单片固定剂量复方制剂在心血管疾病防控中应用的中国专家共识

指南与共识

## 单片固定剂量复方制剂在心血管疾病防控中应用的中国专家共识

单片固定剂量复方制剂在心血管疾病防控中应用的中国专家共识工作组

摘要

我国心血管疾病患病人数呈持续上升趋势，积极管理心血管危险因素如高血压、血脂异常、糖尿病以及超重/肥胖等，是遏制这种趋势的关键。多种心血管危险因素常共存于同一个体，对患者进行多重心血管危险因素综合达标管理十分重要。近20 年来，大量随机对照研究结果提示，降压药物联合、降脂药物联合、降糖药物联合以及降压联合降脂、降糖联合降脂治疗，比单一危险因素管理能获得更多的心血管保护作用，由此，不同药理学成分组成的降压、降胆固醇、降糖的单片固定剂量复方制剂（fixed-dose combination，FDC）应运而生。此外，相关临床研究验证了在心血管疾病一级预防和二级预防中，与自由联合药物（free-equivalent combination，FEC）相比，FDC 能显著提高患者服药依从性、增加长期服药持续性、提高多重心血管危险因素控制达标率，从而使患者的心血管预后改善更显著。基于循证证据，本专家共识提出，FDC 可以成为我国更广泛人群进行心血管疾病预防的优化策略，推进临床医师在临床实践中规范处方FDC 将助力实现“健康中国2030 规划”的目标。

关键词 单片固定剂量复方制剂；心血管危险因素管理；心血管疾病一级预防；心血管疾病二级预防

Chinese Expert Consensus on Application of Fixed-dose Combination Pill for the Prevention and

## Treatment of Cardiovascular Disease

The Task Force for Chinese Expert Consensus on Application of Fixed-dose Combination Pill for the Prevention and Treatment of Cardiovascular Disease Co-corresponding Authors: GE Junbo, Email: ge.junbo@zs-hospital.sh.cn; HUO Yong, Email: huoyong@263.net.cn

Abstract

The prevalence of cardiovascular disease in China is rising and the key for containing the trend is to manage the cardiovascular risk factors, such as hypertension, dyslipidemia, diabetes and overweight/obesity. Multiple cardiovascular risk factors often coexist in one patient and it is thus important to comprehensively manage these coexisting risk factors. In the past 20 years, numerous randomized controlled trials have demonstrated that the combination of antihypertensive drugs, lipidlowering drugs, and hypoglycemic drugs, as well as the combination of antihypertensive drugs and lipid-lowering drugs, hypoglycemic drugs and lipid-lowering drugs, can achieve more cardiovascular protective effects than the single risk factor management. Therefore, fixed-dose combination (FDC) pill, which is composed of different pharmacological components, such as antihypertensive, cholesterol lowering and glucose lowering components, has emerged. In addition, clinical studies have verified that FDC pill can significantly improve medication compliance, increase medication persistence and improve multiple cardiovascular risk factor control rate in the primary and secondary prevention of cardiovascular diseases compared with the free equivalent combination (FEC). Based on the evidence-based research, this expert consensus proposes that FDC pill can become an optimization strategy for cardiovascular disease prevention and treatment among wider population in China. Promoting the standardized application of FDC pill in clinical practice might help achieve the goal of "Healthy China 2030 Plan".

Key words： single fixed dose combination pill; cardiovascular risk factor management; primary prevention of cardiovascular disease; secondary prevention of cardiovascular disease

(Chinese Circulation Journal, 2023, 38: 901.)

心血管疾病是全球死亡和残疾的首位病因，患病人数超过5 亿，每年心血管疾病死亡人数约1 790

万人，经济发展水平欠佳地区心血管疾病负担尤为沉重[1-2]。我国心血管疾病以动脉粥样硬化性心血

管疾病（ASCVD）为主，高血压、血脂异常[ 总胆固醇 $\geqslant6.22\;\mathrm{mmol/L}$ ，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） $\geqslant4.14\;\mathrm{mmol/L}$ ，高密度脂蛋白胆固醇 ${<}1.04\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，甘油三酯 $\geqslant2.26\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}]$ 、2 型糖尿病、肥胖/ 超重、代谢综合征等是加速ASCVD 发病或致死的主要危险因素，且这些危险因素在人群中常呈共存状态。

血压、血脂、血糖等单一心血管危险因素控制达标率很低，多重危险因素同时控制达标率更低，这与患者服药依从性、药品获取途径、药物价格等多种因素有关。与单一心血管危险因素相比，每增加一个其他的危险因素，ASCVD 发病风险和死亡风险成倍升高。因此，迫切需要提倡在具有多重ASCVD 危险因素的中、高危患者和已有ASCVD 患者中，改变治疗和管理模式，以达到同时有效管理多重危险因素和改善心血管疾病预后的目标。

许多随机对照研究已发现，在ASCVD 中危以上风险人群中，降压基础上联合降脂[3-4]、降糖基础上联合降脂[5]，以及在常规降压、降糖治疗基础上联用钠- 葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）[6] 或胰高血糖素样肽-1 激动剂 （GLP-1RA）[7]，比单一危险因素防控有更显著的心血管获益，因此开发具有降压、降胆固醇、降糖作用的单片固定剂量复方制剂（fixed-dose combination，FDC），并将其用于临床实践，是ASCVD 治疗和管理模式的重要转变。

中国医师协会心血管内科医师分会、心血管健康联盟、心血管代谢联盟组织专家共同商讨，根据ASCVD 中、高危和ASCVD 患者多重危险因素共存的特点，参考国内外临床研究证据，制定本专家共识，以尽快提高我国患者多重危险因素管理达标率，显著提升人群心血管健康水平。

1 FDC 与ASCVD 管理

共识1

（1）FDC 是由≥2 种不同药理作用机制的药物组成的优选组合。

（2）FDC 并不是多个药物的简单叠加，其成分组合需有组方合理性考量，且需进行药代学及药效学研究、临床确证性研究、长期应用的安全性研究。

（3）推广应用FDC 是为了满足临床治疗的需求，实现以患者为中心的医疗服务理念，针对现如今中国心血管疾病的防控和管理极具合理性和迫切性。

FDC 是指将 $\geqslant2$ 种不同药理作用机制的药物活性成分以固定剂量组合成一片复合药物制剂的药物。与单药治疗相比，FDC 具有提高治疗效益、减少药物不良反应、简化服药方式等优势。实际上，早在20 世纪60 年代我国就开始临床应用降压药物的FDC，如复方降压片、珍菊降压片、复方利血平、北京降压零号等，这些药物价格低廉、可及性好，至今仍在部分地区应用。近20 年来，随着循证医学理念的传播，具有明确心脑血管和肾脏保护作用的降压药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）与利尿剂或钙拮抗剂（CCB）组成的降压FDC 越来越多地获得临床医师认可。2003 年，Wald 等[8] 通过分析临床数据，认为由阿司匹林、他汀类药物、小剂量降压药物、叶酸组成的FDC 可使ASCVD 中危以上人群的缺血性心脏病和脑卒中风险分别降低 $88\%$ 和 $80\%$ 。

值得指出的是，FDC 并不是多个药物的简单叠加，各组分均需有组方合理性，比如药物作用机制需具有互补性、药物安全性改善等，且需进行药效学研究、确证性研究、长期应用的安全性研究。高血压、2 型糖尿病、血脂异常等ASCVD 危险因素的单药治疗仍有极高比例人群不能达标，需联合其他药物协同治疗以提高单一危险因素及多重危险因素的达标率。20 多年来，国内外临床研究证据均提示包含多种剂量降压药物、降脂药物、降糖药物的FDC 可以显著提高患者服药依从性和多重危险因素控制达标率，显著减少ASCVD 发生（ASCVD 一级预防）及延缓ASCVD 进展（ASCVD 二级预防）。

我国患有多重心血管危险因素人群基数庞大，提倡和推广FDC 的应用是实现以患者为中心的医疗服务理念，对现今中国心血管疾病的防控和管理具有合理性和迫切性。推动FDC 的临床应用，既是一种慢病患者服药方法的改进，更是一种治疗理念的提升。

2 FDC 防治ASCVD 单一危险因素的作用及证据

共识2

（1）多种作用机制的降压药物联合的FDC 显著提高高血压患者的血压达标率、减少单一药物剂量增加而产生的不良反应，预防心血管事件。

（2）他汀类药物联合特异性肠道胆固醇吸收抑制剂FDC 可以成为依据ASCVD 危险分层确立ASCVD 超高危风险患者LDL-C 达标管理的主要

手段。

（3）使用以SGLT2i 为基础的联合降糖药物治疗为2 型糖尿病患者带来显著的心血管和肾脏获益。

（4）起始采用FDC 治疗高血压、血脂异常和糖尿病，较单一药物治疗能更有效地提高血压、血脂和血糖的达标率，降低ASCVD 事件发生率。

临床研究和真实世界数据均提示，与药物自由联合（free-equivalent combination，FEC）相比，FDC不仅可以提高具有ASCVD 危险因素患者的服药依从性，还显著提高了血压、血脂、血糖长期稳定达标率，降低了ASCVD 事件风险。

2.1 联合降压药物治疗

高血压是心血管疾病发病和死亡的首要危险因素。2020 年WHO 报告，全球高血压患病人数达12.8 亿人。据《中国心血管健康与疾病报告2021》，我国 $\geqslant18$ 岁成人高血压患病率为 $27.9\%$ ，约2.45 亿人[9]。SPRINT 研究和STEP 研究均表明，需要联合使用至少2 种降压药物，才能将高血压患者的收缩压降至 $<\ 130\ \mathrm{mmHg}$ （ $1\ \mathrm{mmHg{=}}0.133\ \mathrm{kPa}$ ），与标准降压治疗相比，强化降压治疗（收缩压 ${<}130\,\mathrm{mmHg}$ ）进一步降低了高血压患者ASCVD 事件风险和全因死亡风险达 $25\%$ 以上[10-12]。

高血压的病理生理机制主要包括血容量机制、交感神经机制、肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统机制以及血管固有张力机制，不同机制间相互影响。Law 等[13] 分析了354 项随机对照研究数据发现，指南推荐的五类一线降压药物（CCB、ACEI、ARB、利尿剂、 $\upbeta$ 受体阻滞剂）的标准剂量的降压幅度基本相似，平均约 $9.1/5.5\,\mathrm{mmHg}$ ，半剂量的降压幅度为7.1/4.4 $\mathrm{mmHg}$ ，两类不同降压药物标准剂量联合治疗的降压幅度相当于各组分药物降压幅度之和，并且联合治疗的不良反应发生率显著低于各组分药物。

诸多临床研究和临床实践已证实，由于FDC 服药便利，医疗支出较低，与FEC 降压治疗相比，两联或三联FDC 的降压方案更能有效地提高患者服药依从性、改善血压控制水平，降低心血管疾病发生风险[14-20]。北加州KPNC 高血压注册研究纳入2001年（约35 万人）至2009 年（约65 万人）在Kaiser 医疗系统记录的高血压患者，FDC 使用率从2001 年的不足 $1\%$ 增至2009 年的 $27\%$ ，血压达标率从2001年的 $43.5\%$ 升至2009 年的 $80.4\%^{[21]}$ 。通过对从美国

电子病历系统获得的3 524 例高血压患者数据分析发现，与单药治疗后加用第二种药物治疗相比，起始应用FDC 显著降低了急性心肌梗死、脑卒中、因心力衰竭住院和死亡复合终点事件风险 $34\%$ ，这与患者服药依从性及血压达标直接相关[22]。

降压FDC 药物已经写进了WHO 药品目录。目前上市的降压FDC 药物大约有20 余种，涉及的组合包括ACEI 联合CCB、ARB 联合利尿剂、ARB 联合CCB、利尿剂联合CCB、 $\upbeta$ 受体阻滞剂联合利尿剂、 $\upbeta$ 受体阻滞联合CCB。建议存在水钠潴留的患者使用包含ACEI、ARB、利尿剂的FDC，存在动脉硬化或血管收缩的患者使用包含ACEI、ARB、CCB或利尿剂的FDC，合并交感神经过度激活的患者使用包含ACEI、ARB、 $\upbeta$ 受体阻滞剂的FDC。高血压患者起始应用合适组分的FDC 有心血管获益。

2.2 联合降脂药物治疗

《中国心血管健康与疾病报告2021》将血脂异常列为ASCVD 的第二大危险因素[9]。2012\~2015 年中国健康调查对全国29 678 名 $\geqslant35$ 岁居民调查发现，血脂异常患病率 $34.7\%$ ，知晓率 $16.1\%$ ，治疗率 $7.8\%$ ，控制率 $4\%^{[9]}$ 。LDL-C 水平越高，持续时间越长，动脉粥样硬化病变越严重，LDL-C 绝对降幅与ASCVD 发生率、致残率和死亡率的下降呈线性相关。因此，国内外指南根据人群10 年ASCVD风险提出LDL-C 分层控制目标。他汀类药物是LDL-C 达标的基石。Chou 等[23] 的Meat 分析纳入 $\geqslant40$ 岁既往无心血管疾病病史的71 344 例患者，发现他汀类药物使全因死亡风险降低 $14\%$ ，心血管死亡风险降低 $31\%$ 。然而在临床实践中，血脂异常患者的LDL-C 达标率仍很低[24]。

常规剂量他汀类药物使LDL-C 降低 $30\%{\sim}40\%$ 难以满足LDL-C 达标管理要求，加倍剂量仅使LDL-C 进一步降低 $6\%$ ，但肝功能异常、肌酶升高和新发糖尿病等不良事件风险显著增加。因此他汀类药物和非他汀类药物的联合治疗对ASCVD 防治尤其重要。特异性肠道胆固醇吸收抑制剂在他汀治疗基础上使LDL-C 进一步降低 $18\%{\sim}25\%$ ，不增加不良事件风险。IMPROVE-IT 研究提示，辛伐他汀 $40~\mathrm{mg}$ 联合依折麦布 $10~\mathrm{mg}$ 的 FDC 较单用辛伐他汀 $40~\mathrm{mg}$ 使心血管疾病风险进一步降低约 $9\%^{[25]}$ 。而瑞舒伐他汀 $5~\mathrm{mg/10~mg/20~mg}$ 联合依折麦布 $10~\mathrm{mg}$ 的FDC 较单用相同剂量的瑞舒伐他汀使LDL-C 约降低 $21\%$ ，阿托伐他汀 $10~\mathrm{mg}/20~\mathrm{mg}/40~\mathrm{mg}$ 联合依折麦布 $10~\mathrm{mg}$ 较单用相同剂量的阿托伐他汀使LDL-C 降

低 $13\%{\sim}20\%$ ，相较于辛伐他汀 $40~\mathrm{mg/80~mg}$ 联合依折麦布 $10\;\mathrm{mg}$ 的 FDC，患者的LDL-C 降低幅度更大，耐受性更好[26]。

由此可见，他汀联合特异性肠道胆固醇吸收抑制剂的应用不仅可以使LDL-C 降低达 $50\%{\sim}60\%$ ，获得高强度降脂达标，显著降低ASCVD 事件风 险[26-27]。RACING 研究显示，在亚洲人群中，相比高强度他汀治疗，依折麦布 $^+$ 中等强度他汀类药物联合治疗在 LDL-C 达标率和耐受性方面更优（ $P$ 均 ${<}0.001$ ），LDL-C 达标维持时间更长。因此，对于ASCVD 超高危风险患者，我们提倡起始他汀类药物联合特异性肠道胆固醇吸收抑制剂的FDC，这有助于提高心血管健康水平。

2.3 联合降糖药物治疗

中国成人糖尿病患病率 $12.8\%$ ，患病人数达1.2亿余，患病率及患病人数仍持续增加，以2 型糖尿病为主[9]。自胰岛素问世后，控制血糖水平已不是难题。相当比例的2 型糖尿病患者需要 $\geqslant2$ 种降糖药物联合治疗，才能使血糖达标，临床实践中通常采用以二甲双胍为基础的降糖药物联合治疗。多个研究表明，与FEC 相比，合适组分的两种作用机制不同的降糖药物组成的FDC 可以改善2 型糖尿病患者服药依从性[29-30]，增加血糖控制达标率[31]，同时也能降低患者的费用负担[32]。二甲双胍 $^+$ 格列本脲复合片是较早应用于临床的FDC，二甲双胍 $^+$ 二肽激肽酶（DPP）-4 抑制剂复合片[33]、二甲双胍 $^+$ 格列奈类复合片[34] 等也陆续上市。

安全降糖的同时获得心血管和肾脏预后改善，提高2 型糖尿病患者生存质量，延长患者寿命，是2型糖尿病临床管理的最终目标。EMPA-Reg Outcomes研究和LEADER 研究等均表明，在二甲双胍和（或）其他降糖药物治疗基础上，SGLT2i 和GLP-1RA 能够进一步改善2 型糖尿病合并ASCVD 患者心血管及肾脏预后，显著降低全因死亡风险[6, 7, 35]。随后一系列随机对照研究（CANVAS 研究、DECLARE-TIMI 58 研究、CREDENCE 研究、SCORED 研究、SOLOIST 研究、HARMONY 研究、SUSTAIN 6 研究、REWIND 研究）均显示，无论是否合并ASCVD 或ASCVD 危险因素，2 型糖尿病患者接受SGLT2i 或GLP-1RA 治疗后，均能获得心肾预后的显著改善[36-44]。由此，2 型糖尿病患者的降糖治疗理念发生了深刻转变，从降糖达标模式转变为改善心血管和肾脏预后的治疗模式。2019 年以后，各国糖尿病治疗指南均建议，有明确ASCVD 或（和）慢性肾脏病患者或ASCVD 高危

的2 型糖尿病患者，无论是否已经接受二甲双胍治疗、糖化血红蛋白（ $\mathrm{HbA_{1c}}$ ）是否已控制达标，均应启动SGLT2i 或GLP-1RA 治疗[45-47]。值得一提的是，以SGLT2i 为基础的二甲双胍联合SGLT2i 的FDC 已经在国外上市[48]。

美国临床内分泌学协会临床实践指南也提出，若2 型糖尿病患者的 $\mathrm{HbA_{lc}}$ 水平在靶目标 $1.5\%$ 以上，就应当选择合适组分的降糖FDC 进行治疗，在药物组分选择上我们应当更加注重2 型糖尿病患者的心肾终点事件的获益[47]。

3 FDC 在防治ASCVD 多重危险因素中的作用及证据

共识3

（1）对于合并多重心血管危险因素患者，降压联合降胆固醇治疗、降糖联合降胆固醇治疗的临床获益显著优于单纯降压治疗及单纯降糖治疗。

（2）降压联合降胆固醇FDC 和降糖联合降胆固醇FDC 可成为ASCVD 多重危险因素管理的优选方案。

多重ASCVD 危险因素常共存于同一个体，进行多重ASCVD 危险因素的综合管理是防治ASCVD 的关键。降压联合降脂治疗、降糖联合降脂治疗比单纯降压、单纯降糖治疗带来的心血管获益更大。因此，研发并在临床上推广应用此类FDC 将给患者带来更优的多重危险因素达标率和心血管获益。

3.1 降压联合降胆固醇药物治疗

与单纯降压治疗比较，降压联合降脂治疗的心血管获益更大。ASCOT 研究、HOPE-3 研究均证实，ASCVD 中高危患者，在降压同时应用中等强度他汀类药物治疗，与安慰剂相比，能显著降低主要心血管事件、冠状动脉（冠脉）事件及脑卒中发生率 $20\%{\sim}30\%^{[3-4]}$ 。10 多年前，降压联合降脂FDC 进入临床实践。2010 年，一项回顾性分析比较了10 年ASCVD 风险平均为 $11.0\%{\sim}12.5\%$ 的患者接受氨氯地平联合阿托伐他汀FDC 治疗、氨氯地平和他汀类药物FEC 治疗、单用氨氯地平治疗的预后，随访4年后，三组患者血压、血脂双达标的患者比例分别为 $50.2\%$ 、 $37.5\%$ 、 $31.7\%$ （ $P{<}0.05$ ），三组患者的10年心血管相对风险分别降低 $24.5\%$ 、 $18.4\%$ 、 $14.4\%$ （ $P{<}0.01$ ）[49]。此外，一项来自美国的回顾性队列研究纳入1 537 例接受氨氯地平联合阿托伐他汀FDC

和17 910 例接受CCB 与他汀类药物FEC 治疗患者，治疗6 个月时，FDC 组治疗依从性显著高于FEC 组（ $56.5\%$ vs. $21.4\%$ ， $P{<}0.01$ ），FDC 组心血管事件（心肌梗死住院、心力衰竭、心绞痛、其他缺血性心脏病、脑卒中、外周血管疾病或血运重建）风险显著低于FEC 组（ $\mathrm{{HR=0.68}}$ ， $P{=}0.02$ ），治疗依从性与更低的心血管事件风险显著相关（ $\mathrm{HR}{=}0.77$ ， ${\it P}{=}0.003$ ）[50]。 由此可见，降压联合降脂FDC 的临床获益显著优于降压联合降脂FEC，氨氯地平联合阿托伐他汀 $5\;\mathrm{mg/10\;mg}$ 、 $5\;\mathrm{mg}/20\;\mathrm{mg}\;\mathrm{F}]$ DC 在临床应用中获得了广泛认可。

3.2 降糖联合降胆固醇药物治疗

2004 年，CARDS 研究证实，在既往无ASCVD 史、无高LDL-C 血症（当时标准LDL-C 4.1 mmol/L）的2型糖尿病患者中，降糖药物联合他汀类药物治疗4年，急性冠脉综合征风险降低 $36\%$ 、冠脉血运重建风险降低 $31\%$ 、脑卒中风险降低 $48\%$ 、全因死亡风险降低 $27\%$ ，安全性良好[5]。2011 年，西格列汀联合辛伐他汀FDC（Juvisync）在美国上市，为满足不同个体需要，该制剂剂型包含西格列汀（ $100\;\mathrm{mg}$ ）和不同剂量辛伐他汀（10、20、 $40~\mathrm{mg}$ ） 的组合。西格列汀联合辛伐他汀FDC 的降糖、降脂疗效确切，低血糖反应少，安全性良好。在我国，该种类型FDC尚无法获得。

3.3 降糖联合降压药物治疗

高血压和2 型糖尿病共存情况日趋增加。全球范围看，2 型糖尿病患者中，合并心血管疾病的高血压患病率约 $83\%{\sim}90\%^{[36,\,51]}$ ，无心血管疾病的高血压患病率约 $62\%^{[51]}$ ；高血压人群中，约 $13\%$ 合并2型糖尿病（2003 年）[52]。我国流行病学调查发现，约 $60\%$ 的2 型糖尿病合并高血压[53]；我国高血压人群中，约 $20\%$ 合并2 型糖尿病（2019 年）[54]。2 型糖尿病多合并高血压，这与2 型糖尿病的胰岛素抵抗、氧化应激反应等发病机制导致血压升高相关。由此可见，降糖联合降压FDC 存在临床需求，而目前临床治疗上，暂无降糖联合降压FDC，研发合适组分的降糖联合降压FDC，对提高这部分患者的治疗依从性，血压、血糖双达标率，这对有效防治ASCVD 有重要意义。

4 FDC 在心血管疾病防治中的循证医学证据

共识4

（1）对ASCVD 高危人群，及时采用含2\~3

种降压药物、他汀类药物和（或）SGLT2i 等组成的FDC 治疗，能带来更佳的心血管预后改善作用。

（2）对已有ASCVD 患者，长期坚持服用小剂量阿司匹林、他汀类药物、 ACEI/ARB 和（或）SGLT2i 为组分的FDC，是提高患者服药依从性，降低心血管事件风险的重要手段。

（3）对不同患者，可选择合适组分的FDC，进行ASCVD 个体化治疗。

近年来，以心血管事件为主要研究终点，评估含多种降压药物联合他汀类药物等的FDC 在ASCVD 一级和二级预防中应用的研究陆续问世，这些研究发现FDC 能在更广泛的目标人群中提高患者服药依从性，最终获得显著的心血管获益。

4.1 ASCVD 一级预防

近年来，以心血管事件为主要研究终点评估含多种降压药物联合他汀类药物的FDC 在ASCVD 一级预防中价值的随机对照研究陆续发表。Poly-Iran研究、TIPS-3 研究均证实，采用由2\~3 种小剂量降压药物联合他汀类药物的FDC（含或不含阿司匹林）治疗4\~5 年，血压达标率显著提高，LDL-C 降幅增加，服药依从性显著改善，耐受性良好，较传统治疗组或安慰剂组，FDC 组的ASCVD 事件发生率显著降低[55-56]。Meta 分析显示，与对照组相比，FDC 组心血管死亡风险降低 $35\%$ ，非致死性心肌梗死风险降低 $48\%$ ，脑卒中风险降低 $41\%$ ，且在治疗第一年就显现心血管获益[57]。

中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）表明，在我国高血压伴高同型半胱氨酸血症患者中，依那普利联合叶酸的FDC 较单用依那普利能显著降低首次脑卒中风险 $21\%^{[58]}$ 。STENO-2 研究证实，针对合并微量白蛋白尿的2 型糖尿病患者同时严格管理血压、血脂和血糖，能使心血管疾病风险和全因死亡风险分别降低达 $59\%$ 和 $46\%^{[59]}$ 。

因此，在具有ASCVD 多重危险因素的广泛人群中应用合适组分的FDC 进行ASCVD 一级预防，可以对心血管危险因素进行全面管理，即联合降压、降胆固醇和（或）降糖治疗，并且长期维持达标。由于含小剂量2\~3 种降压药物、他汀类药物、含或不含降糖药物的FDC 使用方便、服药依从性好及对防治心血管事件有显著获益，我们认为，应当在ASCVD 一级预防目标人群中推广应用FDC。

4.2 ASCVD 二级预防

超过一半的ASCVD 事件发生在既往已有ASCVD 的患者中，健康生活方式和坚持药物治疗是ASCVD 二级预防的主要管理策略。然而，各国临床实践数据发现，能够坚持足量、长期维持以上口服药物治疗的患者不足 $10\%{\sim}20\%$ ，医疗服务的可及性、药品获得的便利性、药物使用的依从性、社会面医学教育支持等不足制约了ASCVD 二级预防管理[29, 60]。 FDC 有利于患者长期稳定服用最全面、最大耐受剂量的二级预防药物，有益于ASCVD 二级预防。

《新英格兰医学杂志》发表的SECURE 研究从ASCVD 二级预防角度验证了近期心肌梗死患者中，FDC 较FEC 治疗能获得更好的复合心血管结局转归[61]。随访3 年后，相比于FEC 组，FDC 组心原性死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中、紧急血运重建的复合终点事件发生率降低 $24\%$ ，FDC 组的服药依从性显著优于FEC 组，是FDC 组心血管事件获益的主要原因。另一项FDC 用于ASCVD 二级预防的回顾性研究——NEPTUNO 研究显示，FDC组血压、LDL-C 达标率显著高于相同成分及剂量FEC 组、相同种类对等剂量FEC 组和其他药物使用组，FDC 组2 年治疗依从性显著高于其他三组（分别为 $72.1\%$ 、 $62.2\%$ 、 $60.0\%$ 和 $54.2\%$ ， $P{<}0.001$ ）， 2 年内心血管事件复发率显著低于其他三组（分别为 $19.8\%$ 、 $23.3\%$ 、 $25.5\%$ 和 $26.8\%$ $P{<}0.001$ ）[62]。此外，在SPACE 合作框架下的UMPIRE 研究、IMPACT 研究、Kanyini GAP 研究均发现，FDC 较传统治疗的服药依从性更高，收缩压和LDL-C 控制更好[63-66]。FOCUS 第二阶段研究纳入了既往有急性心肌梗死病史患者，发现与FEC 组相比，FDC 组的服药依从性显著增加[67]。

此外，无使用禁忌证的急性冠脉综合征和行介入治疗的急/ 慢性冠脉综合征患者应用阿司匹林联合氯吡格雷FDC，与阿司匹林和氯吡格雷的FEC 相比，患者胃肠道不良反应更少，治疗依从性更好，患者的用药负担减轻。

因此，对于ASCVD 一级预防和二级预防，针对不同患者选择合适组分的FDC 有利于提高患者服药依从性，并显著降低ASCVD 发生和复发风险。

5 FDC 在心血管疾病管理中的临床应用优势

共识5

（1）FDC 治疗可提高患者服药依从性和连续性。

（2）FDC 治疗能提高患者生活质量，缓解患者对服用多种药物的心理负担。

（3）FDC 药价较低，可使ASCVD 多重危险因素人群在长期治疗过程中保持较高的治疗可及性。

（4）FDC 广覆盖后将带来对ASCVD 多重风险因素更加全面的管理和心血管预后的进一步改善，可以减轻全社会长期的医疗经济负担。

在ASCVD 多重危险因素综合管理、ASCVD 一级预防和ASCVD 二级预防的治疗中，口服药物的种类和数量增多，同时服用多种药物的安全性、耐受性、长期治疗的依从性，成为临床实践中改善高血压、血脂异常、2 型糖尿病控制水平及ASCVD 预后的关键所在。因此，FDC 可以成为满足临床需求，提高ASCVD 危险因素的长期达标率，改善临床预后的优化选择。

首先，FDC 提高患者服药依从性。2000\~2019年期间已发表的67 个FDC 和FEC 治疗的依从性比较研究中，56 个研究得出了FDC 服药依从性显著优于FEC 的结论[29]。其次，ASCVD 等慢病患者服用药物种类多、药片数量增加会带来治疗相关的心理负担，推广FDC 用于ASCVD 多重危险因素管理和ASCVD 防治，能减轻患者在服药过程中的心理压力，提高心理健康水平和生活质量。第三，卫生经济学效益是FDC 的重要优势。FDC 的药费支出相比FEC 药价总和更低，由此慢病患者长期药费支出将减少，从经济角度确保患者治疗的可及性和依从性。同时，患者也将因为多重危险因素长期和稳定地控制，显著减少远期ASCVD 风险所导致的医疗费用支出，显著减轻我国医疗经济负担。

综上所述，在高血压、血脂异常、2 型糖尿病以及ASCVD 患者中推广应用FDC，将提高药物可及性、服药依从性，治疗费用较少促进患者长期坚持FDC 治疗，带来ASCVD 一级预防和二级预防的优异成效，最终提高我国人群心血管健康水平，减轻我国医疗经济负担。

6 FDC 在防治ASCVD 推广应用中面临的挑战

目前，在心血管疾病防治实践中，FDC 的临床应用仍不充分，可能与以下因素有关。首先，FDC 组方尚不能满足ASCVD 多重危险因素管理、ASCVD 一级预防和二级预防的个体化需求。不同药物种类和不同剂量的FDC 尚不丰富，如FDC 剂

量选择单一，使得调整其中某种药物组分及剂量产生不便；降压联合降糖的FDC、他汀类药物联合SGLT2i 以及2 种降压药物联合他汀类药物及SGLT2i 等鲜有获批的上市产品可供选择。其次，各级医疗机构医师对积极处方FDC 以防治ASCVD 的认知有待提高。第三，临床治疗指南对FDC 用于临床实践的推荐力度仍不足。第四，基于临床治疗和管理的需求，我们呼吁医药企业更多地研发具有优势的FDC，弥补临床应用选择的不足。

7 小结和展望

采用FDC 进行ASCVD 一级预防和二级预防策略是基于“人群”角度实施的健康管理手段的转变，

目前国内外临床可用的FDC 见表1。面对日益增长的中国心血管疾病负担，我们要更加全面地管理广泛人群的ASCVD 多重危险因素，尽早启动FDC 治疗高血压、血脂异常和2 型糖尿病，促进血压、血脂、血糖等多重危险因素同时、长期达标。ASCVD 患者尽早应用含2\~3 种降压药物、他汀类药物和（或）SGLT2i、小剂量阿司匹林等组成的FDC，以获得更显著的心血管预后改善作用。通过政策层面推动和调节医药企业研发和供应多规格FDC 药品，推进FDC 在我国心血管疾病防治中的临床应用，满足我国心血管慢病管理的临床需求，这是实现“健康中国2030 规划”目标的重要手段之一。

表1 目前国内外临床可用的单片固定剂量复方制剂

|适应证|药物组分|药物组分剂量| |---|---|---| |高血压|缬沙坦/氨氯地平片|80 mg/5 mg| ||奥美沙坦／氨氯地平片|20 mg/5 mg| ||坎地沙坦/氨氯地平片|8 mg/5 mg| ||氨氯地平／贝那普利片|5 mg/10 mg| ||替米沙坦／氨氯地平片| 80 mg/5 mg| ||培哚普利／吲达帕胺片|4 mg/1.25 mg| ||培哚普利／氨氯地平片|8 mg/5 mg| ||厄贝沙坦/氢氯噻嗪片|150 mg/12.5 mg| ||奥美沙坦/氢氯噻嗪片|20 mg/12.5 mg| ||氯沙坦/氢氯噻嗪片|100 mg/12.5 mg, 50 mg/12.5 mg| ||替米沙坦/氢氯噻嗪片|80 mg/12.5 mg| ||比索洛尔/氨氯地平片|5 mg/5 mg| |2 型糖尿病|罗格列酮／二甲双胍片|2 mg/500 mg| ||吡格列酮／二甲双胍片|15 mg/500 mg| ||西格列汀／二甲双胍片|50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg| ||沙格列汀/二甲双胍缓释片|5 mg/1 000 mg| ||阿格列汀／二甲双胍片|12.5 mg/500 mg, 12.5 mg/1 000 mg| ||格列吡嗪/二甲双胍片|2.5 mg/250 mg| ||格列本脲/二甲双胍片|1.25 mg/250 mg| ||瑞格列奈／二甲双胍片|1 mg/500 mg| ||达格列净/二甲双胍片|5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg| ||达格列净/二甲双胍缓释剂|10 mg/1 000 mg| ||卡格列净／二甲双胍片“|| ||恩格列净/二甲双胍片| 50 mg/500 mg 12.5 mg/500 mg, 5 mg/500 mg, 12.5 mg/1 000 mg | |血脂异常|依折麦布／瑞舒伐他汀片‘|| ||依折麦布／辛伐他汀片“| 10 mg/5 mg 10 mg/20 mg | ||依折麦布／阿托伐他汀片|10 mg/20 mg, 10 mg/10 mg | |抗血小板|氯吡格雷/阿司匹林片|| |多重危险因素|氨氯地平／阿托伐他汀片| 75 mg/100 mg 5 mg/10 mg, 5 mg/20 mg | ||西格列汀／辛伐他汀片|100 mg/10 mg, 100 mg/20 mg, 100 mg/40 mg|

注：：目前国内尚未上市。

单片固定剂量复方制剂在心血管疾病防控中应用的中国专家共识工作组

共识制定组织机构：中国医师协会心血管内科医师分会，心血管健康联盟，心血管代谢联盟

工作组主席：葛均波（复旦大学附属中山医院 ），霍勇（北京大学第一医院）

工作组成员（按姓氏汉语拼音排序）：包丽雯（复旦大学附属华山医院），卜培莉（山东大学齐鲁医院），陈红（北京

大学人民医院），陈良龙（福建医科大学附属第一医院），陈璐璐（华中科技大学同济医学院附属协和医院），崔一民（北京大学第一医院），董吁钢（中山大学附属第一医院），傅国胜（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），高传玉（河南省人民医院），黄恺（华中科技大学同济医学院附属协和医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），霍勇（北京大学第一医院），纪立农（北京大学人民医院），孔祥清（江苏省人民医院），李广平（天津医科大学第二医院），李建军（中国医学科学院阜外医院），李建平（北京大学第一医院），黎励文（广东省人民医院），李勇（复旦大学附属华山医院），陆国平（上海交通大学医学院附属瑞金医院），牟建军（西安交通大学医学院第一附属医院），彭道泉（中南大学湘雅二医院），山缨（复旦大学附属华山医院），童南伟（四川大学华西医院），谢良地（福建医科大学附属第一医院），严晓伟（北京协和医院），杨进刚（中国医学科学院阜外医院），叶平（中国人民解放军总医院），张宇清（中国医学科学院阜外医院）

执笔专家：包丽雯（复旦大学附属华山医院），山缨（复旦大学附属华山医院），李勇（复旦大学附属华山医院）

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突

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（收稿日期：2023-06-05）（编辑：许菁）

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