《血液系统恶性肿瘤染色体核型分析中国专家共识》解读

共识综合与多学科· 未分类与其他 · 中国中西医结合学会和中国抗癌协会

1 《共识》所形成的推荐意见

《共识》聚焦染色体核型分析的临床应用痛点,从样本采集、细胞培养、染色体收获与显带、图像采集与处理、核型分析、结论报告及实验室管理?个核心环节切入,系统构建了全流程操作规范,最终形成10条专家共识。针对样本采集环节(共识1、2),《共识》强调了治疗时机与样本类型的个体化选择(如化疗后肿瘤细胞比例动态变化对采样时间的特殊要求),并通过严格控制运输条件(2~8℃保存时间不可超过24

h、禁止冻存)保障染色体生物学活性,避免因样本降解导致的假阴性;在细胞培养与制备阶段(共识3、4),提出了要求结合疾病类型和样本特性(肿瘤细胞比例)灵活组合培养方法,同时倡导实验室通过预实验优化染色体制备参数(如细胞浓度、显带时间),并在条件允许时引入自动化设备(收获仪/分散仪)减少人为误差;在核型分析操作(共识5、6)方面,则确立了量化质控基准;明确中期细胞随机筛选原则与最低分析数量(≥20个),规定检测失败临界值(<5个中期细胞需复查),从源头提升异常核型检出灵敏度;在报告与临床整合维度(共识7、8),应严格遵循人类细胞基因组学国际命名体系(ISCN)命名规则进行核型描述(如简化式书写、克隆性异常标注),并要求报告应附加临床关联性解读(如获得性异常对预后的影响),建立“结果存疑必沟通”的闭环机制;在质控体系构建(共识9、10)方面,聚焦实验室能力建设与管理,涵盖分区设计(如细胞遗传学专用洁净区)、数据溯源(原始记录保存≥15年)及风险预案(样本溢出处理流程),为技术可持续应用提供制度保障。《共识》所形成的推荐意见见表1。

表1 《共识》所形成的推荐意见

|序号|聚焦问题|共识内容|推荐强度| |---|---|---|---| |1|样本采集|应谨慎选择合适的采样时间,尽量减少治疗药物对检测结果的影响;应根据具体诊断和患者情况选择样本的类型和采集量|强推荐| |2|样本采集|样本采集后应立即运送至实验室。如果无法立即运送,样本可在4℃下保存,时间不能超过24h。严禁冷冻样本,因为这会损害染色体的完整性,影响核型分析的准确性|强推荐| |3|细胞培养与制备|实验室应根据疾病类型、样本情况、肿瘤细胞比例等选择合适的细胞培养方法,在样本量充足的情况下,可同时使用多种培养技术,以提高检出率|强推荐| |4|细胞培养与制备|染色体收获、滴片、显带、染色,可参照《共识》中的实验步骤和条件,各实验室应根据预实验结果确定最佳细胞浓度、试剂用量和处理时间,以最大限度地提高成片的质量,有条件的单位,可使用专用的染色体收获仪和分散仪,以保持实验条件的一致性|中推荐| |5|核型分析操作|核型分析时,中期细胞的选择应遵循随机性原则,当中期细胞质量不佳时,应增加分析细胞数量或重新进行显带后分析|中推荐| |6|核型分析操作|进行核型分析时,应至少分析20个中期细胞,如果分析的中期细胞<20个且未检测到核型异常,则不能得出正常核型的结论,并且如果可供分析的中期细胞<5个,则应认为检测失败,建议进行复查|强推荐| |7|报告与临床整合|染色体核型报告应包括核型图像和核型结果的文字描述。文字描述必须严格遵守ISCN中规定的核型书写规则,建议使用简式书写方式。应描述染色体数目和结构异常的观察结果,并评估它们是否为获得性细胞遗传学改变。应根据ISCN染色体异常计数原则对染色体异常个数进行计数,任何异常结果的临床意义都应该讨论|强推荐| |8|报告与临床整合|在解读报告时,必须考虑临床背景,如果染色体核型分析的结果可能影响疾病诊断或改变治疗计划,建议立即与临床医生沟通|强推荐| |9|质控体系构建|染色体核型分析技术人员必须遵守实验室质量管理制度,合理设计实验室功能分区,配备相应的设施和仪器|中推荐| |10|质控体系构建|实验室要加强染色体核型分析相关样本和数据资料的管理,并遵守规定的保存时间|中推荐|

2 检验前的注意事项

在临床工作中,检测样本的采集质量会直接影响检测结果的准确性,染色体核型分析也不例外,样本

的取样时机、样本类型、抗凝剂选择、送检时间等都是重要的影响因素。《共识》对染色体核型分析的样本采集送检要求做出了详细的推荐:(1)初诊患者应在

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药物使用前留取样本,化疗患者应在化疗间歇期末留取样本;(2)首选样本类型为骨髓液5mL;(3)抗凝剂推荐选择浓度为20 IU/mL的肝素钠;(4)留取样本后应立刻送检,如无法立刻送检,可在2~8℃条件下运输、保存,时间不可超过24h。

由于血液肿瘤患者治疗药物会影响染色体核型分析的结果。细胞毒性药物(如阿糖胞苷、氨甲蝶呤)通过损伤DNA、抑制拓扑异构酶或破坏微蛋白蛋白聚合,阻断细胞进入或完成有丝分裂,诱导肿瘤细胞凋亡。细胞毒性药物治疗后短期内,骨髓中活跃分裂细胞群(含正常/肿瘤细胞)被大量清除,导致可采集细胞数量锐减;残存分裂细胞的染色体亦受药物损伤,表现为断裂、缺失、长度异常(过短)及呈带模糊。激素类药物(如糖皮质激素)作为淋巴细胞凋亡诱导剂,可引发淋巴瘤细胞同步凋亡,进一步加剧样本细胞匮乏。初诊患者用药后取样可能因分裂相数量/质量下降导致分析失败[9],而化疗中或刚结束治疗的患者因高浓度药物持续抑制有丝分裂,染色体培养失败风险显著增高[10]。对于使用羟基脲的慢性髓系白血病(CML)患者,如病情允许,可在临床医生指导下,暂停羟基脲药物治疗2周后再留取标本。因此样本的取样时机十分重要。在临床工作中,时常会遇到因为各种原因导致无法留取骨髓样本的情况,《共识》也提出了3种可用外周血替代骨髓样本的情况:(1)初诊的CML、急性白血病,当外周血白细胞计数>10×10$^{9}$/L、原始/幼稚细胞百分比>10%时;(2)慢性淋巴细胞白血病(CLL);(3)其他B细胞慢性淋巴细胞增殖性疾病(B-CLPD),当外周血白细胞计数>10×10$^{9}$个/L、淋巴细胞百分比>50%时。

样本采集推荐采用肝素钠抗凝,并注意控制其浓度为20 IU/mL。肝素因强负电性,浓度过高时将破坏细胞表面电荷平衡,通过“阳离子桥接”效应诱导白细胞聚集,最终干扰实验分析结果。样本的送检过程中样本运输、保存时间越长,细胞活性下降越显著,会导致染色体培养失败及检测结果假阴性。如果遇到留取样本后无法立刻送检或者存在运送距离较远、耗时较长的情况,应将样本置于含抗菌药物的骨髓细胞保存液中,在2~8℃条件下运输、保存,时间不可超过24 h。此外应在送检申请单注明患者的初步诊断和既往治疗史,这将有助于实验室技术人员对细胞培养方法做出合理的选择,提高培养成功率和检测结果的准确性。

3 检验中的注意事项

染色体核型分析的细胞培养可分为直接法、短期培养法和特殊培养法。不同疾病推荐的样本类型、培养方法及适用情况有所不同,《共识》对此进行总结并做出了推荐,具体内容见表2。直接法是指样本不要经过培养,直接进行后续处理。短期培养法是指样本接种在RPMI 1640完全培养基中,在37℃恒温

培养箱内孵育 24 h 或 48 h, 再进行后续处理。

在临床工作中,如果样本量充足,建议同时使用直接法和短细胞法。此外,需要特别注意的是,细胞浓度是影响染色体数量和质量的重要因素,适宜的细胞浓度有助于提高成片的质量,推荐细胞浓度为(1~2)×10$^{6}$/mL。

在实际工作中,并非所有疾病类型都可以通过直接或短期培养法获得高质量的可供分析的细胞分裂相,比如由于成熟淋巴细胞的增殖能力低下,只使用短期培养法可能会导致染色体核型分析失败,因此为提高细胞分裂相质量,需根据疾病类型选用含特定刺激因子的培养方法[10]。植物血凝素(PHA)可通过交联T细胞表面受体,模拟并放大T细胞活化的信号,驱动T细胞分泌白细胞介素(IL)-2并上调IL-2受体表达,从而形成一个增殖循环,使得T细胞大量增殖,有研究采用短期培养法与PHA刺激法,对5例T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)患者的骨髓样本进行了培养比较,结果发现3例患者在无PHA时显示正常核型,但在有PHA时显示复杂核型,1例患者在无PHA时未发现中期分裂相细胞,但在有PHA时显示复杂核型,只有1例患者在无论有无PHA时,染色体核型都一致[11],说明PHA能有效地刺激T细胞增殖和分化,从而显著提高染色体核型异常的检出率。未甲基化胞嘧啶乌嘌呤二核苷酸寡脱氢核苷酸(CpG-ODN)可提供特异性激活信号,上调IL-2受体,让B细胞从静息状态进入活化状态,IL-2提供强大的增殖信号,作为生长因子驱动已活化的B细胞大量增殖,在CLL患者中,使用CpG-ODN+IL-2共同刺激培养组的染色体核型异常检出率(43.85%)明显高于使用PHA刺激培养组(15.09%),而且CpG-ODN+IL-2还能够提高平衡易位的检出率[12],在非CLL的成熟B细胞肿瘤中,CpG-ODN+IL-2同样能够提高染色体核型异常检出率[13]。IL-4是B细胞活化、增殖和分化的关键调节因子,由于B细胞完全分化为成熟的浆细胞后,浆细胞就会停止增殖,专职于生产和分泌抗体,所以可以利用IL-4驱动B细胞向浆细胞路线增殖分化,间接地增加浆细胞的数量。有研究对30例多发性骨髓瘤(MM)患者的骨髓样本同时进行非刺激培养(72 h)、IL-6+重组人粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)刺激培养(120 h)、IL-4刺激培养(120 h),结果显示在染色体核型异常的数量上,IL-4刺激培养组的染色体核型异常检出率最高(53%),高于IL-6+GM-CSF刺激培养组(37%)和未刺激培养组(30%),并且3种培养法的核型异常类型是相同的[14]。所以针对成熟T细胞疾病、B-CLPD、MM、浆细胞白血病(PCL)、淋巴瘤等疾病,可以使用添加了不同刺激剂的特殊培养法,以提高染色体核型异常检出率,在样本量充足的情况下,可同时使用不添加刺激剂的短期培养法,以识别髓系细胞遗传学异常。

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|疾病类型|样本类型|培养方法|适用情况| |---|---|---|---| |MDS、MPN、AML、ALL等|骨髓|直接法和(或)短期培养法|髓系、淋系肿瘤等| |成熟T细胞疾病|外周血或骨髓|PHA刺激培养72h和短期培养法|检测到异常T淋巴细胞| |B-CLPD|外周血或骨髓|CpG-ODN+IL-2刺激培养72h和短期培养法|检测到异常B淋巴细胞| |MM、PCL|骨髓|IL-4刺激培养120h和短期培养法|异常浆细胞增多| |淋巴瘤|淋巴结活检样本|CpG-ODN+IL-2刺激培养72h和短期培养法|未侵犯骨髓的B淋巴瘤|

注:MDS为骨髓增生异常性肿瘤,MPN为骨髓增殖性肿瘤,AML为急性髓系白血病,ALL为急性淋巴细胞白血病。

染色体收获和显带包括染色体收获、滴片、显带、染色等,涉及大量手工操作,步骤较多且条件严格,容易受人为因素影响,导致成片质量不稳定,从而影响结果的准确性,是样本处理环节的难点。《共识》对具体操作步骤和条件做出了规范。由于此环节高度依赖技术人员的技术水平和实践经验,加之中国地域广阔,各地区气候、实验室的温度、设备人员等条件方面存在差异,导致标准化实施面临巨大挑战。因此,《共识》也强调了各实验室应充分做好预实验,根据预实验结果制订适合本实验室条件的染色体收获、滴片、显带、染色等关键步骤的最适细胞浓度、试剂剂量与处理时间,以期获得最佳的成片效果。建议有条件的实验室可使用染色体收获仪和分散仪等专用设备,以保证操作的标准化和条件的一致性。

在对染色体核型进行分析时,实验室可使用染色体扫描工作站或人工采集等方法进行图像采集并分析,也可利用自动分析软件对染色体图像进行分割、智能化分离等处理后再进行分析。《共识》对分析的技术要点做出了推荐:(1)对细胞分裂相进行核型分析时,应遵循随机原则;(2)需分析至少20个中期分裂相。在实际工作中,正常细胞的分裂相形态良好,分析容易,而肿瘤细胞的分裂相形态不佳、分析困难。这种差异易使技术人员在选择过程中更倾向于挑选正常细胞的分裂相,导致人为偏差,增加结果出现假阴性的风险。因此,在选择中期分裂相时,必须严格遵循随机原则,以确保分析结果的客观性和准确性。当分裂相因形态不佳而难以分析时,可增加分裂相的分析数量或重新进行显带后分析,还可尝试通过计数染色体数目,分析超二倍体或亚二倍体的可能性。同一患者可能存在多个相关或不相关异常充隆,尤其对于治疗后的患者,应特别注意是否出现新的染色体异常,因此,在分析过程中必须保证分析足够数量的分裂相,以免漏检。《共识》中明确指出需要分析至少20个中期分裂相,当分析的中期分裂相不足20个且未发现异常时,不可得出正常核型的结论;如果可供分析的中期分裂相少于5个,则应视为检测失败,建议复查。

《共识》还对染色体图像、核型描述的报告方式和内容做出了推荐:(1)染色体图像应包含分裂中期细

胞的原始图像和染色体核型图像;(2)核型分析结果必须遵循 ISCN 进行书写,建议使用简式书写方式;(3)需对观察到的染色体数目及结构异常进行描述,并判断其是否为获得性细胞遗传学改变;(4)应依据染色体异常计数原则;描述染色体异常个数以判断核型复杂度。在拍摄图像时,原始图像要选择染色体分散适中、重叠少、条带清晰可辨、形态良好的分裂中期细胞。对于染色体核型异常的样本,还应包含典型的特征改变。染色体核型图要求染色体条带清晰,应依据不同的分析要求达到相应的分辨率标准。同时,染色体需按照一定的原则进行配对排列,《共识》推荐的排列原则为:染色体按照“先常染色体(1~22号),后性染色体(X、Y)”的顺序进行配对排列;每对染色体以“着丝较对齐、上对齐或下对齐”方式排列;如果染色体有弯曲,配对排列时,通常“弯向左侧的染色体排在左侧,弯向右侧的染色体排在右侧(着丝粒靠近)”;如果同源染色体中一条染色体出现异常,应“正常染色体在左侧,异常染色体在右侧”。

染色体核型分析在血液肿瘤诊疗的各个环节都已经得到了广泛的临床应用,以AML为例,遗传学异常在AML的疾病诊断、预后评估、治疗指导、克隆演变等方面都有重要意义[15-20],具体内容见表3。

染色体核型分析是利用显微镜对染色体的数目、结构等宏观结构进行观察,无法准确反映染色体内部的基因突变,而分子生物学检测能够对染色体的基因等微观结构进行分析,可准确反映染色体内部的基因突变,二者的检测结果从两个层面相互补充,从而确保分析结果的准确性。在分析结果报告时,《共识》指出要根据染色体核型分析结果,结合患者临床病史资料及其他检验信息进行综合分析,做出合适的检验结论,当得出的检验结论可能会影响疾病诊断或调整治疗方案时,应及时与临床医生沟通,并建议进一步完善相关检查。

4 检验后的注意事项

由于染色体核型分析对人员、设备、环境等条件要求较高,严格、规范的实验室管理有助于提高染色体核型分析结果的准确性和一致性。《共识》对实验室管理的3个重要方面提出了注意事项:(1)技术人员必须经过岗位培训,并通过技能考核、能力评估等

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方面的考核后,由实验室负责人授权上岗;(2)实验室功能区分应当包含细胞质、标本制备室、报告分析室,并备在实验中设备。(3)实验室检查任务核型分析报告系统和实验室信息系统。染色体核型分析报告系统和实验室信息系统。

治疗指导 3 17 (17) 2021 (17) 3022 (20) 4 (17) 31 (27) 4 (17) 5 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6 (27) 6

学数据资料是比较重要且敏感的信息,其保存要求高于常规的检验数据资料。《共识》推荐利用染色体核型分析报告系统和实验室信息系统对相关数据资料进行管理,并对各类数据资料的保存时间做出了推荐(时间从最终报告发当日起算):(1)原始样本保存1周;(2)细胞悬液保存2周;(3)染色体玻片保存3年;(4)各种纸质资料保存3年;(5)电子图片保存20年;(6)结论报告保存20年;(7)含有细胞遗传室数据的网络存储器或移动硬盘需永久保存。

表3 遗传学异常在 AML 中的临床应用

|应用领域|遗传学异常的临床意义| |---|---| |疾病诊断|当患者出现如t(15;17)(q24;q21)、t(8;21)(q22;q22.1)、inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22)等遗传学异常时,即使骨髓或血液中的原始细胞均低于20%也应诊断为AML| |预后评估|预后良好:t(15;17)(q24;q21)、t(8;21)(q22;q22.1)、inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22)。预后中等:t(9;11)(p21.3;q23.3)、未分到预后良好组或预后不良组的遗传学异常。预后不良:复杂核型、单体核型、-5/5q-、-7/7q-、-17/abn(17p)、inv(3)(q21.3;q26.2)/t(3;3)(q21.3;q26.2)/t(3q26.2;v)、t(6;9)(p22.3;q34.1)、t(9;22)(q34.1;q11.2)、t(8;16)(p11.2;p13.3)、涉及t(v;11;q23.3)且除外t(9;11)(p21.3;q23.3)| |治疗指导|急性早幼粒细胞白血病(APL)患者对维甲酸治疗的敏感程度会因染色体核型异常不同而出现差异:伴有t(15;17)(q22;q21)的患者对全反式维甲酸与砷剂治疗有效,缓解率高。伴有t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(4;17)(q12;q21)、t(17;17)(q21;q24)、t(X;17)(p11;q12)、t(2;17)(q32;q21)等罕见核型改变的患者经反式维甲酸治疗后可获得完全缓解。伴有t(11;17)(q23;q21)、t(17;17)(q21;q21)等罕见核型改变的患者对维甲酸治疗不敏感。伴有t(11;17)(q23;q21)的患者,对组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)治疗部分敏感| |克隆演变|在疾病治疗过程中,出现更多或更复杂的染色体核型异常,往往提示与患者预后不良和治疗效果不相关,如果AML患者在治疗过程中出现新的-5、-7或17p-/abn(17p)(17p异常)等染色体核型异常,可能导致原治疗方案的疗效明显降低|

5 小结

染色体核型分析需要经过细胞培养、染色体收获、滴片、显带、染色、采图、分析、审核及审复等一系列过程,整个过程耗时长、步骤繁多、条件严格,且大部分为手工操作,对技术人员的专业技术和实践经验要求较高,同时结果的准确性受实验条件影响较大,实验室需要不断提高技术人员的专业水平,加强人才培养,规范质量管理制度,监督制度执行效果,以提高染色体核型分析结果的准确性。《共识》结合相关国际指南、最新研究进展及专家临床实践经验,形成了从样本采集、细胞培养、染色体制备到核型分析及报告解读的全流程标准化方案,并针对AML、CLL、MM等不同疾病类型,推荐差异化的培养方法与检测策略,减少实验室间差异,提升染色体核型异常检出率。随着数字化技术的,特别是人工智能、深度学习和高性能计算,正在逐渐改变这一技术的检测方式,随着科学技术的发展,将来的分析软件有望实现自动筛选中期分裂相、自动配对染色体、自动识别异常核型,辅助技术人员进行最终审核。本《共识》解读旨在帮助从事染色体核型分析的临床及检验技术等相关工作人员深入理解相关操作规范,促进染色体核型分析技术在血液肿瘤诊疗中的规范化应用。

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(收稿日期:2025-08-02 修回日期:2025-11-20)

(本文编辑:宣艳艳张耀元)

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(收稿日期:2025-10-02 修回日期:2025-12-16)