分级A、B 级）的患者，上述患者应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。

IDegLira 禁用于有甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌既往史或家族病史的患者、多发性内分泌腺瘤病2 型患者。血清降钙素显著升高（如 ${>}50\;\mathrm{ng/L}$ ）可能提示甲状腺髓样癌，如检测发现血清降钙素升高时，需进一步评估，以除外甲状腺髓样癌。对于伴有家族性甲状腺癌和乳头状及滤泡状甲状腺癌遗传易感性的患者使用该药时应谨慎，应做进一步评估［40］。分化型甲状腺腺癌术后的患者可以使用该药。

目前IDegLira尚未在中国1型糖尿病患者以及18 岁以下儿童和青少年中获批适应证。暂不推荐IDegLira 用于终末期肾病、重度肝功能不全、纽约心脏病学会心功能分级为Ⅳ级的心力衰竭患者以及妊娠或哺乳期妇女。IDegLira 禁用于酮症酸中毒的患者。

三、不良反应及处理

IDegLira 常见不良反应是低血糖和胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻和便秘等），可对症处理后，IDegLira 维持原剂量；出现患者不能耐受的不良反应时建议停药。IDegLira 使用剂量高于需要剂量、遗漏进餐或进行计划外剧烈活动没有及时进食时可能会出现低血糖。

DegLira 偶见不良反应有心率升高、荨麻疹、脱水等，程度较轻者可给予对症处理，程度较重者建议停药。出于安全性考虑，有胰腺炎病史或高风险的患者使用IDegLira 时应谨慎。正在接受IDegLira治疗的患者如出现急性胰腺炎，应立即停药，其他

按照急性胰腺炎的治疗原则进行及时救治。IDegLira 中的利拉鲁肽可能与急性胆囊疾病（如胆石症或胆囊炎）风险增加相关，如怀疑胆石症，需进行胆囊检查并适当随访。

四、遗漏用药的处理办法

IDegLira 治疗过程中应避免遗漏注射。如发现遗漏注射，应立即补药，并恢复常规的每日1 次给药方案。两次注射之间应至少保证间隔 $8\mathrm{~h~}$ 。

综上，IDegLira 保留了德谷胰岛素和利拉鲁肽各自的药代动力学和药效动力学特征，二者通过多种机制发挥协同作用，增强降糖效果，并减少各自的不良反应的发生风险。IDegLira可与除DPP‑4抑制剂之外的多种口服降糖药联用，在不同治疗背景的T2DM 患者中发挥有效、持久的降糖作用，低血糖风险小，对体重的影响小，安全性和耐受性良好。IDegLira 每日1次注射，不受进餐时间限制，简化了治疗方案，提高了治疗依从性。IDegLira 为T2DM患者提供了一种有效、安全、简便的治疗选择，该治疗方案便于基层医师掌握，有助于促进糖尿病管理。

编写组成员（按姓氏拼音排序）：

陈 丽（山东大学齐鲁医院） 陈莉明（天津医科大学朱宪彝纪念医院） 冯 波（同济大学附属东方医院） 郭立新（北京医院） 洪天配（北京大学第三医院） 姬秋和（西北大学附属西安国际医学中心） 纪立农（北京大学人民医院） 匡洪宇（哈尔滨医科大学附属第一医院） 李小英（复旦大学附属中山医院） 李延兵（中山大学附属第一医院） 李 焱（中山大学孙逸仙纪念医院） 刘建英（南昌大学第一附属医院） 刘礼斌（福建医科大学附属协和医院） 刘 铭（天津医科大学总医院） 马建华（南京医科大学附属南京医院） 母义明（解放军总医院第一医学中心） 彭永德（上海交通大学附属上海市第一人民医院） 冉兴无（四川大学华西医院） 单忠艳（中国医科大学附属第一医院） 时立新（贵黔国际总医院） 夏维波（北京协和医院） 向光大（解放军中部战区总医院） 肖新华（北京协和医院） 薛耀明（南方医科大学南方医院） 余学锋（华中科技大学同济医学院附属同济医院） 张俊清（北京大学第一医院）

张力辉（河北医科大学第二医院）章 秋（安徽医科大学第一附属医院）赵家军（山东省立医院）朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院）利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

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