2型糖尿病起始胰岛素后方案转换的临床指导建议

2 型糖尿病起始胰岛素后方案转换的临床 指导建议

《2型糖尿病起始胰岛素后方案转换的临床指导建议》编写委员会

2 型糖尿病（T2DM）的治疗是一个长期的过程。新诊断患者大多可在生活方式干预的基础上，起始口服降糖药物（oral antidiabetic agents，OADs）治疗；如有显著临床症状且血糖明显升高，则可给予短期胰岛素强化治疗。新诊断患者给予胰岛素强化治疗解除高糖毒性后，胰岛β细胞功能可能部分恢复，再根据患者病情给予个体化治疗方案。

开始OADs 治疗后，随着病程进展，部分患者需要补充外源性胰岛素。而用胰岛素治疗的患者其胰岛素治疗方案需根据临床实际做出调整，以保证血糖长期达标。目前的临床指南尚缺乏对OADs疗效不佳的人群进行胰岛素治疗方案转换的具体临床指导（如转换的时机和转换方法等）。基于此，本临床指导建议的制定，旨在规范OADs 控制不佳并起始胰岛素治疗的患者进行胰岛素转换的方案，以利于临床医师充分了解胰岛素方案调整技巧，并将其应用于实践中。

国内外指南推荐的胰岛素起始方案有：1）基础胰岛素，即在原有OADs 基础上加用基础胰岛素；2）预混胰岛素，在OADs 基础上联合预混胰岛素1次/d或预混胰岛素2次/d。

起始胰岛素治疗后，随着β 细胞功能不断衰竭，对胰岛素需求增加，需进一步优化治疗方案（如图1），常见的方案调整包括：（1）逐渐增加预混胰岛素（类似物）注射次数，由1次/d调整为2次/d，或由2次/d调整为预混胰岛素类似物3次/d；2）在原有基础胰岛素方案基础上，根据病情增加1\~3次餐时胰岛素；3）基础胰岛素治疗方案疗效不佳时，停用基础胰岛素并转换为预混胰岛素类似物2\~3次/d或预混人胰岛素2次/d（4）进一步的优化方案还包括持续皮下胰岛素输注（CSII）。在优化胰岛素治疗方案中，在基础胰岛素基础上增加1\~3次餐时胰

本文要点

•在调整方案前需综合评估患者情况；确定需要调整方案的患者，需评估患者血糖水平和依从性等情况，制定个体化治疗方案策略 •当原有胰岛素方案无法满足治疗需求，如患者糖化血红蛋白控制不佳，或反复出现低血糖，或难以依从原有方案，可考虑调整胰岛素方案 •1\~2次/d胰岛素注射可作为起始方案的选择；预混胰岛素（类似物）2\~3次/d或基础 $+1{\sim}3$ 次餐时胰岛素方案，则可作为起始胰岛素后进一步调整方案的选择，两种治疗方案可以互相转换 •胰岛素短期强化后，可根据血糖控制目标、胰岛β 细胞功能及治疗意愿等，决定是否继续原有降糖方案或进行调整。如胰岛素每日剂量 ${\tt<}1.0~\mathrm{U/kg}$ 可考虑调整为预混胰岛素方案。对餐时胰岛素需求较少的患者可调整为基础胰岛素治疗方案，如餐后血糖控制不佳可加用口服降糖药或改为其他胰岛素方案

岛素方案和预混胰岛素治疗方案可互相转换。

胰岛素治疗方案调整在临床实践中非常重要。一项长达4年随访的非干预观察性研究显示， $45\%$ 的胰岛素治疗患者进行了方案调整[1]。目前已有多个研究证实不同胰岛素方案转换的有效性和安全性[2-10]。本临床指导建议将探讨常见胰岛素治疗方案转换的时机或适用人群、调整方法、OADs联合应用和自我血糖监测（SMBG）是否需要调整等问题。

问题一：在调整胰岛素治疗方案前，需对患者进行哪些评估？

1. 是否存在引起血糖升高的可逆性因素：了解是否因饮食或运动变化、心理应激、私自改变胰岛素治疗方案、治疗依从性等原因引起血糖升高。如存在上述情况，待纠正可逆因素后，再决定是否调整治疗方案。

2. 胰岛素注射技术是否合理：胰岛素注射错误经常会发生。对正在皮下注射胰岛素的患者，应当

 图1 T2DM患者起始胰岛素后常见的治疗方案调整

注：OADs：口服降糖药；T2DM： 型糖尿病；QD： 次/d；BID： 次/d；TID： 次/d；CSII：持续皮下胰岛素输注；一部分有明显诱因导致血糖升高的患者，胰岛素短期强化后，可调整为原有OADs方案

常规检查患者注射部位及注射方法是否正确。如果是注射错误，则需要对患者进行正确注射技术和方法指导。

3. 剂量滴定：评估胰岛素剂量滴定是否充分，如充分滴定剂量后，血糖仍未达标则应调整治疗方案。

4. 血糖情况：当给予胰岛素治疗后糖化血红蛋白（ $\mathrm{\Delta(HbA_{1c}}$ ）不达标时，则需同时评估餐后血糖和空腹血糖是否达标，并根据血糖情况选择不同方案。

5. 是否为发生低血糖的高危患者：病程长、老龄、有多种并发症和合并症等均是发生低血糖的高危因素。发生低血糖的高危患者，需考虑调整血糖控制目标，并给予胰岛素类似物治疗。来自亚洲人群的临床研究证实，胰岛素类似物可显著减少低血糖发生风险[11-12]。

6. 其他因素：综合评估糖尿病并发症、合并症及其他联合用药等情况，并结合患者治疗意愿和依从性，制定个体化转换方案。治疗花费、注射次数、方案的复杂性以及患者自我管理的能力等因素均可能影响治疗意愿和长期依从性。

综上，在调整方案前需评估是否存在可逆转的影响因素，胰岛素剂量是否充分调整等情况；在确定需要调整治疗方案的患者，应根据患者实际情况，制定个体化的治疗方案策略。

问题二：预混胰岛素1 次/d 疗效不佳时，应如何调整方案？

1. 方案调整时机：当胰岛素日剂量达到30 U，或治疗 $\scriptstyle{\stackrel{\cdot}{\geqslant}3}$ 个月血糖仍不达标，或在剂量调整过程中反复出现低血糖，则需考虑改成预混胰岛素2次/d。

研究显示在门冬胰岛素30 由1 次/d 增至2 次/d 可进一步提高 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 达标率，且不增加低血糖风险[2]。

2. 胰岛素治疗方案调整原则：将全天总剂量1︰1分配到早、晚餐前注射，然后根据血糖调整胰岛素剂量。调整为预混胰岛素2次/d后，二甲双胍和 $\upalpha$ -糖苷酶抑制剂可继续使用；视患者个体情况决定是否继续使用噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones，TZD）；不建议联合应用胰岛素促泌剂，否则可能增加低血糖风险。血糖监测则参考预混胰岛素2次/d SMBG原则，见附表1。

问题三：预混胰岛素2次/d血糖控制不达标时，应如何调整方案？

1. 方案调整时机：充分调整剂量且合理联合OADs 后 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 或餐后血糖不达标，或在调整剂量过程中反复出现低血糖，预混胰岛素2次/d无法满足治疗需求时，则需调整方案。

2. 可选择的胰岛素治疗方案：1）在预混人胰岛素2 次/d 疗效不佳，或反复出现低血糖，或患者难以依从注射胰岛素后需等待 $30\ \mathrm{{min}}$ 方进食，可考虑调整为预混胰岛素类似物2次/d。来自中国人群随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）显示，预混人胰岛素治疗 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 不达标的患者，转为预混胰岛素类似物治疗（患者调节剂量比研究者调节剂量），其中两组较基线 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 分别下降了 $1.33\%$ 和 $1.31\%^{[5]}$ ；一项纳入165 个RCT，包括13 466 例患者的中国人群的Meta分析显示，相较预混人胰岛素，门冬胰岛素30 治疗的患者 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 降幅和终点餐后血糖水平改善更显著，且总体、夜间和重度低血糖风险分别降低 $63\%$ 、80%和 $76\%^{[11]}$ （2）在预混胰岛素2次/d午餐后血糖控制不佳，也可考虑调整为预混胰岛素类似物3次/d。来自中国人群研究证实，预混胰岛素类似物3 次/d 较预混胰岛素类似物2次/d 可进一步改善血糖，且不增加低血糖风险[13]。（3）转为基础-餐时胰岛素方案。一项中国人群的研究显示，既往使用预混胰岛素2 次/d 的人群转为预混胰岛素类似物3次/d或基础-餐时方案，两组疗效与安全性相当[4]（4）转为CSII。

3. 胰岛素治疗方案调整原则：1）在预混人胰岛素2 次/d 调整为预混胰岛素类似物2 次/d 时，胰岛素日剂量等剂量转换，∶1分配于早、晚餐前，并根据血糖情况进一步调整剂量。调整为预混胰岛

素类似物后，可继续联合原有OADs 治疗，但胰岛素促泌剂除外；或参考问题2 中的OADs 联合原则。（2）在预混胰岛素2 次/d 调整为预混胰岛素类似物3 次/d 时，胰岛素日剂量的调整可参考2 种方法 $\textcircled{1}$ 早晚餐前等剂量转换，午餐前加2～6 U $\textcircled{2}$ 将每日两次给药方案的早餐前剂量分到早餐和午餐前给药，然后根据血糖调整胰岛素剂量。3）在预混胰岛素2次/d调整为基础-餐时胰岛素方案时，将日剂量等量转为基础-餐时胰岛素方案的日剂量，按照原先预混胰岛素剂量的 $40\%{\sim}50\%$ 作为基础胰岛素剂量，剩余量作为餐时胰岛素，三餐平均分配。（4）在预混胰岛素2次/d调整为CSII时，CSII全天胰岛素总量换算见附表2，每日基础输注量 $=$ 全天胰岛素总量 $\times(40\%\sim60\%$ ）（平均 $50\%$ ），餐前大剂量一般为初始全天胰岛素用量的 $50\%$ ，按照三餐1/3、1/3、1/3分配。

当胰岛素治疗方案调整为预混胰岛素类似物3 次/d、基础-餐时胰岛素方案和CSII 时，二甲双胍可继续使用，而 $\upalpha$ -糖苷酶抑制剂和TZD 则需要根据临床情况决定是否继续使用，不联合胰岛素促泌剂。血糖监测原则应调整为多次胰岛素注射方案的SMBG原则，见附表3。

问题四：基础胰岛素方案血糖控制不达标时，应如何调整方案？

1. 方案调整时机：1）治疗3个月，如空腹血糖已达标，但 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 或餐后血糖仍高于目标值；2）或基础胰岛素日剂量超过 $0.4{\sim}0.6~\mathrm{U/kg}$ （3）或基础胰岛素治疗后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L [餐后血糖增幅 $(\mathrm{mm}/\mathrm{L})=$ 餐后 $2\:\mathrm{h}$ 血糖－空腹血糖]。基础胰岛素治疗方案无法满足治疗需求时，则需调整方案。

2. 可选择的胰岛素治疗方案：转为基础胰岛素加1\~3 次餐时胰岛素方案、预混胰岛素2 次/d 方案或CSII 方案。已有多个RCT 证实基础胰岛素疗效不佳时转为基础胰岛素加1\~3 次餐时胰岛素方案或预混胰岛素2 次/d 方案的有效性和安全性[3, 6-8]。而近期一项Meta 分析显示，在进一步优化胰岛素方案时，基础胰岛素加1\~3次餐时胰岛素方案或预混胰岛素2次/d方案在 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 降幅、低血糖发生率、体重增幅以及胰岛素剂量均相似[14]。但Vora等[7]提示，给予基础 $+1$ 次餐时胰岛素的患者 $7.6\%$ 的患者出现了胰岛素意外过量，其中1例出现了重度低血糖，其可能的原因为患者混淆注射装置所致。因此，预混胰岛素可能有利于减少混淆注射装置导致的药物过量，便于患者长期依从。Liebl等[10]研究则

显示，既往使用基础胰岛素的患者，转为预混胰岛素类似物2 次/d 对比基础 $^{+3}$ 次餐时胰岛素，基础-餐时方案 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 降幅更显著，但重度低血糖增加，因此，在转换为基础-餐时方案时，应加强患者教育及血糖监测，以避免重度低血糖发生。

3. 胰岛素治疗方案调整原则：1）在调整为预混胰岛素2 次/d 时，可将相同日剂量等量转换，并1∶1 分配于早、晚餐前，然后根据血糖调整胰岛素剂量。方案调整后，二甲双胍和 $\upalpha$ -糖苷酶抑制剂可继续使用；视患者个体情况决定是否继续使用TZD；不建议联用胰岛素促泌剂，可能增加低血糖风险。血糖监测原则参考附表1。（2）在调整为基础 $+1{\sim}3$ 次餐时胰岛素方案 $\textcircled{1}$ 基础胰岛素维持原剂量，主餐前予餐时胰岛素4 U，或 $0.1~\mathrm{U/kg}$ ，或 $10\%$ 基础胰岛素剂量。 $\textcircled{2}.$ 或者根据每餐碳水化合物摄入量计算餐时胰岛素剂量，每15 克碳水化合物给予1 U 餐时胰岛素，可增加剂量直至血糖达标[15]。根据血糖可逐渐增加至2\~3 次餐时胰岛素治疗[16]。血糖监测原则参考附表3。（3）在调整为CSII 方案时，全天胰岛素总量换算见附表2，每日基础输注量 $=$ 全天胰岛素总量 $\times(40\%\sim60\%)$ (平均 $50\%$ )，餐前大剂量一般为初始全天胰岛素用量的 $50\%$ ，按照三餐1/3、1/3、1/3分配。

方案调整后，OADs 联合应用和血糖监测则需做出相应调整。

问题五：胰岛素短期强化治疗后应如何调整方案?

以下T2DM患者可给予胰岛素短期强化治疗：（1）新诊断且血糖明显升高的患者（ $\mathrm{7lbA_{1c}}{\geqslant}9\%$ ，或空腹血糖 $\scriptstyle{\geqslant11.1\;\mathrm{mmol/L}}$ ，或伴有明显高血糖症状）；2）已开始降糖药物治疗，但血糖显著升高或血糖波动较大，需要短期内纠正高血糖的患者[17]。新诊断患者胰岛素强化后，大多调整为OADs 和（或）生活方式干预，较少患者需要继续胰岛素治疗，本文对新诊断患者强化后续方案选择不做进一步讨论。对于经短期强化后解除高糖毒性，胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性部分恢复的患者可考虑调整方案。

1. 方案调整时机：诱因解除，胰岛素短期强化后血糖控制平稳，即可考虑调整为其他方案。

2. 胰岛素短期强化后治疗方案的选择：1）有明确诱因引起血糖升高的患者，诱因消除后可继续强化治疗前的原有治疗方案，少部分β细胞功能较好的患者可仅给予生活方式干预；2）对于短期强化前使用OADs，但原方案不能维持降糖疗效的患

者，大多需继续胰岛素治疗，后续可调整为预混胰岛素或基础胰岛素方案；3）对于短期强化前使用胰岛素，但原方案不能维持降糖疗效的患者，短期强化且血糖控制平稳后，可在原胰岛素方案基础上增加注射次数，或者调整为其他胰岛素方案。

需继续胰岛素治疗的患者，可根据患者血糖控制目标、 细胞功能及治疗意愿等，调整为以下胰岛素方案：1）预混胰岛素，如强化方案胰岛素日剂量 ${\tt<}1.0~\mathrm{U/kg}$ ，转为预混胰岛素大多仍可满足外源性胰岛素需求。这是由于，中国人群RCT 显示门冬胰岛素30 2 次/d 或3 次/d 最大日剂量可至 $0.8\!\sim$ $1.0\;\mathrm{U/kg}$ [3,13]。对于胰岛素日剂量较大的患者，必要时需评估β细胞功能，结合血糖水平以决定是否可调整为预混胰岛素治疗方案。一项大样本观察性研究显示部分患者由基础-餐时强化方案转为门冬胰岛素30，可改善 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 且不增加低血糖风险[16]。基于该研究的结果，近2年美国糖尿病学会临床诊疗标准认可由基础-餐时胰岛素转为预混胰岛素的治疗方案转换[19]。因此，对于部分患者由基础-餐时方案转为预混胰岛素，既可满足同时控制空腹血糖和餐后血糖的治疗需求，也有利于患者长期依从治疗。2）基础胰岛素，如强化方案胰岛素日剂量较少且餐时胰岛素比例低，也可考虑转为基础胰岛素。调整后如餐后血糖不达标，必要时加用OADs控制餐后血糖。调整后如血糖不能持续达标，或餐后血糖仍控制不佳，可考虑进一步优化胰岛素方案，如加用餐时胰岛素注射，或调整为可同时覆盖基础和餐后血糖控制的预混胰岛素方案。

3. 胰岛素治疗方案调整原则：1）由基础-餐时方案转为预混胰岛素2 次/d：可将原胰岛素日剂量

减少 $20\%{\sim}30\%$ ，全天剂量按照1∶1 分配于早、晚餐前注射，并根据血糖进一步调整剂量。由CSII调整为预混胰岛素2 次/d：早餐前注射剂量=[CSII 早餐前剂量+（6:00\~18:00的基础率） $+\mathrm{CSII}$ 午餐前量]；晚餐前剂量=[CSII 晚餐前剂量 $+\left(18{:}00{\sim}6{:}00\right.$ 基础率）。依临床情况决定在此剂量基础上是否增加或减少 $10\%{\sim}20\%$ 剂量，或维持原剂量。方案调整后，二甲双胍和 $\upalpha$ -糖苷酶抑制剂可继续使用；视患者个体情况决定是否继续使用TZD；不建议联用胰岛素促泌剂，可能增加低血糖风险。血糖监测原则参考附表1（2）在基础胰岛素方案时，将基础-餐时或CSII 方案中的基础部分直接转为基础胰岛素剂量，同时监测空腹和三餐后血糖。血糖监测原则参考附表4。调整为基础胰岛素方案后，如出现餐后血糖不达标，可联合OADs 改善餐后血糖。血糖监测原则参考附表4。

如由短期强化调整为上述胰岛素方案后血糖仍控制不佳，可参考问题二、三、四进行评估以及进一步调整胰岛素方案。

综上所述，本临床指导建议旨在为T2DM患者起始胰岛素治疗后的胰岛素方案调整提供实用简化的临床指导（附表5）。T2DM 的患者随着β 细胞功能不断下降，最终多数患者需要补充外源性胰岛素。起始胰岛素治疗后，常需要根据患者病情和治疗需求及时调整胰岛素治疗方案，才能使血糖长期维持达标。在转换治疗方案时，需综合考虑疗效、安全性、经济性和患者依从性等因素，制定符合治疗需求的个体化胰岛素方案。规范、及时调整胰岛素方案是保证T2DM 患者血糖长期平稳达标的关键之一。

附录

附表1 预混胰岛素2次/d注射患者的自我血糖监测方案［18］

|组别|监测日期|空复|早餐后|午餐前|午餐后|晚餐前|晚餐后| |---|---|---|---|---|---|---|---| |未达标|每周3d||||||| ||复诊前1d||||||| |已达标|每周3d||||||| ||复诊前1d|||||||

注：●”为需测血糖的时间

附表2 已接受胰岛素治疗者换用胰岛素泵治疗时每日胰岛素用量的换算［20］

|使用泵前血糖控制情况|开始胰岛素泵治疗时推荐剂量| |---|---| |血糖控制良好、无低血糖|用泵前的胰岛素总量x（75%～85%)| |经常发生低血糖|用泵前的胰岛素总量x70%| |高血糖、极少或无低血糖|用泵前的胰岛素总量×100%|

附表3 多次胰岛素注射方案的自我血糖监测方案［18］

|组别|监测日期|空复|早餐后|午餐前|午餐后|晚餐前|晚餐后|重前| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |未达标|复诊前1d|||||||| |已达标|复诊前1d||||||||

注：●”需测血糖的时间；☆”根据临床情况决定是否检测该点血糖

附表4 基础胰岛素方案的自我血糖监测［18］

|组别|监测日期|空腹|早餐后|午餐前|午餐后|晚餐前|晚餐后|国垂前前| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |未达标|每周3d|||||||| ||复诊前1d|||||||| |已达标|每周3d|||||||| ||复诊前1d||||||||

注：●”为需测血糖的时间

附表5 探讨2型糖尿病（T2DM）患者胰岛素方案调整的主要研究

|临床研究| 人组人群 （样苯量） |干预措施|干预措施|研究结果|研究结果| |---|---|---|---|---|---| |临床研究| 人组人群 （样苯量） |鲤且1|继且2|疗数|安全性| |Garber, 2006(2]||者（n=100）1次BIAsp30,直至3次/d||70%和77%|| |杨文英,20173]| 既往使用基础BIAsp30,2次/d 胰岛素（n= 437） ||| BIAsp30，3次/BIAsp302次/d和3次/d的HbAu较两组低血糖风险相似 基线均有改善，HbA降幅分别为 1.62%和1.71% || |Jia,2015| 胰岛素（n=LM50-LM50-LM25 402） ||·胰岛素|CI:-0.1~0.2|体低血糖发生率相当| |Yang,2016[5]| 既往使用预混BIAsp302次/d患者 人胰岛素（n=调节剂量 344） ||| 研究者调节剂1.31%，患者调节剂量组1.33%，两血糖两组相当 组无统计学差异 || |Jin,2016[6]| 既往使用基础BIAsp302次/d 胰岛素（n= 233） ||时胰岛素|0.35~0.16,两组HbAic降幅相似| 两组低血糖的发生率 目以 | |Vora,2015[7]| 胰岛素（n= 335） ||胰岛素|| 间低血糖基础-餐时胰 岛素组更高 | |Tinahones ,20148| 既往使用基础LM252次/d 胰岛素（n= 476） ||胰岛素| 1.3%，基础-餐时胰岛素组1.08%，血糖发生率差异无统 两组差异无统计学意义 || |Ga0,2014 []| 胰岛素（n=调节剂量 348） |既往使用基础BIAsp302次/d患者|| 研究者调节剂0.97%，患者调节剂量组为0.72%，血糖发生率相似 95%CI:0.04~0.46 || |Liebl,2009 [10]| 既往使用基础BIAsp30 2次/d 胰岛素（n= 791） ||胰岛素| 1.23%，基础-餐时胰岛素组重度低血糖，预混胰岛 1.56%，基础-餐时胰岛素组更优 | 素组为0例。夜间和轻 度低血糖发生率相似 | |Wallia , 2014[16]| 胰岛素或NPH 的基础-餐时胰 岛素方案治疗 者（n=1024） ||| HbA降幅：既往使用甘精胰岛素总体、重度和夜间低血 或NPH的基础-餐时方案转为糖的比例均较前降低 BLAsp30治疗24周后的HbA1降（P ||

注：OADs：口服降糖药；NPH：中性鱼精蛋白锌胰岛素；BIAsp30：门冬胰岛素30；LM50：赖脯胰岛素50；LM25：赖脯胰岛素25 $\mathrm{HbA_{1c}}$ ：糖化血红蛋白

本临床指导建议编写委员会组长：朱大龙

参加本临床指导建议制定的专家名单（按姓氏拼音排序）：窦京涛（解放军总医院），姬秋和（第四军医大学西京医院），匡洪宇（哈尔滨医科大学附属第一医院），李焱（中山大学孙逸仙纪念医院），冉兴无

（四川大学华西医院），石勇铨（第二军医大学附属长征医院），肖新华（中国医学科学院北京协和医院），苏本利（大连医科大学附属第二医院），孙亚东（吉林省人民医院），杨文英（中日友好医院），杨颖（中华糖尿病杂志编辑部），朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院）

参 考 文 献

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（收稿日期：2017-12-18）

（本文编辑：杨颖）

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