医源性早发性卵巢功能不全临床治疗与管理指南（2025年版）

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背景 近年来，随着医疗技术水平的不断发展与进步，恶性及难治性疾病的治愈率与生存率得到了显著提高。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的数据显示，从2000年至2019年，全球恶性肿瘤死亡率下降了16.4%［1］。2022年中国新发癌症超过482万例［2］。癌症治疗可导致女童与育龄女性卵巢功能衰退。保守估计每年至少100万女童与育龄女性因放射治疗（以下简称为放疗）、化学药物治疗（以下简称为化疗）导致早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI），且与提早绝经相关的各种慢性病发生提前，低于平均预期寿命的过早死亡风险也明显升高［3］。所以患者在治疗原发病保命的同时，要重视卵巢功能与生育力的保护保存。对医源性POI采取及早预防、治疗与长期的管理措施至关重要。 POI是一种以卵巢功能丧失为特征的疾病。这种疾病最早在1942年被描述为“原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency）”。考虑到“原发性”通常与“继发性”相对，易与原发性闭经混淆，2016年欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）的指南中，建议采用“早发性（premature）”来描述［4］。POI也曾被称为“卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）”，但“衰竭（failure）”有永久性丧失的含义。而在POI的患者中，卵巢功能仍可能有短暂地恢复。 女性在40岁之前出现闭经、月经稀发或频发等异常，间隔4周2次检测卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）水平大于25U/L，伴雌激素水平波动性下降时，诊断为POI［4］。POI的病因包括医源性、遗传、免疫、环境等因素。医源性POI的常见原因包括手术、放疗、化疗及其他存在卵巢毒性或损坏卵巢功能的治疗方法。全球Meta分析的数据显示，目前POI患病率高达3.7%，部分国家和地区甚至超过10%［5］，医源性POI约占POI患者的50%［6］。随着癌症治疗水平的提高，这一发病率还在不断上升。数据显示，24岁以下女性癌症幸存者的POI患病率最高可达82.2%［3］。其原因是可以预测的，疾病治疗前如果采取卵巢组织冻存移植技术可以防治医源性POI，详见《卵巢组织冻存移植防治医源性早发性卵巢功能不全临床应用指南》［7］，但很多人由于各种原因失去了卵巢功能和生育力保护的机会。临床上已经发生医源性POI的患者，往往为青少年及育龄期女性。绝经的突然发生，提早绝经引起的相关症状及慢性病提早10年、20年甚至更早，对患者的生育力及生命健康有巨大的影响，迫切需要尽早进行治疗与管理。目前国内外尚缺乏对医源性POI防治与管理的指导性意见。中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会、中国医院协会妇产医院分会、国际妇科内分泌学会中国妇科内分泌学分会、北京妇产学会内分泌分会、中华预防医学会生育力保护分会、中国妇幼健康研究会生殖内分泌学专业委员会组织多学科专家，根据国际与国内的循证医学证据及临床实践经验，结合我国国情，指南制定工作组讨论、归纳后制定了医源性POI临床治疗与管理指南。

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指南制定方法学 指南制定工作组向全国34个省、直辖市和自治区的医生及患者发放了共1000余份调查问卷，根据问卷调查结果确定指南相关科学问题，对Cochrane、PubMed、Embase、Science、CNKI、万方等中英文数据库自建库以来收录的文献进行检索，关键词包括“POI”、“医源性POI”、“POF”、“早绝经”、“手术绝经”、“癌症幸存者”、“激素替代治疗（HRT）”、“生育力保护保存”等。经合并去重后，进行文献评价，参照英国牛津循证医学中心的标准对证据进行分级。本指南采取问题和推荐的形式，针对提出的19个临床问题，给出了26条推荐建议。旨在为医源性POI防治及管理提供指导。本指南证据级别（表1）与推荐等级（表2）参照英国牛津循证医学中心2009的标准［8］，并在每项推荐后的括号内标注。本指南全部推荐条款详见表3。

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医源性POI的常见原因 3.1  存在医源性POI风险的手术  导致医源性POI的手术主要包括因恶性疾病需要进行卵巢部分或全部切除，或可能影响卵巢血供、造成卵巢功能损伤的手术与操作。卵巢良性疾病包括卵巢囊肿蒂扭转和卵巢子宫内膜异位症囊肿手术也会显著影响卵巢功能。研究显示，卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后，抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）显著下降，下降程度与子宫内膜异位灶范围、囊肿大小、手术方式等相关，双侧卵巢手术较单侧手术风险更高，易导致POI［9］。 一些女性肿瘤高风险的人群，如BRCA基因突变携带者，可能会为了降低卵巢癌与乳腺癌风险，而进行“降低风险（risk-reducing）”的双侧输卵管-卵巢切除术（BSO）。这种手术虽然可减少突变携带者卵巢癌和乳腺癌的发病率［10］，但在降低癌症风险的同时，也造成了医源性的提早绝经，增加了全因死亡率。一项基于人群的长期随访研究发现，因肿瘤风险行子宫切除术的患者，如果同时预防性切除双侧卵巢，将增加50岁以下女性的全因死亡率，尤其是45岁以下医源性POI与早绝经患者的全因死亡率［11］。值得注意的是，手术绝经患者较自然绝经女性有更严重的绝经症状［12］，并可能增加帕金森病及认知障碍的发生风险［13-14］。 全子宫切除术虽然术后也会出现闭经，但本质上与卵巢切除术不同。子宫切除患者的卵巢功能并不会立即受损，其仍具有内分泌功能，因此卵巢功能良好的女性不会在术后立即出现绝经症状。尽管子宫切除术与输卵管绝育术不会导致POI，但他们仍与早绝经存在相关性［15-16］。子宫动脉栓塞术也可能有导致卵巢功能减退的风险，但主要发生于45岁以上的患者，40岁以下女性发生POI的风险很小［17］。 3.2  放疗是否可能导致医源性POI  放疗后导致医源性POI的影响因素包括照射的部位、范围、剂量和患者年龄。其中，双侧卵巢在照射区域内的患者发生POI的风险较卵巢未在照射区域内的患者高19.7倍［18］。在20岁以下的女性中，2Gy放疗照射剂量即可使卵母细胞数量减半，6Gy的放疗照射剂量可能会导致卵巢生育能力的不可逆损伤，20~26Gy会导致POI［19］。放疗致POI的照射剂量阈值随患者年龄增长而降低。根据模型计算，在婴儿时期、10岁、20岁，发生POI的放疗照射剂量阈值依次为20.3Gy、18.4Gy、16.5Gy［20］。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）认为，青春期前女童的放疗照射剂量超过15Gy、青春期超过10Gy、成年女性达4~6Gy存在POI高风险［21］。40岁女性8Gy的照射剂量可导致卵巢功能衰竭［22］。 3.3    化疗是否可能导致医源性POI   化疗药物对性腺的毒性取决于药物类型、剂量、组合方案、使用时间、疾病严重程度和患者年龄等因素。化疗中常用的烷化剂已被证实具有性腺毒性。单独应用烷化剂可导致POI风险增加9.2倍，基于烷化剂的联合放、化疗将导致POI风险增加27倍［23］。儿童癌症幸存者（children cancer survivor，CCS）的长期随访显示，烷化剂治疗后，幸存者的卵巢储备与生殖能力，均较未采用过烷化剂治疗者降低［24］。研究认为，环磷酰胺等效剂量（cyclophosphamide equivalent dose，CED）≥4g/m2时，将导致卵巢功能明显受损［21］。 环磷酰胺、多柔比星等药物对卵巢功能的损害风险还与患者年龄、累积剂量等有关［25-26］。存在POI高风险（＞80%）与中风险（20%~80%）的常见化疗药物及其CED详见表4。联合化疗方案导致POI的风险与原发病种类等有关。表5列出了存在较高POI风险的原发病及联合化疗方案［27］。 3.4  造血干细胞移植前是否需要考虑卵巢功能与生育力保护保存  造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是目前治疗血液系统疾病（尤其是血液系统恶性肿瘤）及某些先天性或遗传性疾病的重要方法，但移植前的清髓预处理（myeloablative conditioning regimen，MAC）需进行超大剂量放疗、化疗，其中常用的环磷酰胺剂量可达3.6g/m2，远高于血液病治疗中通常采用的0.75g/m2的剂量，放疗照射剂量可达12Gy［28］。这些均会对患者卵巢产生严重的不可逆损伤。据统计，HSCT数量逐年增长，目前全球每年移植数量已超过5万例［29］。在中国的HSCT患者中，42%为女性，31%的患者年龄不超过18［30］。HSCT使部分疾病的存活率达到了90%以上［31］，但HSCT后超过70%的女性患者发生POI，其中11~20岁女性达62.5%，＞20~40岁女性可达100%［32］。女性患者HSCT后的妊娠率不足5%［33］。关注女童患者的生育力保护，在HSCT预处理前进行卵巢功能的保护，需要多学科的通力协作与共同努力。 推荐意见1：卵巢子宫内膜异位囊肿手术发生医源性POI的风险增加。术前应告诉患者这一风险，并提供患者咨询卵巢功能与生育力保护保存的方法（证据质量：1b，推荐强度：A）。 推荐意见2：对于年轻或未来有生育需求的生殖系统恶性肿瘤患者，术前应告知手术对卵巢功能的影响，并提供患者咨询卵巢功能与生育力保护保存的方法（证据质量：1b，推荐强度：A）。 推荐意见3：应充分告诉BRCA突变携带者，切除卵巢虽然可以降低卵巢癌与乳腺癌的风险，但会导致提早绝经，并可能造成全因死亡率增高，在术前提供患者咨询卵巢功能与生育力保护保存的方法（证据质量：1b，推荐强度：A）。 推荐意见4：应在放疗前告知患者或其监护人，放疗尤其是盆腔放疗对卵巢功能的严重影响。建议在放疗前咨询卵巢功能与生育力保护保存（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见5：化疗前，建议告知患者或监护人发生医源性POI的风险，咨询卵巢功能与生育力保护保存（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见6：虽然HSCT通常十分紧急，但由于这种治疗会对卵巢功能造成严重损害，因此一旦原发病确定需要进行HSCT，应尽早告诉患者或监护人进行卵巢功能与生育力保护保存的咨询（证据质量：2b，推荐强度：B）。

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医源性POI的预防及卵巢功能与生育力保护保存 4.1    卵巢移位是否能够保护卵巢功能    预防盆腔放疗所致的POI，传统卵巢保护的主要方法是卵巢移位术。以往观点认为，对于肿瘤发生卵巢转移风险较小且非激素依赖的患者，可考虑将卵巢移位至两侧结肠旁沟，高度至少高于两侧髂嵴连线水平，以减少放疗对卵巢功能的损伤。卵巢移位联合盆腔铅屏障遮蔽性腺，可减少放疗对卵巢的损伤，但卵巢移位术后仍可能发生卵巢功能减退［34］。 卵巢移位能否预防POI，与移位卵巢的位置、放疗类型、照射剂量、散射、反射、是否增加性腺屏障、年龄等有关。将卵巢置于盆腔外、近距离照射及加用铅屏障可能会减少放疗对性腺的损伤。但目前大部分相关研究的随访时间较短，且系统分析存在显著异质性。有研究显示，卵巢移位联合盆腔放疗，治疗后1年仍能维持卵巢功能正常的患者约65.3%，但在5年后会降至38.5%［35］。一项子宫颈癌患者的长期随访显示，未行卵巢移位术或单侧卵巢切除术的非放疗患者平均绝经年龄为50.6岁，行卵巢移位术的非放疗患者绝经年龄为45.8岁，而卵巢移位联合盆腔放疗的患者绝经年龄为36.6岁，卵巢移位术并不能有效降低卵巢功能衰退的风险［36］。 4.2    促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）对医源性POI的预防作用    曾有研究认为，GnRH-a可通过抑制卵巢，减少进入生长池的原始卵泡，从而降低卵泡对性腺毒性药物的敏感性，产生保护卵巢的作用［37］。随机对照临床试验显示，对于绝经前乳腺癌的化疗患者而言，GnRH-a可能可以在一定程度上减少患者发生POI的风险［38］。但在血液系统恶性肿瘤方面，一项随访5年以上的前瞻性随机对照研究显示，GnRH-a并不能降低HSCT或环磷酰胺累积所造成的卵巢功能衰竭的风险［39］。一项Cochrane的研究纳入了包含1369例化疗女性的12项RCT，包括乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等，结果发现，在随访12个月之后，GnRH-a组与对照组的月经恢复或维持率及妊娠率均无显著差异（326/447 vs. 276/422或72.9% vs. 65.4%，P=0.24；32/356 vs. 22/347或9% vs. 6.3%，P=0.09）［40］。ASCO发布的癌症患者生育力保护临床实践指南认为，GnRH-a保护生育力的证据不足，不推荐将GnRH-a用于癌症患者生育力保护的首选方案，只有当有效的生育力保存方法（如卵母细胞冻存、胚胎冻存或卵巢组织冻存）不可用时，才考虑在年轻乳腺癌女性中应用此方法［41-42］。 4.3   卵巢癌或乳腺癌高风险的人群是否应行双侧卵巢切除术预防癌症发生    卵巢癌不易在早期发现，发现时往往预后较差，因此一些高风险人群会选择机会性BSO。一项因良性疾病行子宫切除术的大型长期队列研究显示，行“机会性”BSO的患者与保留卵巢的患者，卵巢癌累积发生率分别为0.08%和0.46%，BSO使女性罹患卵巢癌的风险明显减少［43］。然而卵巢切除后，女性内分泌功能受损也会损害女性健康。因此，选择预防性手术的指征与人群一直存有争议。由于缺乏“癌症家族史”的统一定义或共识，卵巢癌或乳腺癌“家族史”并不能成为切除双侧卵巢的理由，但可以作为基因检测的原因。女性肿瘤高风险的基因包括BRCA1/2、RAD51C/D、BRIP1、PALB2、MLH1、MSH2/6等［44］。在这些基因变异中，BRCA1与BRCA2是卵巢癌与乳腺癌最常见的风险基因。BRCA1突变携带女性到70岁时卵巢癌患病风险为44%，乳腺癌患病风险为72%。BRCA2突变的女性则分别为17%和44%［45］。多个国家的指南均提示，实施BSO前应考虑发病风险与年龄的关系。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）建议，如不考虑生育需求，BRCA1突变患者可在35~40岁行BSO，BRCA2突变患者可在40~45岁行BSO。但术后患者生育及绝经症状的治疗尚存争议，应制定个体化方案。 4.4    医源性POI高风险患者生育力保存的主要方法    医源性POI高风险患者生育力保存的主要方法包括卵母细胞冷冻、胚胎冷冻和卵巢组织冻存（ovarian tissue cryopreservation，OTC）。目前，这3种方法已正式用于临床，在妊娠率和活产率方面均取得了令人鼓舞的结果，得到了美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）、ESHRE和辅助生殖技术学会（Society for Assisted Reproductive Technology，SART）实践委员会的认可，不再是试验性的技术［46-48］。 值得注意的是，卵母细胞冷冻与胚胎冷冻虽然可应用于医源性POI高风险人群的生育力保存，但由于这2种方法均需要进行超促排卵，因此不适用于需要进行紧急治疗的患者及青春期前患者，且胚胎冷冻需要精子，适用于已婚患者。卵巢组织冻存技术不需要卵巢刺激，不延误患者原发病治疗，是青春期前女童生育力保护的主要方法。冻存卵巢组织移植后可恢复患者的卵巢内分泌功能，并且可以获得妊娠及活产，是生育力保存的标准方法之一［47］。在某些国家，卵巢组织冻存移植还可应用于健康女性延长生殖窗口期及推迟绝经年龄［49］。研究显示，冻存时的年龄及卵巢中卵母细胞的数量是影响移植后妊娠率及内分泌恢复效果的主要影响因素［50］。详情请参考《卵巢组织冻存移植防治医源性早发性卵巢功能不全临床应用指南》［7］。 医源性POI风险患者的生育力保存，应贯穿于原发病诊疗的始终。医源性POI严重威胁女性健康，需要重视其预防，在进行任何对患者卵巢功能有影响的治疗前，应充分告知患者，发生医源性POI的风险。在治疗后，要关注卵巢功能的长期随访，及时发现问题及时处理。原发病诊疗相关科室及妇科内分泌科、生殖医学科等多学科需要通力协作，帮助患者及家属获得更多的医疗资源与讯息，从而做出合理化的医疗选择。 推荐意见1：卵巢移位术保护卵巢功能的效果很有限，在放疗前一定要告知患者去咨询其他更为有效的卵巢功能与生育力保护保存方法（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见2：不推荐将GnRH-a作为癌症患者保护卵巢功能的首选方案（证据质量：3b，推荐强度：B）。 推荐意见3：降低卵巢癌和乳腺癌风险的BSO应慎重实施，需充分考虑患者的遗传学风险、年龄、生育要求等因素。不推荐仅因癌症家族史而实施手术（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见4：卵母细胞和（或）胚胎冷冻可用于医源性POI高风险者的生育力保存（证据质量：1b，推荐强度：A）。 推荐意见5：卵巢组织冻存移植是防治医源性POI最重要的方法。适用于肿瘤、非肿瘤患者卵巢功能与生育力的保护，是青春期前女童及性腺毒性药物治疗无法推迟的育龄女性保护卵巢功能及生育力的主要方法（证据质量：2b，推荐强度：B）。

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医源性POI患者的综合诊疗与长期管理 5.1    评估卵巢储备功能    医源性POI的风险人群及患者需进行卵巢功能的评估与监测。女性在卵巢功能下降之前，可能仍会有规律的月经。POI患者的雌二醇水平可能是波动的，用于卵巢功能评估并不可靠。各国指南通常建议进行2次FSH检测，间隔至少4周，以确定POI的诊断。 在FSH开始波动或月经发生变化前，AMH可能已经下降。AMH由生长中的窦前卵泡和小窦卵泡分泌，在儿童期偏低，进入育龄期后升至高峰，随后逐渐下降。36岁以下的女性，AMH<1.1μg/L是POI的风险因素［51］。AMH水平可用于早期发现儿童及育龄期女性的卵巢储备功能下降（decreasing ovarian reserves，DOR）和POI。Meta分析显示，即便是不同年龄、不同原发病的患者，癌症治疗开始后，都可以观察到AMH的迅速下降［52］。建议在癌症治疗前和治疗后监测患者的AMH水平，以评估患者的卵巢损伤程度，及时治疗［53］。 盆腔超声进行卵巢大小和卵泡数量的测量，也是评估卵巢功能的重要方法。当窦卵泡计数（AFC）小于5~10个时，提示DOR，0~2个时提示POI［54］。 5.2    评估医源性POI患者激素治疗的风险    POI对患者的健康有严重影响。手术绝经患者，由于激素水平突然下降，绝经症状往往较自然绝经的女性更为严重［55］。HRT可以改善POI患者的雌激素缺乏症状，包括潮热出汗、烦躁、失眠等，并能够延缓早绝经相关慢性病的发生与发展，包括骨质疏松、骨折、泌尿生殖道萎缩、心血管疾病等，是治疗低雌激素血症最有效的方法。但医源性POI患者病因复杂，因此在应用HRT前应全面检查进行益处及风险评估。 医源性POI患者的HRT应充分考虑原发病的特点，在原发病得到充分治疗后，通过全面检查排除HRT禁忌证，进行HRT的益处及风险评估。关注患者的原发病复发风险及新发肿瘤风险。在多学科的协作下讨论、分析，采取多层次个体化保健治疗与长期管理。肿瘤并非均为激素治疗的禁忌证，应根据肿瘤或疾病的类别、年龄及循证医学的证据，具体分析，制定个体化治疗方案，平衡患者的获益与风险。 5.3    医源性POI患者HRT的指导性原则    为了预防低雌激素对健康带来的影响，医源性POI患者的激素替代治疗应在不影响原发病风险的基础上，尽早启动，并至少持续至平均自然绝经年龄，即50岁左右，之后参照绝经后激素治疗的方案管理［56］。激素治疗的目的是生理替代。由于医源性POI的患者多为青春期与育龄期的年轻女性，雌激素的需求应根据不同年龄段、不同原发病、是否有生育要求等情况进行个体化的制定与选择。 激素替代治疗分为单纯雌激素治疗和雌孕激素联合治疗。单纯雌激素治疗主要适用于无子宫及青春期诱导第二性征的患者，雌激素的补充方式主要包括口服及经皮，常用的口服雌激素包括结合雌激素0.625mg/d和戊酸雌二醇1~2mg/d，目前在国内常用的经皮雌激素主要为雌二醇凝胶1.25~2.5g/d（含17β-雌二醇0.75~1.5mg/d）。对于有子宫的女性，需雌孕激素联合治疗，最常用的是连续序贯方案，如17β-雌二醇/17β-雌二醇地屈孕酮（1/10或2/10剂型）1片/d；对于有子宫内膜异位症或不想有撤退性出血的患者，可以考虑连续联合方案，如雌二醇屈螺酮（1mg/2mg）1片/d、替勃龙1.25~2.5mg/d等［57］。建议POI患者长期补充雌激素，以免出现雌激素缺乏的症状与相关疾病。非口服（如经皮）雌激素可以避免肝脏的首过效应，在较低的剂量下实现较高的雌激素水平，更适用于一些如吸烟等可能有潜在血栓风险因素的患者［58］。局部雌激素治疗，如结合雌激素乳膏、普罗雌烯胶丸或乳膏等，可用于外阴阴道萎缩或泌尿生殖系统综合征［59］。孕激素的给药方式包括口服、经阴道等。对于有子宫的育龄女性，每个周期孕激素的应用至少12~14d。 5.4    对医源性POI女童进行青春期诱导    性腺受损的青春期前女童可能在青春期前出现医源性POI。部分患者的卵巢功能甚至在青春期前衰竭，出现原发性闭经，需进行青春期诱导。由于这类患者更易出现代谢综合征、骨密度减低、雌激素缺乏相关疾病或症状，影响深远，应重视其全生命周期的管理。其防治及长期管理策略可参考特纳综合征（Turner syndrome，TS）女童患者的经验［60］。应定期监测卵巢功能，有POI高风险的患者尽量在卵巢未受损或尚有功能时，及时通过冻存卵巢组织保存生殖及内分泌功能［7］。 POI女童在10周岁后开始低剂量雌激素替代治疗诱导第二性征，必要时可通过移植冻存的卵巢组织［7］进行青春期诱导［60］。低剂量雌激素方案并不会影响患者成年后的身高［61］。由于天然雌激素对凝血、血脂、血压的影响较小，建议尽量选择天然雌激素。起始剂量为成人剂量的1/10至1/8，可选择17β-雌二醇5μg/（kg·d）或0.25mg/d口服，或6.25μg/d经皮。在2~4年的时间内，每隔6~12个月增加1次剂量，逐渐增加至成人剂量，即17β-雌二醇2~4mg/d口服或100~200μg/d经皮，模拟女性青春期的过程［61］。雌激素使用1~2年后，或出现突破性出血时开始添加孕激素。可选用地屈孕酮10mg/d，或口服微粒化黄体酮100~200mg/d， 每月12~14d［62］。对于较晚诊断POI的患者，可根据年龄、身高等情况制定个体化的方案。医源性POI女童在青春期诱导后仍需继续激素替代治疗，至少至正常女性自然绝经年龄。 5.5    中医药、植物药以及其他非激素方法治疗医源性POI的有效性与安全性    部分医源性POI患者可能存在HRT禁忌证，或暂不适宜应用雌激素类药物，或存在顾虑而选择中药或植物药等非激素类药物。基于RCT的Meta分析显示，坤泰胶囊在改善POI患者低雌激素症状方面具有一定疗效［63］，机制已在动物实验中得到了验证［64］，可用于医源性POI患者的辅助治疗。在欧美，植物药黑升麻用于缓解血管舒缩症状，但其有效性尚未得到充分证实［65］。由于黑升麻曾有肝毒性的病例报告［66］，其安全性尚需进一步证实。 除中医药与植物药外，根据不同的绝经症状还可考虑其他非激素治疗。如选择性5羟色胺再摄取抑制剂、可乐定、加巴喷丁等可能有助于改善潮热。针灸、按摩、理疗、瑜伽、认知行为疗法等也有助于缓解雌激素缺乏相关症状［67］。无皂洗涤剂、保湿剂、润滑剂等可考虑用于外阴阴道萎缩的患者。 骨质疏松的预防与治疗除了HRT外，还包括酌情补充钙剂、维生素D、双膦酸盐、地舒单抗等。多中心随机双盲对照研究显示，地舒单抗60mg，每6个月皮下注射1次，用于治疗绝经后骨质疏松，有良好的长期安全性［68］。 推荐意见1：医源性POI的高风险人群应重视卵巢储备功能的监测，病史结合FSH、AMH及盆腔超声，可用于评估和随访卵巢储备功能（证据质量：1a，推荐强度：A）。 推荐意见2：医源性POI患者应被告知，HRT可以保护骨骼、心血管和脑健康（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见3：医源性POI患者在选择HRT前，应结合原发病特点，排除HRT禁忌证，进行风险及收益的评估，制定个体化方案（证据质量：3b，推荐强度：C）。 推荐意见4：建议医源性POI患者，在原发病治疗结束后，如无禁忌证尽早启动HRT，并至少持续至平均自然绝经年龄（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见5：有子宫的患者需要雌激素和孕激素联合治疗，预防子宫内膜病变（证据质量：1a，推荐强度：A）。 推荐意见6：对于血栓风险高的患者，可考虑选择经皮雌激素，较口服雌激素有更好的安全性（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见7：医源性POI需行青春期诱导时，建议10周岁后开始，雌激素剂量逐渐缓慢增加（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见8：已经过多项RCT验证的中医药（如坤泰胶囊等）在医源性POI的治疗方面可能有效，可作为有HRT禁忌或不愿采用HRT的患者缓解潮热出汗等症状的选择（证据质量：2b，推荐强度：B）。

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不同原发病医源性POI患者的HRT 6.1    外阴癌、阴道癌与子宫颈癌幸存者的HRT    随着子宫颈癌筛查的普及，多数子宫颈癌可在疾病早期诊断，生存率可达95.9%［69］。由于子宫颈癌多发生于育龄女性，因此很多子宫颈癌幸存者可能需要考虑HRT缓解绝经症状。根据2020年欧洲男女绝经学会 （European Menopause and Andropause Society，EMAS） 和国际妇科癌症学会（International Gynecologic Cancer Society，IGCS）关于妇科癌症后绝经管理的立场声明［70］：外阴癌、阴道癌与子宫颈鳞癌不具有激素依赖性，可以采用全身或局部的激素替代治疗。然而，研究显示，有HRT意愿的患者可能不到一半［71］，应充分告知患者HRT并不增加疾病的复发风险，并可改善症状。但需要注意的是，子宫颈癌还包括腺癌、腺鳞癌等病理类型，子宫颈腺癌具有雌激素依赖性。Meta分析显示，在子宫颈腺癌的患者中，HRT可能会轻微增加肿瘤复发风险［72］。 6.2    子宫体恶性肿瘤幸存者的HRT    子宫内膜癌多发生于绝经后女性，但仍有25%的患者为绝经前患者。年轻患者中，多囊卵巢综合征与肥胖是重要风险因素，这些患者多数能够在疾病早期得到诊断。子宫内膜癌患病总体的5年生存率约为86%；如果病变局限于子宫，5年生存率可升高至97%［73］。 几项早期的回顾性研究显示，早期（主要是FIGOⅠA期）低风险子宫内膜癌患者术后行HRT并不增加肿瘤复发风险［73］。一项1236例患者的随机双盲研究结果显示，早期（约91%为Ⅰ期）子宫内膜癌患者术后行雌激素替代治疗（estrogen replacement therapy，ERT）的癌症复发率为2.3%，虽然高于安慰剂组（1.9%），但复发率很低［74］。 各国指南对于子宫内膜癌患者术后是否可以考虑进行HRT的推荐或建议存在差异。考虑到HRT对手术绝经患者生活质量的积极影响可能超过了肿瘤复发风险，根据NCCN的建议和EMAS和IGCS的声明，本指南推荐，在低级别、早期发现的、复发风险低的子宫内膜癌患者中，可考虑全身或局部应用雌激素，但需要制定个体化方案，并取得患者知情同意［70］。在FIGO Ⅱ期及以上的子宫内膜癌患者中，目前尚无HRT应用的研究。此外，雌激素依赖型肿瘤虽与雌激素水平升高有关，但多发现较早，预后较好。而非雌激素依赖型肿瘤则往往恶性程度较高。选择HRT时需权衡益处与风险综合考量。 其他组织学类型的肿瘤，如子宫肉瘤等，需根据雌、孕激素受体的表达情况决定是否使用HRT。其中，子宫内膜间质肉瘤往往存在雌、孕激素受体的过表达，通常不建议HRT。 6.3    卵巢癌幸存者的HRT    卵巢癌由于发现时期别通常较晚，因而预后较差。手术范围包括清除盆腹腔内所有可见的肿瘤灶，包括卵巢、子宫、大网膜和腹膜，以及淋巴结或其他脏器。由于术后卵巢功能丧失，年轻患者会在术后很快进入绝经期，发生医源性POI，表现出潮热、情绪波动、阴道干燥、性生活障碍、骨密度下降等绝经相关症状或疾病，对生活质量产生负面影响。尽管HRT是缓解绝经症状的有效治疗方法，但研究显示，雌激素会加速卵巢癌的进展［75］，人们对卵巢癌患者术后进行HRT的安全性存在严重的担忧和质疑。 卵巢癌患者术后应用HRT的癌症复发风险尚证据有限。在卵巢癌中，80%~90%为卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）［76］。一项373例50岁以下EOC患者的随机对照研究，纳入了卵巢浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌等多种病理类型，平均随访时间42个月，结果显示HRT对EOC患者的无病生存期（RR=0.90，95%CI 0.52~1.54）和死亡率（RR=0.73，95%CI 0.44~1.20）没有影响［77］。一项单中心的病例对照研究显示，HRT对卵巢浸润性浆液性囊腺癌患者的总体生存率没有显著影响（OR=0.90，95%CI 0.24~5.08）［78］。我国的回顾性研究显示，术后HRT对浸润性EOC患者的无进展生存期与总体生存期没有不利影响［79］。来自Cochrane的Meta分析显示，EOC患者术后HRT可提高总体生存率，对无进展生存期影响甚微或没有影响。HRT患者乳腺癌、短暂性缺血发作、脑血管意外和心肌梗死的发生率均很低［80］。无论癌组织中的雌、孕激素受体是否阳性，术后HRT对卵巢癌患者的预后没有明显负面影响，并可改善患者的术后生活质量［81］。卵巢癌术后出现严重绝经症状的女性可以考虑接受HRT。另一项Meta分析结果显示，HRT可能并不增加EOC术后患者的肿瘤复发风险，在不同级别或期别的肿瘤患者中，也得到了相同的结论［82］。 值得注意的是，虽然也有研究认为卵巢低级别浆液性肿瘤（low grade serous ovarian carcinoma，LGSOC）患者术后给予HRT可能有助于延长患者的无进展生存期［83］，但考虑到80.7%的患者肿瘤组织中存在雌激素受体表达，因而通常认为LGSOC是一种激素反应性肿瘤，目前并不推荐HRT［84］。一项150例的前瞻性队列研究认为，HRT并不影响交界性卵巢肿瘤（borderline ovarian tumor，BOT）患者的5年生存率［85］。法国国家妇产科学院（French national college of obstetricians and gynecologists，CNGOF）的指南认为，黏液性BOT缺乏激素敏感性，45岁以下的术后患者，为降低心血管疾病和骨质疏松风险，建议应用HRT［86］。浆液性BOT具有侵袭性及潜在激素敏感性，激素治疗应谨慎［87］。生殖细胞肿瘤（除少数可能分泌激素的类型）患者可考虑短期（＜5年）雌孕激素联合方案，并尽可能选择局部用药方式。卵巢颗粒细胞瘤通常不推荐HRT［88］。 6.4    子宫内膜异位症患者的HRT    子宫内膜异位症的特征是存在异位的子宫内膜组织，可能导致痛经、慢性盆腔痛等症状。有些患者可能需要行双侧卵巢切除，伴或不伴子宫切除术以控制症状。手术治疗可以缓解子宫内膜异位症的症状，但也造成了患者卵巢功能下降，甚至医源性POI，生育力丧失。子宫内膜异位症患者术后能否使用激素替代治疗一直存在争议，雌激素是否会造成盆腔残余的子宫内膜异位灶复发、扩散或癌变，是关注的焦点。 Cochrane的研究显示，子宫内膜异位症术后HRT的疾病复发风险主要与病灶残留有关。术后延迟HRT并不会降低子宫内膜异位症的术后复发风险［89］。尽管目前没有高质量证据，但由于子宫内膜异位症术后HRT造成疾病复发的概率较低，考虑到绝经年龄提前对女性长期健康造成的影响，建议年轻的手术绝经的子宫内膜异位症患者术后可根据疾病严重程度选择个体化治疗方案［90］。替勃龙或连续联合方案（如雌二醇屈螺酮片1.0mg/2.0mg、雌二醇地屈孕酮片 0.5mg/2.5mg）可能是子宫内膜异位症患者术后激素治疗的安全选择［91］。 6.5    BRCA基因突变携带者切除卵巢后的HRT    女性罹患乳腺癌的风险与年龄、遗传、环境、生殖、生活方式等因素相关。虽然在乳腺癌的众多患病因素中，遗传突变约占不到10%，但由于BSO可降低BRCA突变携带者46%的乳腺癌风险和72%的卵巢癌风险。因此，据NCCN估计，约65%的BRCA突变携带者，会选择在自然绝经之前行BSO，半数以上BRCA1突变携带者会面临医源性POI的困扰［92］。 50岁以下，尤其是46岁以下行BSO的女性，术后应尽早考虑启动HRT，以减少雌激素缺乏引起的相关疾病或症状。一项17个国家的多中心前瞻性研究纳入了872例行BSO术的BRCA1突变携带者，结果显示，在45岁以下无乳腺癌病史的术后患者中，ERT显示出了乳腺癌的保护作用（用药5年以上HR=0.24，95%CI 0.06~0.98），而孕激素则为危险因素（用药5年内HR=3.38，95%CI 1.17~9.73）［93］。研究认为，BRCA突变携带者BSO术后HRT，至少短期内或51岁之前是安全的［94］。 6.6    乳腺癌幸存者的HRT    乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，发病年龄早于欧美［95］。据统计，在我国女性乳腺癌人群中，近60%为绝经前患者［96］。乳腺癌幸存者出现绝经症状与放疗、化疗及抗雌激素的内分泌治疗有关。RCT的结果显示，HRT可增加乳腺癌幸存者的肿瘤复发风险［97］。一项3098例乳腺癌幸存者的随机双盲多中心研究显示，替勃龙可能不增加雌激素受体阴性患者的乳腺癌复发风险［98］。但考虑到乳腺癌的复发与年龄、遗传、病理类型、是否已切除子宫等多种因素有关，因此能否在激素受体阴性患者中应用HRT，对此类患者应进行个体化处理。此外，在有泌尿生殖道综合征的乳腺癌幸存者中局部应用雌激素并不增加乳腺癌复发风险［99］。 推荐意见1：外阴癌、阴道癌与子宫颈鳞癌的患者可以通过全身或局部的HRT改善绝经症状（证据质量：1a，推荐强度：A）。 推荐意见2：子宫颈腺癌、腺鳞癌幸存者是否可以HRT参见子宫内膜癌、子宫内膜腺癌的HRT原则，采取个体化处理（证据质量：3b，推荐强度：C）。 推荐意见3：早期低风险子宫内膜癌幸存者术后HRT的复发率很低，可以考虑根据需要制定个体化方案，但需取得患者知情同意并严密随访（证据质量：3b，推荐强度：C）。 推荐意见4：HRT可以提高EOC术后患者的总体生存率，改善晚期患者的生存质量。临床医生可以根据病情、肿瘤的病理类型、分期、分级及激素敏感性，推荐个体化的HRT方案（证据质量：2b，推荐强度：B）。 推荐意见5：因子宫内膜异位症发生医源性POI的患者需根据疾病严重程度选择个体化的HRT方案（证据质量：3b，推荐强度：C）。 推荐意见6：无乳腺癌病史的BRCA突变携带者在BSO术后，可考虑选择HRT缓解绝经症状（证据质量：3b，推荐强度：B）。 推荐意见7：乳腺癌幸存者通常不推荐HRT，存在泌尿生殖道综合征的患者可考虑局部应用雌激素改善症状（证据质量：3b，推荐强度：B）。 利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。 参考文献 （在框内滑动手指即可浏览） ［1］   WHO. 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