甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版)（下）

指南 内分泌与代谢· 甲状腺疾病

标题: 【指南与共识】甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版)（下）

作者: 中华内分泌代谢杂志

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文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2023,39(3) : 181-226

作者：中华医学会内分泌学分会  中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组  中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会  中华医学会核医学分会  中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会  中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会  中华医学会超声医学分会

第二部分　分化型甲状腺癌(ＤＴＣ)

一、 概述

2．妊娠、哺乳和性功能问题：

没有足够证据表明131I治疗影响患者生殖系统功能[163]。哺乳期女性DTC患者应在131I治疗前6周停止母乳喂养，避免131I对乳房的辐射影响；服131I治疗禁止母乳喂养[163]。131I治疗时生殖腺可能受到来自血液、膀胱尿液和结直肠粪便中的131I间接照射，治疗时宜适量饮水、勤排尿，避免便秘等带来的不必要辐射；25%女性患者131I治疗后可出现一过性月经不规则，考虑与围131I治疗期的甲减有关，治疗后1~2个月可自行恢复。总之，131I并不会造成女性患者不孕、流产和胎儿畸形，但建议女性在131I治疗后6个月内避免妊娠；男性患者131I治疗后偶尔出现一过性精液质量下降、卵泡刺激素和黄体生成素水平升高以及睾酮水平降低，亦建议131I治疗6个月内避免授孕[144,164]。

推荐67：哺乳期女性DTC患者应在131I治疗前6周停止母乳喂养(强推荐，高质量证据)。

推荐68：DTC患者在131I治疗后可出现一过性轻度女性和男性性功能紊乱，建议在131I治疗后6个月内避免妊娠和授孕(强推荐，高质量证据)。

问题7-7：131I治疗后的随访及评估

131I治疗后1个月应常规随诊，调整甲状腺激素剂量，以控制TSH至合理的抑制水平；及时了解131I治疗后Tg及TgAb的变化以及有无治疗后不良反应。在6个月后可考虑针对前次131I治疗进行疗效评估，为是否进行再次131I治疗或其他治疗提供依据。

问题9-2：TSH抑制治疗的药物、剂量及调整

TSH抑制治疗用药首选LT4口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量不稳定且T3/T4的比例较高，可能带来TSH波动。因此，不建议在长期抑制治疗中将其作为首选。但是，部分接受甲状腺全切及清甲治疗的DTC患者，单纯应用LT4后血清T3水平和T3/T4比值低于正常人，或者甲状腺功能指标已经达标，仍存在乏力、认知减退等症状时，可考虑将部分LT4更换为干甲状腺片，但目前关于LT4/LT3联合治疗的研究有限，且结果不一，建议根据病情决定具体治疗方案[191]。

LT4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。以甲状腺已完全清除者为例：年轻患者直接启用目标剂量；50岁以上的患者，如无心脏病及其倾向，初始剂量为50 μg/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始剂量为12.5~25 μg/d，甚至更少，增量更缓、调整间期更长，并严密监测心脏状况。LT4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。治疗初期，每间隔4~6周测定血清TSH及FT4。根据TSH及FT4水平调整LT4剂量，直至达到治疗目标。达标后1年内每2~3个月、2年内每3~6个月、5年内每6~12个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范围。

推荐81：DTC术后TSH抑制治疗首选LT4口服制剂(强推荐，高质量证据)。

推荐82：LT4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异(弱推荐，低质量证据)。

推荐83：LT4剂量调整期间，每4~6周测定血清TSH及FT4，达标后延长检测周期(强推荐，高质量证据)。

问题9-3：TSH抑制治疗的骨骼系统的不良反应

TSH长期抑制会导致骨密度降低，增加绝经后妇女OP的发生率，并可能导致其骨折风险增加[187,188,189]。对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者(特别是绝经后妇女)，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测：根据医疗条件酌情选择测定血清钙/磷、24 h尿钙/磷、骨转换生化标志物和骨密度。由于长期亚临床甲亢是绝经后女性OP的危险因素，因此，绝经后DTC患者在TSH抑制治疗期间，应接受OP初级预防：确保钙摄入1 000 mg/d，补充维生素D 400~800 U(10~20 μg)/d。对未使用雌激素或双膦酸盐治疗的绝经后妇女、TSH抑制治疗前或治疗期间达到OP诊断标准者，维生素D应增至800~1 200 U(20~30 μg)/d，并酌情联合其他干预治疗药物[如双膦酸盐类、核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)抑制剂、降钙素类、雌激素类、PTH类似物、选择性雌激素受体调节剂等]。

推荐84：对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测(弱推荐，低质量证据)。

推荐85：绝经后女性DTC患者在TSH抑制治疗期间应接受OP初级预防；达到OP诊断标准者，启动正规抗OP治疗(强推荐，低质量证据)。

问题9-4：TSH抑制治疗的心血管系统的不良反应

TSH需长期维持在很低水平(<0.1 mU/L)时，可能会加重心脏负荷和心肌缺血(老年人尤甚)，引发或加重心律紊乱(特别是心房颤动)，引起静息心动过速、平均动脉压增大、舒张和(或)收缩功能失调等，甚至导致患者心血管病相关事件住院和死亡风险增高，影响DTC患者的生活质量[189,190]。对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况；定期监测心电图，必要时行动态心电图和超声心动图检查；定期进行血压、血糖和血脂水平监测，必要时可测定颈动脉内膜中层厚度以协助评估动脉粥样硬化的危险性。使用β受体阻滞剂3~4个月后，外源性亚临床甲亢带来的心脏舒张功能和运动耐力受损可以得到显著改善，并能控制心血管事件(尤其是心房颤动)的相关死亡率[192]。因此，TSH抑制治疗期间，有心血管系统不良反应(特别是老年患者)，如静息心率超过90次/min和(或)伴发心血管疾病的DTC患者，如无β受体阻滞剂禁忌证，应给予该类药物。TSH抑制前或治疗期间发生心房颤动者，应给予规范化治疗。有心脏基础疾病或心血管事件高危因素者应针对性地给予地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂或其他心血管药物治疗，并适当放宽TSH抑制治疗的目标。

推荐86：对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况并定期监测(弱推荐，低质量证据)。

推荐87：TSH抑制治疗期间，可选择性应用β受体阻滞剂预防心血管系统的不良反应(弱推荐，低质量证据)。

十、DTC复发和转移的治疗

问题10-1：DTC复发和转移的治疗策略

复发或转移性DTC临床常见，约95%发生在颈部[193]。颈部或纵隔淋巴结转移占74%，甲状腺床的复发占20%，气管或邻近肌肉的受累占6%[194,195]。发生远处转移的患者约有5%~21%，最常见的部位是肺部(占63%)[196,197]。复发或转移性疾病可选择的治疗方案依次为：手术治疗(能通过手术治愈者)、131I治疗(病灶可以摄碘者)、TSH抑制治疗(肿瘤无进展或进展较慢、无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者)、外照射治疗以及新型靶向药物治疗(疾病迅速进展的RR-DTC患者)[197]。对术后复发或转移的单个或几个病灶且具有较高手术风险的患者，局部应用热消融、乙醇消融、外照射、粒子植入治疗等可能会起到控制转移、避免局部并发症以及延缓系统性辅助治疗的作用[198,199,200]。

推荐88：针对DTC复发或转移病灶，可选择的治疗方案依次为手术治疗、131I治疗、TSH抑制治疗和新型靶向药物治疗(强推荐，中等质量证据)。

推荐89：对术后复发或转移的单个或几个病灶且具有较高手术风险的患者，可应用热消融等局部治疗方法(弱推荐，低质量证据)。

问题10-2：DTC颈部复发、局部转移的手术治疗

DTC颈部复发、局部转移的手术治疗应考虑及平衡两方面问题：(1)再次手术的并发症风险和获益。(2)根据个体情况评估手术是否是最佳的治疗方法。多项研究表明，可对体积较小、惰性的复发淋巴结进行主动监测[201,202,203]。但对体积较大、侵袭性的复发淋巴结应进行手术治疗[203,204,205,206]。在决定是否手术时还应考虑除淋巴结大小以外的多种因素，包括复发淋巴结是否毗邻重要组织结构、声带的功能状态、患者是否合并其他影响手术、麻醉或生存期的全身组织或器官疾病、患者及家属的意愿以及原发肿瘤的特性(如组织学类型、Tg倍增时间、摄碘情况、PET-CT显像情况、分子标志物提示高侵袭性者等)。通过手术治疗颈部复发淋巴结，还应了解患者是否有远处转移病灶及其进展情况。

在之前未清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，应行标准的区域淋巴结清扫。在中央区，如果没有双侧转移证据，通常行单侧中央区淋巴结清扫(喉前、气管前和一侧气管旁)。复发性DTC在侧颈区，应选择进行标准的治疗性侧颈淋巴结清扫(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB区)，只有当Ⅰ或ⅤA区考虑转移时才进行清扫，不推荐淋巴结摘除术[207]。在之前清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，可进行包括复发疾病在内的局部淋巴结清扫。例如，在接受根治性侧颈淋巴结清扫术的患者中发现Ⅱ区淋巴结复发可只选择性进行Ⅱ区淋巴结清扫。在之前接受中央区淋巴结清扫术的患者中发现中央区淋巴结复发可只切除复发的中央区淋巴结。

推荐90：对于颈部复发、局部转移的病灶应结合患者的具体情况采取个体化的治疗措施；对体积较小、惰性的复发淋巴结可考虑进行主动监测；对体积较大、侵袭性的复发淋巴结应进行手术治疗(强推荐，中等质量证据)。

推荐91：对于可手术切除的复发转移病灶，在之前未清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，应行标准的再次区域淋巴结清扫；在之前清扫过的区域对复发淋巴结进行手术，可进行包括复发淋巴结在内的局部淋巴结清扫(强推荐，中等质量证据)。

问题10-3：DTC颈部复发、局部转移的其他治疗

对于术后DxWBS提示病灶具有良好131I摄取功能的体积较小的淋巴结或局部复发(如气道和食管侵犯等)病灶，可进行131I治疗，131I治疗的有效率达80%以上。其疗效与转移淋巴结的大小及摄碘功能的强弱有关，对于术后较大局部复发病灶和转移淋巴结(>2 cm)，选择131I治疗还是手术治疗，应与外科医师充分讨论，并结合患者意愿，有手术指征者应优先考虑手术治疗。如局部复发、转移灶无131I摄取功能或摄取功能较差，则应优先考虑手术治疗。颈部复发和淋巴结转移灶131I治疗剂量一般为3.7~5.55 GBq(100~150 mCi)，为提高疗效，经临床综合评估后，可酌情增加131I口服剂量。

热消融对甲状腺癌转移灶具有一定的治疗作用，但仍有较多局限性，不作为手术治疗的标准替代方案，对首诊淋巴结转移的患者不应采取热消融治疗。对同时符合以下条件的颈部淋巴结转移患者，在充分知情同意的前提下，可选择热消融治疗：(1)影像学提示转移性，且FNAB证实为转移性淋巴结。(2)患者经评估手术风险高，或存在手术困难且自身条件不能耐受外科手术者。(3)根治性治疗后颈部淋巴结再次复发转移，且颈侧区淋巴结受累局限者。(4)转移性淋巴结131I治疗无效者。(5)转移性淋巴结与大血管、重要神经可分离且有足够安全的操作空间。但对伴有对侧声带功能损伤的Ⅵ区淋巴结转移者，以及存在严重凝血功能障碍或重要脏器功能不全者，不建议行热消融治疗。

推荐92：DTC局部复发和淋巴结转移131I治疗剂量为3.7~5.55 GBq(100~150 mCi；强推荐，中等质量证据)。

推荐93：热消融治疗前应全面告知患者可能获得的益处和潜在的不良反应及风险(强推荐，低质量证据)。

推荐94：对于高手术风险、不能耐受手术以及131I治疗无效的淋巴结转移者，可采用热消融治疗，但不应作为手术治疗的标准替代方案(弱推荐，低质量证据)。

问题10-4：肺转移的治疗

DTC肺转移根据CT等影像学检查可有多种表现：(1)单发结节。(2)多发小结节(直径≤1 cm)。(3)多发大结节。(4)双肺弥漫性微小转移灶(直径<0.2 cm，常规CT平扫可为阴性，但治疗后RxWBS表现为肺部弥漫性131I摄取)等。国内研究显示，如果治疗后RxWBS提示转移灶具有131I摄取功能，治疗后5年生存率为87.0%，10年生存率为69.2%，可获得较好疗效[208]。推荐胸部CT平扫作为肺转移患者131I治疗后的定期影像学评价方法。对于肺转移灶，推荐首先行131I治疗，弥漫性微小肺转移131I治疗后可获得较高的完全缓解率。肺转移灶131I治疗剂量为5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)，为提高疗效，经临床综合评估后，可酌情增加131I口服剂量。对于70岁以上的患者，尤其是伴有广泛肺转移的患者，一般不建议给予大于5.55 GBq(150 mCi)的治疗剂量。较大的肺转移结节131I治疗后可使结节缩小、血清Tg下降，但完全缓解率不高，预后仍不佳；对于单发的较大肺部转移灶，可优先考虑手术治疗。

推荐95：DTC弥漫性微小肺转移灶131I治疗可获得较高的完全缓解率(强推荐，中等质量证据)。

推荐96：对于单发的较大肺转移灶，可优先考虑手术治疗(弱推荐，低质量证据)。

问题10-5：骨转移的治疗

单发骨转移灶，尤其是伴有症状者应考虑外科手术切除后再行131I治疗。对于可能导致局部压迫和骨折的关键部位病灶应先考虑介入治疗和外科手术治疗后再行131I治疗，以降低骨相关事件发生率。无法手术切除的关键部位病灶可以联合介入治疗、外照射治疗、RFA、双膦酸盐药物治疗、125I粒子植入治疗、131I治疗等方法进行治疗。研究表明，经皮骨水泥成形术联合131I治疗是一种有效的多学科联合治疗DTC骨转移的方法，治疗后患者Tg明显下降，骨痛等症状明显缓解[209,210]。国内研究显示，经131I治疗后DTC骨转移患者5年及10年生存率分别为86.5%和57.9%[211]。骨转移灶131I治疗剂量为5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)，为提高疗效，经临床综合评估后，可酌情增加131I口服剂量。

推荐97：孤立的有症状的DTC骨转移灶可优先考虑外科手术和介入治疗(弱推荐，低质量证据)。

推荐98：对具有摄碘功能的骨转移灶可进行131I治疗，能够改善患者生活质量和延长生存期(强推荐，中等质量证据)。

问题10-6：脑转移的治疗

DTC脑转移多见于进展期患者，预后很差。外科手术切除和外照射治疗是主要治疗手段[212]。不管脑转移灶是否摄取131I，都应当优先考虑外科手术治疗或外照射治疗。131I治疗可作为手术或外照射治疗后的辅助治疗措施[213]。治疗前应联合应用包括糖皮质激素在内的综合治疗措施，以预防或减轻脑水肿的发生。

推荐99：131I治疗可作为脑转移灶手术或外照射治疗后的辅助治疗措施。131I治疗前应联合应用包括糖皮质激素在内的综合治疗措施，以预防或减轻脑水肿的发生(弱推荐，低质量证据)。

问题10-7：RR-DTC

5%~23%的DTC患者会发生远处转移[214]。其中，约1/3在其自然病程或治疗过程中由于肿瘤细胞形态和功能发生失分化，导致病灶对131I摄取功能减低或丧失，并最终发展为RR-DTC[215,216]。RR-DTC的界定需要核医学、影像学、肿瘤学、内分泌学等多学科的综合评估，在无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH刺激状态下出现下列情形之一可考虑界定为RR-DTC(均非绝对标准)，提示患者从后续131I治疗中获益的可能性小[217]。(1)转移灶在首次RxWBS中表现不摄取131I。(2)原本摄取131I的功能性转移灶逐渐丧失摄取功能而转变为不摄取131I。(3)部分转移灶摄取131I、部分转移灶不摄取131I，且病灶可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像学检查显示。(4)转移灶在多次131I治疗后虽然仍保持碘摄取功能，但仍出现病情进展，包括病灶增大、出现新发病灶、Tg水平持续上升等。但是，是否继续应用131I治疗，还要考虑其他因素，如之前治疗疗程的反应、之前治疗后高的131I摄取、18F-FDG摄取水平、131I治疗不良反应的耐受程度等。

推荐100：RR-DTC仅作为界定患者肿瘤组织对131I治疗的应答概率分层，提示患者从后续131I治疗中获益的可能性小，而非决策131I治疗与否的明确标准(弱推荐，低质量证据)。

问题10-8：生化疗效不佳而影像学检查阴性DTC的处理

成功清甲治疗后sTg≥10 ng/mL或Tg/TgAb逐渐升高(生化疗效不佳)，但影像学检查未发现可疑病灶者，可考虑再次131I治疗，剂量为5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)。如RxWBS显示131I摄取病灶或Tg水平降低，可考虑再次131I治疗；如治疗后RxWBS阴性，建议TSH抑制治疗并积极监测Tg动态变化，如Tg水平逐渐下降或保持稳定，仍可考虑再次131I治疗并继续随访；如Tg水平进行性升高，则推荐6个月或更长时间后再次行影像学评估，包括颈部超声、胸部CT、18F-FDG PET/CT、DxWBS等寻找转移病灶并决定后续治疗方案。

推荐101：随访中生化疗效不佳但影像学检查未发现病灶者可经验性给予5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)131I治疗。RxWBS显示131I摄取病灶或血清Tg水平减低，可再次行131I治疗(弱推荐，低质量证据)。

十一、晚期DTC的治疗

问题11-1：靶向药物治疗

目前，美国食品药品监督管理局已经批准索拉非尼(sorafenib)、乐伐替尼(lenvatinib)、凡德替尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)等多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于晚期甲状腺癌的治疗[218]。全球多中心Ⅲ期临床随机对照试验表明，索拉非尼和乐伐替尼均较安慰剂组显著延长RR-DTC患者的中位无进展生存时间，同时具有较轻的不良反应[219,220,221]。索拉非尼已在我国获批用于治疗进展性RR-DTC。国产靶向血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)TKI阿帕替尼和新型多靶点TKI安罗替尼用于治疗RR-DTC，也具有较好的有效性和安全性，后者已经获得中国食品药品监督管理局批准用于治疗RR-DTC[222]。

尽管试验结果令人鼓舞，但TKI对患者总生存期延长的影响仍然未知。应用靶向药物治疗时，应综合考虑以下因素：(1)患者病情进展速度、预期寿命和生存获益。(2)靶向药物治疗的疗效和药物相关不良反应。(3)相关基因分子检测可用于筛选敏感靶向药物。(4)存在耐药可能，且后续治疗手段疗效有限。(5)患者治疗意愿、身体耐受性、药物可及性和社会支持等，以决策靶向药物治疗的必要性[223]。建议对接受靶向治疗的患者开展MDT和密切随访管理。TKI治疗前，应充分评估潜在风险和益处以及替代治疗方法，并全面告知患者。同时，应主动监测和及时干预严重不良反应。在初始TKI治疗期间出现疾病进展的患者可考虑在治疗性临床试验的背景下进行二线TKI治疗。

推荐102：对于转移的、快速进展的、有症状和(或)即刻威胁生命的RR-DTC患者，若无法手术和使用其他方法进行局部控制，则应考虑使用激酶抑制剂治疗(弱推荐，中等质量证据)。

问题11-2：辅助性外照射治疗(EBRT)

DTC患者的颈部局部区域EBRT的应用仍存在争议，对于侵袭性组织学亚型的甲状腺癌患者，EBRT是否能够降低初次手术和(或)131I治疗后颈部病灶复发风险仍然未知[224]。特别对于初次行甲状腺癌根治性手术的DTC患者，尚无足够高质量的研究证实术后常规颈部外照射治疗的疗效。

对于无法手术的DTC局部复发或转移灶，若复发或转移病灶不摄碘或在131I治疗后仍有残留或其他治疗手段无效时，EBRT是重要的局部治疗选择之一[225,226,227]。但由于DTC对外照射治疗并不敏感，对于无法手术的DTC复发转移灶外照射治疗临床主要应用于下述情况[2,130]：(1)以局部姑息治疗为目的。(2)有肉眼可见的残留肿瘤，无法手术或131I治疗。(3)疼痛性骨转移或严重骨质破坏的承重骨转移。(4)系统治疗或131I治疗后仍有残留或不摄碘的肺转移灶，以及局部转移灶危及生命或严重压迫症状。(5)脑转移灶。(6)其他位于关键部位、无法手术或131I治疗的病灶(如某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等)。

推荐103：不建议初次行根治性手术治疗的DTC患者术后常规行颈部外照射治疗(强推荐，低质量证据)。

推荐104：对于无法手术的DTC复发或转移灶，若病灶不摄碘或在131I治疗后仍有残留或其他治疗手段无效时，外照射治疗是重要的局部治疗选择之一(弱推荐，低质量证据)。

问题11-3：细胞毒性化疗

DTC对化学治疗药物不敏感，化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗[2,3]。多柔比星(阿霉素)是唯一经美国食品药品监督管理局批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移。

推荐105：不建议在DTC治疗中常规使用化学治疗(强推荐，低质量证据)。

问题11-4：骨导向性药物

在RR-DTC患者中，患者在出现初始骨病变后，多种骨骼相关事件(SRE)的发生率很高[228]。骨病变症状较轻者通常采用局部治疗，如放射、手术、热消融等。然而，许多患者存在弥漫性的骨转移，当单独应用局部治疗无法有效控制症状时，需考虑全身治疗。通常可选择的治疗手段包括131I、靶向治疗、化疗等。激酶抑制剂在控制骨转移方面效果不佳。骨导向药物，包括双膦酸盐(尤其是唑来膦酸)和RANKL抑制剂(地舒单抗)在内，可以延迟后续SRE(骨折、疼痛、神经系统并发症)的发生并改善症状，为弥漫性骨转移患者带来益处[229,230]；即使对计划应用或正在进行激酶抑制剂治疗者，同样应该使用。

双膦酸盐和RANKL导向剂的主要并发症为低钙血症，在接受该类治疗时应补充足够的维生素D和钙，尤其是在甲状旁腺功能减退的情况下。此外，这些药物还会一定程度地增加口腔治疗不愈合和颌骨坏死的风险。因此，应用该疗法的患者应在用药之前接受牙科/口腔外科评估，以尽量减少此类风险[229]。

推荐106：对于RR-DTC引起的弥漫性和(或)症状性骨转移患者，应考虑使用骨导向药物(双膦酸盐或地舒单抗)治疗，可以单用或与其他全身治疗联合应用。每次用药前应记录肾功能(双膦酸盐)和钙水平(双膦酸盐和地舒单抗)，并应在初次用药前进行口腔科评估(强推荐，中等质量证据)。

问题11-5：粒子植入治疗

125I粒子植入在难治性甲状腺癌的骨转移灶、淋巴结转移灶、肺转移灶及局部复发病灶的治疗中逐渐开展，为不能再次手术、RAI难治及不适合靶向治疗的持续存在、复发及转移病灶提供了一种有效的手段。研究结果初步提示了其对病灶的局部控制作用，可明显改善患者生存质量[144,223,231]。但肿瘤的剂量分布不均匀是目前粒子植入的难题。

推荐107：125I粒子植入治疗可用于RR-DTC、局部持续存在或复发、远处转移患者的治疗(弱推荐，低质量证据)。

十二、DTC的其他治疗

问题12-1：PTMC的主动监测

2010年，日本库玛医院首次报告对低危PTMC的主动监测[232]。主动监测的适应证：肿瘤直径<1.0>60岁、依从性好。经过10年的队列随访，没有死亡病例，3.8%的患者发生新发淋巴结转移，8%肿瘤增长≥0.3 cm，7%~16%需要延期手术但是预后良好[233]。目前，日本库玛医院50%~60%的PTMC患者接受主动监测疗法。2015年ATA指南指出，对于组织学亚型属于极低风险的PTMC患者可以实施主动监测疗法[3]。虽然美国、韩国、意大利等国也相继进行积极观察，总病例已经达到2 173例[232,233,234,235,236]。但目前主动监测的病例依然尚少，主动监测的适应证、超声随访的频度、血清TSH的控制目标、血清Tg的监测作用、延期手术的指征等都需要进一步研究。

推荐108：主动监测是近年来针对低危PTMC的新治疗方法。这个方法基于PTMC的惰性生物学行为(弱推荐，低质量证据)。

问题12-2：PTMC的热消融治疗

手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段。近年来，超声引导的热消融(包括射频、微波和激光)也尝试用于PTMC的初始治疗。在一些经严格选择的低危PTMC中，热消融治疗实现了肿瘤体积较好地缩小甚至消失，但癌灶能否完全消除尚不确定[237]。与手术切除相比，至今为止仍缺乏持续5年以上的前瞻性队列研究证据支持热消融治疗PTMC的长期有效性和安全性。由于现有技术手段仍无法在未行手术情况下对诸如肿瘤亚型、腺内播散、脉管神经侵犯、包膜受累等参数提供精准的病情评估，且有可能导致原发肿瘤及转移淋巴结的残留。因此，不推荐将热消融作为PTMC的常规治疗手段。对于符合以下适应证的低风险PTMC，特别是那些不能耐受手术或知道手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段依然拒绝手术且不同意主动监测的患者，热消融是一种潜在的微创治疗选择[238,239,240,241,242]。

PTMC热消融的适应证需同时满足以下9个条件[238,239,240]：(1)PTMC，肿瘤直径≤0.5 cm(对肿瘤四周均未接近包膜者可放宽至直径≤1 cm)，且病灶距离内侧后包膜>0.2 cm。(2)经病理证实PTMC，非病理学高危亚型。(3)非紧邻甲状腺被膜。(4)癌灶不位于峡部。(5)无多灶性甲状腺癌。(6)无淋巴结或远处转移证据。(7)无甲状腺癌家族史。(8)无青少年或童年时期颈部放射暴露史。(9)患者经医护人员充分告知手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段后，仍拒绝外科手术，也拒绝密切随访的。

消融术应在严格遵循相关法律法规、医学伦理和患者被充分告知手术切除是治疗PTMC首选治疗手段的情况下开展。在治疗前应全面告知患者可能获得的益处和潜在的不良反应及风险，包括消融不彻底致肿瘤残留、中央区淋巴结无法消融致转移病灶残留、目前尚不明确的远期疗效和复发率以及外科治疗方法的推荐。而存在对侧声带功能障碍、严重凝血功能障碍、重要脏器功能不全、分子检测发现TERT启动子区突变以及FNAB诊断为FN及嗜酸性肿瘤者均不推荐行热消融治疗。

PTMC热消融治疗后应重视长期随访，不仅记录症状改善情况、相关并发症及其治疗、恢复情况，同时还应评估甲状腺功能指标及相应标志物等。首次随访建议在术后1个月左右，其后定期随访行甲状腺及颈部淋巴结超声检查[27]。

推荐109：不推荐将热消融作为PTMC治疗的首选手段(强推荐，低质量证据)。

推荐110：对符合适应证的单发低危PTMC患者，尤其是不能耐受手术或拒绝手术者，超声引导的热消融治疗是一种可选择的治疗方案(弱推荐，低质量证据)。

推荐111：消融治疗应由具有甲状腺疾病治疗资质和经验的医师进行，治疗前应全面客观地告知PTMC治疗的所有选项及各自利弊，告知消融治疗的潜在风险。术后应进行长期随访(强推荐，低质量证据)。

十三、妊娠妇女甲状腺癌的处理

甲状腺癌是妊娠期诊断的仅次于乳腺癌的第二大常见恶性肿瘤。美国加利福尼亚癌症中心对当地1991至1999年4 846 505名产妇的回顾性分析发现，甲状腺癌在妊娠妇女中的发病率为14.4/10万，PTC为最常见的病理类型[243]。虽然两项大型队列研究未发现妊娠增加甲状腺癌发病率，对这两项及其他共21项研究(包括406 329名孕妇)的meta分析发现，胎次(3次及以上妊娠)及上次妊娠5年内与甲状腺癌风险增加相关，不过，妊娠并未增加甲状腺癌的淋巴结和远处转移风险[242,244]。

问题13-1：妊娠期新诊断DTC的处理

妊娠期间经FNAB诊断的甲状腺癌，是否立即手术治疗，取决于多种因素，包括对预后的影响以及母亲和胎儿/新生儿并发症的风险。一项回顾性研究发现，DTC孕妇无论在妊娠期间或分娩后行手术治疗，术后肿瘤复发和生存率并无差异[245]。日本研究者对50例低危PTMC孕妇进行了主动监测，只有8%(4/50)的患者肿瘤生长≥0.3 cm，90%(44/50)的患者病情稳定，甚至有2%(1/50)的患者肿瘤缩小≥0.3 cm，没有患者在妊娠期间发生淋巴结转移[246]。另一项研究指出，与非妊娠的DTC患者手术相比，DTC患者妊娠期接受手术治疗的术后并发症发生率更高一些[247]。因此，对于大多数妊娠期的甲状腺癌患者，通常可推迟到产后进行手术[65,66]。

妊娠早期发现的PTC患者，应当进行超声监测；若在妊娠24~26周前肿瘤增大明显(体积增加50%，直径增加20%)或存在细胞学确诊的颈部淋巴结转移，应行手术治疗。如果为晚期DTC或细胞学提示MTC或ATC，应行手术。甲状腺手术应在妊娠第4~6个月进行，以降低母亲及胎儿并发症。在妊娠早期手术，麻醉会影响胎儿器官形成和引起自然流产；在妊娠7~9个月手术易发生早产。需注意甲状腺术后母亲有甲减或者甲状旁腺功能减退的风险。

Kim等[248]对127例PTMC(非妊娠)患者进行了平均26个月的观察，发现TSH>2.5 mU/L者肿瘤进展(体增加50%)风险显著增加。已确诊的DTC患者，若手术延期至产后，TSH>2.0 mU/L，应考虑给予LT4治疗，目标是维持TSH在0.3~2.0 mU/L之间。131I能通过胎盘，妊娠期禁忌使用131I治疗。

推荐112：妊娠早期发现的PTC应进行超声监测，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。如果妊娠中期肿瘤仍然保持稳定或在妊娠后半期诊断的DTC患者，手术可以推迟到产后(弱推荐，低质量证据)。

推荐113：妊娠早期发现暂不手术的DTC，若患者血清TSH>2.0 mU/L，建议给予LT4治疗、将血清TSH控制在0.3~2.0 mU/L(弱推荐，低质量证据)。

推荐114：如果DTC在24~26周前持续增大、发生细胞学确诊的淋巴结转移或在妊娠24~26周前诊断为DTC晚期，推荐手术治疗(弱推荐，中等质量证据)。

推荐115：DTC的手术时机应当选择在妊娠中期的后期。此时手术，母亲和胎儿风险最低(强推荐，中等质量证据)。

问题13-2：妊娠对DTC复发和进展的影响

几项小样本量(22~235例)的回顾性研究表明，妊娠前接受DTC治疗，Tg处于抑制水平且颈部超声阴性的妇女，后续妊娠没有显著增加疾病进展和复发[63,249]。但是DTC术后在妊娠前为结构性疗效不佳者，产后3~12个月随访中29%疾病进展(已知疾病增大≥0.3 cm或新发转移灶)，而在产后1年内需要进一步治疗仅有8%，其他仅随访观察[63]。Hirsch等[250]发现，将Tg<0.9 ng/mL和颈部超声阴性定义为无病状态，妊娠前处于疾病状态的13例中有6例(46%)病情进展；妊娠前就有淋巴结转移者50%出现颈部淋巴结生长，2/7基线淋巴结超声阴性者出现新的淋巴结转移。国内一项回顾性研究提示，伴有肺转移的DTC患者经过手术和131I治疗之后，妊娠与否对其5年和10年无进展生存无显著影响[251]。因此，有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前没有结构或生化复发的证据，妊娠不会增加肿瘤复发的风险，妊娠期间无须额外监测。然而，若患者妊娠前存在结构或生化异常，妊娠对甲状腺癌可能是刺激因素，需要监测[65]。

推荐116：有DTC治疗史的妇女，如果妊娠前不存在疾病的结构或生化异常证据，妊娠期不需要进行疾病的额外监测。否则，应在妊娠期进行超声和Tg监测(强推荐，高质量证据)。

问题13-3：DTC术后患者妊娠期TSH控制目标

一项meta分析显示，既往DTC病史对妊娠结局无显著不良影响[252]。TSH抑制治疗在整个妊娠期间是安全的，因为现有研究显示亚临床甲亢不会增加妊娠或新生儿并发症[253]。对于已经接受手术(有/无131I治疗)的DTC患者，妊娠前根据肿瘤复发风险设定TSH抑制目标，妊娠期可以继续维持该目标。妊娠期常同时服用铁、钙等营养补充剂，可能影响LT4的吸收，加之妊娠后对甲状腺素需求的增多，应密切监测甲状腺功能，及时调整药量，监测频次与其他甲减治疗的妊娠妇女相同[254]。

推荐117：DTC患者妊娠后要维持既定的TSH抑制目标。定期检测血清TSH，每2~4周1次，直至妊娠20周。TSH稳定后可每4~6周检测1次(强推荐，低质量证据)。

十四、DTC的临床处理流程

具体流程见图5。

图５ ＤＴＣ 的临床处理流程

《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》(第二版)编审委员会

主　编:滕卫平　刘金钢　 高　 明　 李思进　 葛明华　 田　 文　 梁　萍

副主编:单忠艳　张　浩　 郑向前　 高再荣　 程若川　 邬一军　 蒋天安

编撰委员会专家(按姓氏笔画排序):

刁　畅　于　杰　王　平　王　宇　王佳峰　卢秀波　叶　蕾　 代文杰　刘　超　刘绍严　关海霞　孙　辉　李　林　李　超　 李玉姝　李庆昌　李兴睿　肖海鹏　张海清　张清富　陆克义　 林岩松　罗全勇　赵文新　施秉银　贺青卿　秦建武　黄　韬　 彭成忠　韩治宇　詹维伟　樊友本

内分泌学科审阅委员会专家(按姓氏笔画排序):

宁　光　王卫庆　王养维　石勇铨　冯　波　母义明　曲　伸　 刘　铭　刘礼斌　刘建民　严　励　李　强　李成江　肖建中　 余学锋　宋勇峰　陈　刚　郑宏庭　赵家军　洪天配　夏维波　 高政南　盛志峰　彭永德　焦　凯

外科学审阅委员会专家(按姓氏笔画排序):

朱精强　李小毅　李新营　杨安奎　吴　毅　张　园　赵代伟　 秦华东　徐震纲　郭朱明　雷大鹏

核医学科审阅委员会专家(按姓氏笔画排序):

石洪成　匡安仁　李亚明　蒋宁一　谭　建

超声医学科审阅委员会专家(按姓氏笔画排序):

李建初　徐　栋　徐辉雄

秘　书(按姓氏笔画排序):

王志宏　王佳峰　李玉姝　许　敏　池嘉栋　张雅婧　费　阳

专家单位:

主　编

滕卫平　中国医科大学附属第一医院

刘金钢　中国医科大学附属第四医院

高　明　南开大学人民医院

李思进　山西医科大学第一医院

葛明华　浙江省人民医院

田　文　中国人民解放军总医院第一医学中心

梁　萍　中国人民解放军总医院第五医学中心

副主编

单忠艳　中国医科大学附属第一医院

张　浩　中国医科大学附属第一医院

郑向前　天津市肿瘤医院

高再荣　华中科技大学同济医学院附属协和医院

程若川　昆明医科大学第一附属医院

邬一军　浙江大学医学院附属第一医院

蒋天安　浙江大学医学院附属第一医院

编撰委员会专家

刁　畅　昆明医科大学第一附属医院

于　杰　中国人民解放军总医院第五医学中心

王　平　浙江大学医学院附属第二医院

王　宇　复旦大学附属肿瘤医院

王佳峰　浙江省人民医院

卢秀波　郑州大学第一附属医院

叶　蕾　上海交通大学医学院附属瑞金医院

代文杰　哈尔滨医科大学附属第一医院

刘　超　南京中医药大学附属中西医结合医院

刘绍严　中国医学科学院肿瘤医院

关海霞　广东省人民医院

孙　辉　吉林大学中日联谊医院

李　林　四川大学华西医院

李　超　电子科技大学医学院附属肿瘤医院

李玉姝　中国医科大学附属第一医院

李庆昌　中国医科大学

李兴睿　华中科技大学同济医学院附属同济医院

肖海鹏　中山大学

张海清　山东第一医科大学附属省立医院

张清富　中国医科大学附属第一医院

陆克义　山西医科大学第一医院

林岩松　中国医学科学院北京协和医院

罗全勇　上海交通大学医学院附属第六人民医院

赵文新　福建医科大学附属协和医院

施秉银　西安交通大学第一附属医院

贺青卿　解放军第九六○医院

秦建武　河南省肿瘤医院

黄　韬　华中科技大学同济医学院附属协和医院

彭成忠　同济大学附属第十人民医院

韩治宇　中国人民解放军总医院第五医学中心

詹维伟　上海交通大学医学院附属瑞金医院

樊友本　上海交通大学医学院附属第六人民医院

内分泌学科审阅委员会专家

宁　光　上海市内分泌代谢病研究所

王卫庆　上海交通大学医学院附属瑞金医院

王养维　陕西省人民医院

石勇铨　第二军医大学附属长征医院

冯　波　上海市东方医院

母义明　中国人民解放军总医院第一医学中心

曲　伸　同济大学附属第十人民医院

刘　铭　天津医科大学总医院

刘礼斌　福建医科大学附属协和医院

刘建民　上海交通大学医学院附属瑞金医院

严　励　中山大学孙逸仙纪念医院

李　强　深圳大学总医院

李成江　浙江大学医学院附属第一医院

肖建中　清华大学附属北京清华长庚医院

余学锋　华中科技大学同济医学院附属同济医院

宋勇峰　山东第一医科大学附属省立医院

陈　刚　福建省立医院

郑宏庭　陆军军医大学新桥医院

赵家军　山东第一医科大学附属省立医院

洪天配　北京大学第三医院

夏维波　中国医学科学院北京协和医院

高政南　大连市中心医院

盛志峰　中南大学湘雅二医院

彭永德　上海交通大学医学院附属第一人民医院

焦　凯　西安国际医学高新医院

外科审阅委员会专家

朱精强　四川大学华西医院

李小毅　中国医学科学院北京协和医院

李新营　中南大学湘雅医院

杨安奎　中山大学肿瘤防治中心

吴　毅　复旦大学肿瘤医院

张　园　江苏省肿瘤医院

赵代伟　贵州省第二人民医院

秦华东　哈尔滨医科大学附属第二医院

徐震纲　国家癌症中心/ 中国医学科学院肿瘤医院

郭朱明　中山大学肿瘤防治中心

雷大鹏　山东大学齐鲁医院

核医学科审阅委员会专家

石洪成　复旦大学附属中山医院

匡安仁　四川大学华西医院

李亚明　中国医科大学附属第一医院

蒋宁一　中山大学附属第七医院

谭　建　天津医科大学总医院

超声医学科审阅委员会专家

李建初　中国医学科学院北京协和医院

徐　栋　中国科学院大学附属肿瘤医院

徐辉雄　复旦大学附属中山医院

秘　书

王志宏　中国医科大学附属第一医院

许　敏　浙江大学医学院附属第一医院

池嘉栋　天津市肿瘤医院

张雅婧　华中科技大学同济医学院附属协和医院

费　阳　中国人民解放军总医院第一医学中心

参考文献 （略）

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引用 / 出处

甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版)（下）. .