血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者耶氏肺孢子菌肺炎防治专家共识
1 PJP 的流行病学特征
在20世纪80年代之前,PJP被认为是1种严重的、可能危及患者生命的感染,主要发生在使用免疫抑制剂的患者中,包括器官移植受者、癌症患者和先天性免疫缺陷的儿童等[6]。20世纪80年代起,PJP发病率迅速增加,且主要发生于艾滋病患者,死亡率高达40%,成为艾滋病诊断的指示性疾病之一。此后,采用高效抗逆转录病毒疗法及预防性治疗之后,HIV 感染患者中PJP的发病率急剧下降。然而,世界范围内HIV 阴性患者的PJP病例数继续增加[7]。多项研究显示,HIV 阴性患者发生PJP的病例中,以血液恶性肿瘤为原发病的占比最高[8-10]。在没有预防性治疗的情况下,PJP在血液病患者中的发生率为5%-16%,死亡率高达30%
-60%[11-12]。当使用针对PJP的预防性治疗的情况下,PJP的发生率降至0.63%-6%,死亡率降至1%-6%[13]。1980年之前,未进行充分预防的HSCT受者在移植后前6个月内患PJP的风险接近16%[14]。在这之后,HSCT受者常规进行PJP的预防性治疗,预防治疗的持续时长在不同机构之间具有差异,在自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, Auto-HSCT)后进行3-6个月的预防,最佳预防时长仍未定论,在异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT)后进行至少6个月的预防15-16。预防之后的大型多中心研究显示,Allo-HSCT受者的PJP发生率为0%-2.5%,AutoHSCT受者的发生率为0.28%-1.4%[8,17-18]。在进行预防性治疗之后,不同类型血液系统疾病及行HSCT的患者PJP的发生率及死亡率均显著下降,在急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leuke-mia, ALL)中从未预防时代的22%-45%降至1.7%[19]。淋巴瘤患者PJP的发生率因治疗方案而异,接受利妥昔单抗治疗的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma, NHL)患者PJP发生率高于未使用者(2.95% vs 1.32%)[20]。在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)和骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)中,PJP 鲜有报道。近年来,维奈克拉被用于治疗AML,有个案报道使用维奈克拉治疗 AML患者的PJP发生率高达13.2%[21]。
2 PJP 发生的危险因素
2.1 非造血干细胞移植血液病患者
2.1.1 基础疾病
ALL患者和淋巴细胞增生性疾病(lymphopro-liferative disorders, LPDs)[主要包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、NHL和多发性骨髓瘤(MM)]患者,属于PJP的高风险人群[22]。ALL和LPD患者占血液疾病合并PJP的绝大多数[23-25]。接受抗胸腺细胞球蛋白和环孢素治疗的再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)患者也有一定的发病风险[26-27]。而AML和MDS患者较少发生PJP[28]。血液病患者若存在肺部基础疾病,如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和哮喘,也属于高风险人群。
2.1.2 免疫状态
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血液病患者淋巴细胞计数减少、尤其是CD4+T细胞减少是PJP发生的主要危险因素[29]。90%的PJP患者CD4+细胞计数<0.3×10$^{9}$/L。B细胞和CD8+T细胞缺乏也是PJP发生的危险因素。B细胞除了产生特异性抗体外,其具有促进感染早期(2-3 d)CD4+T细胞的正常增殖和记忆细胞形成的能力[30]。CD8+T细胞介导PJP的2次免疫记忆反应[31]。
2.1.3 治疗因素
1) 糖皮质激素:90%的血液病患者在发病前接受了大剂量糖皮质激素的治疗[7,32]。2)化疗药物:常见的化疗药物包括长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤和阿糖胞苷等均与PJP风险增加相关[33-35]。嘌呤类似物(如氟达拉滨、克拉屈滨、奈拉滨等)可导致严重和长期的淋巴细胞减少,即使不与利妥昔单抗联合使用的情况下也与PJP风险增加有关[36]。其他化疗药还包括苯达莫司汀及替莫唑胺等。3)免疫靶向治疗:单独使用利妥昔单抗是PJP的危险因素[37]。当联合CHOP-14(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松,每14d1疗程)治疗时,PJP的风险从4%增加到13%。靶向治疗的强度也增加了PJP的风险,每14d给药1次的风险高于每21d给药1次的风险[38]。PJP可能会迟发,1项联合使用利妥昔单抗、氟达拉滨和环磷酰胺治疗66例患者(在治疗结束后接受了长达1个月的预防)的研究显示,PJP发生率为12%(8例),其中有7例发生在治疗结束后的中位6个月[39]。人源化抗-CD52单克隆IgG1阿仑单抗(alemtuzumab)、Pi3k 抑制剂(idelalisib等)、BTK抑制剂(ibrutinib等)、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)等均可增加PJP发生风险[40-44]。
2.2 造血干细胞移植受者
HSCT后感染PJP的大多数病例发生较晚,通常为移植后6个月甚至数年后。对于HSCT患者来说,患者移植后免疫重建延迟、Allo-HSCT、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)、巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)血症以及长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂为主要危险因素[45-48]。既往研究报道过的其他PJP发生的危险因素还包括:老年患者(>50岁);合并自身免疫病[45];合并COPD和哮喘等肺部基础疾病[12];HLA不相合程度高[49];减低强度预处理及预处理方案使用阿仑单抗[46];移植后复发[49];移植后迁早停用预防PJP药物[50];住院期间使用有创通气[51]。
3 PJP 的临床表现
3.1 一般症状(常见于所有PJP患者)
发热:常见于80%~90%的患者,血液病患者体温可能更高。干咳:无痰或少痰,典型表现,常最早出现。进行性呼吸困难:活动时加重,伴呼吸急促,常伴低氧血症。
3.2 HIV患者 vs 血液病患者
HIV 患者:进展缓慢(数周);症状较轻,干咳、低热为主;真菌负荷高。血液病患者:急性发作(数天);症状较重,包括高热、严重气促;低负荷的真菌足以引起感染[52];低氧血症和呼吸衰竭更常见[53];常伴有共感染,较多合并金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、巨细胞病毒或曲霉菌[45,50]。HSCT患者较非移植的血液病患者起病更急、病情更重,低氧血症往往更严重,更易并发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)和气胸[54-55]。在Allo-HSCT患者的PJP中,有约50%与CMV感染相关[56-57]。
4 PJP 的影像学表现
PJP 的影像学表现取决于患者的基础疾病、免疫抑制程度和感染持续时间。化疗、免疫抑制和中性粒细胞减少均可能导致PJP 患者无明显影像学表现。肺部基础疾病及混合感染可进一步改变PJP 患者的肺部影像学表现。当患者的胸片未显示明显异常,与患者的临床表现不一致时,应进行肺部计算机断层扫描(CT)检查。CT是用于诊断PJP 更敏感的方法。PET-CT不应作为常规手段来诊断PJP[58]。
4.1 X线表现
1) 早期可无明显表现或正常。2) 中期可出现双侧肺部的弥漫性模糊影,类似于玻璃样阴影。随着疾病进展,阴影可能变得更加明显,肺纹理模糊。3) 晚期可能会出现局部或弥漫性的实变影,表现为肺泡区的密度增加。
4.2 CT 表现[7,24,59]
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)对血液病患者PJP在CT上的表现进行分类,共分为4种类型:1)磨玻璃型:表现为2肺内中带弥漫分布的磨玻璃影,胸膜下区不受累(图1A);2)结节型:表现为肺内多发小结节影,包
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括间质结节、小叶中心结节及树芽征(图1B);3)纤维化型:表现为肺内多发索条影、支气管轻度牵拉扩张,部分可伴有肺实变(图1C);4)混合型:表现为多种影像征象并存,包括磨玻璃影、小结节及索条影共存(图1D)[60]。
 注:A磨玻璃型;B结节型;C纤维化型;D混合型
图1 血液病患者肺孢子菌肺炎肺部CT的不同表现征象 Figure 1 Chest CT manifestations of PJP in patients with hematologic disorders
血液病患者的CT表现较HIV患者不典型,但主要包括以下特征:1)双侧弥漫性玻璃样影像:最常见,肺门周围的双侧斑片状磨玻璃影(图2A、2B、2D)[61-63]。2)间质浸润:较常见,肺门区域间质性浸润,可能伴随肺泡间质的增厚(图2B、2C、2D)[62-64]。3)囊性病变:血液病患者常见,肺实质内常出现的薄壁含气腔性病变,常与磨玻璃改变并存,易并发自发性气胸(图2D)[63]。4)小结节:部分患者可能会出现小结节影像,尤其是在免疫抑制的患者中,可能与免疫反应或继发感染有关(图2E)[60,65]。5)实变:往往伴随低氧血症和呼吸衰竭,在重症感染、合并其他感染及免疫抑制程度较深时更多见(图2F)[66]。6)空腔:PJP本身很少引起空洞性病变,但有时其他继发感染(如真菌感染)会导致空洞的形成(图2G)[67]。7)其他少见表现:胸腔积液(图2H)、反晕征(图2I)等也可出现于PJP[57,68]。
 注:A1例57岁CML的男性患者合并PJP,肺CT表现为以肺门为中心磨玻璃样改变,伴支气管充气征;B1名58岁NHL的女性患者合并PJP,肺CT表现磨玻璃影与相邻正常肺组织被小叶间隔清晰分隔;C1名60岁NHL的女性患者合并PJP,肺CT显示沿支气管血管束的实变、结构扭曲以及小叶间隔增厚;D1名64岁NHL的女性合并PJP,肺CT表现为磨玻璃样改变,小叶间隔增厚,气胸(红色箭头)和明显的囊性病变(绿色箭头);E、F1例47岁AML行HSCT的女性患者合并PJP,肺CT表现为多发结节和节段性实变;G1例6岁的淋巴瘤男性患者合并PJP,肺CT表现为右肺下叶空洞伴炎症;H1名79岁ALL的女性患者合并PJP,肺CT表现为双侧实变影和胸腔积液;I1例32岁的NHL男性患者合并PJP,肺CT表现罕见的反晕征。
图2 血液恶性肿瘤或 HSCT 患者 PJP 的不同影像学表现
Figure 2 Imaging spectrum of PJP in patients with hematologic malignancies or HSCT recipients
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5 PJP 的诊断
5.1 病原学诊断
通过发现肺组织、肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)及呼吸道分泌物中的微生物,可对PJP进行明确诊断。任何单一呼吸道标本的阴性涂片结果均不能用于排除PJP。初步筛查应包括多个诱导痰标本,并应尽早考虑支气管肺泡灌洗。各种呼吸道标本检测敏感性结果为:诱导痰50%-90%, BALF 90%-99%,经支气管活检 95%-100%,肺活检 95%-100%[69]。呼吸道样PJP的诊断效果受染色方法、操作人员检测经验、病原体载量和标本质量影响。由于血液病PJP患者体内肺孢子菌负荷量较少,所以染色法检测滋养体和包囊的诊断效率较低。
5.2 血清学诊断方法
血清(1,3)-β-D-葡聚糖检测(G试验)可作为诊断PJP的参考依据,其敏感性和特异性分别为95%-96%和84%-86%[70-71]。其他真菌感染也可出现阳性结果,所以不能作为PJP的确诊依据。G试验阴性结果可基本排除PJP。血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)水平升高只是PJP的1个指示性指标,不是特异性指标。G试验和LDH联合检测,可提高检测的特异性[72]。
5.3 分子诊断方法
常规聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)和巢式 PCR 提高了诊断的敏感性和特异性,通过定量 PCR(qPCR)检测肺孢子虫 DNA 比定性 PCR 更可靠,然而其临界值尚未确定[73-74]。PCR 检测到肺孢子菌,而染色检查结果仍为阴性,可能代表肺孢子菌定植,而不是假阳性。病原学高通量测序(next-generation sequencing, NGS)能够迅速准确地检测到耶氏肺孢子菌的基因序列,在早期诊断和及时治疗中发挥重要作用[75-77]。我国1项研究表明 mNGS 诊断非 HIV 感染患者合并 PJP 具有较高的敏感性和特异性,并且外周血和 BALF 标本具有良好的一致性[78]。通过基因型的确定还能探索其传播网络并应用于流行病学研究[79-80]。但 mNGS 如何区分定植和感染还是1个有待探究的问题,因此在临床应用时,还是建议进一步结合临床症状,病原学、血清学和影像学诊断综合判定。成人血液病及 HSCT 患者 PJP 推荐检测手段表见1(不推荐仅根据临床特征和影像学表现作为诊断依据)[5]。
|标本/检测方式|推荐使用情况|推荐强度|证据质量| |---|---|---|---| |诊断标本 BALF|允许检测多种病因|A|II| |其他(非侵入性标本)*|作为BALF的替代标本|B|II| |诊断方法|||| |呼吸道标本|||| |免疫荧光检测|最敏感的显微镜诊断方法|A|II| |实时定量PCR|常规诊断,可进行定量分析 仅通过BAL液阴性结果排除 除PJP|A|III| |血清 β 葡聚糖|||| |MPS(多位点序列 分型)|作为1种辅助诊断工具在 血清中的检测|A|II| |MLST(多位点序列 分型)|疑似爆发的调查|B|II| |DHPS 突变检测|除非治疗失败否则不推荐 使用|B|II|
注:A强推荐;B建议使用;C可以考虑使用;D不推荐;I高质量证据;II中等证据;III低质量证据。*包括痰液及上呼吸道标本(鼻咽拭子、鼻腔或口腔冲洗液)。
血液病患者的PJP 诊断较为困难,主要由于肺部病变的局限性、临床不够重视以及传统诊断方法的敏感性较差[7]。高风险感染PJP 的血液病患者其临床症状通常不特异,包括咳嗽、呼吸困难和低氧血症,影像学特征通常显示双侧玻璃样影像,较少见实变、小结节和胸腔积液[7,24]。表2为血液病患者PJP 的诊断标准,当患者同时满足表2中的宿主因素及临床特征并且通过显微镜或免疫荧光染色直接观察到耶氏肺孢子菌的包囊或滋养体时,为确诊(proven)的PJP;当患者同时满足表2中的宿主因素及临床特征并且呼吸道PCR 阳性和/或血清BDG升高,为临床诊断probable)的PJP。血清BDG水平升高对于PJP的诊断需排除其他真菌感染[70,81]。还需要进一步的研究来确定最佳的诊断阈值。基于患者的症状体征、氧合指标以及胸部X线表现,将PJP的严重程度进行划分,见表3。
6 PJP 的治疗
6.1 治疗时机
有易感因素的高危患者如出现下述典型临床特征时,应及时启动相应诊断和治疗程:呼吸困难和/或咳嗽、发热、低氧血症;典型的胸部CT改变;伴有或不伴有原因未明的LDH升高。
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表2 血液病患者PJP的诊断标准
|宿主因素|临床特征|真菌病原学证据| |---|---|---| |因 AML/ALL 或其他血液系统疾病化疗导致的长期淋巴细胞减少, CD4* 淋巴细胞计数 <200 个细胞/mm3 (<200×10$^{6}$ 细胞/L)|任何持续的放射学特征,特别是双侧玻璃样阴影、不完全实变、小结节或单侧肺叶渗透、结节性浸润有无空洞、多灶性浸润、军型征*|通过显微镜或免疫荧光染色之间观察到耶氏肺孢子菌的包囊或滋养体| |药物暴露:暴露于导致T细胞功能障碍相关的药物(抗-CD20 单抗、苯达莫司汀、嘌呤类似物(氟达拉滨/克拉屈滨)、ATG、环孢素/他克莫司等免疫抑制药物)|咳嗽、呼吸困难和低氧血症伴随的放射学异常,包括实变、小结节、单侧浸润、胸腔积液或胸部X光或CT中的囊性病变|通过定量实时聚合酶链反应(PCR)在呼吸道标本中检测到肺孢子虫(Pneumocystis jirovecii) DNA| |治疗剂量使用:过去60 d内使用=或>0.3 mg/kg的泼尼松治疗剂量,持续≥2周||β-D-葡聚糖(fungi-tell) ≥ 80 mg/L (pg/mL)在≥2个连续血清标本中检测到,前提是排除了其他病因|
* 双侧弥漫性玻璃样影像伴间质浸润比其他特征(如实变、小结节、薄壁空洞和单侧浸润)更常见。
表3 PJP的严重程度划分[12,82]
Table 3 Severity classification of PJP
||轻度|中度|重度| |---|---|---|---| |症状与 体征|活动性呼吸困 难加重,无咳嗽 或出汗|轻微活动后呼吸困 难,偶尔静息时呼吸 困难,伴有或不伴有 发热与出汗|静息时呼吸困难, 静息时呼吸急促, 持续发热,咳嗽| |$PaO_{2}$*|>11.0 kPa (>82.5 mmHg)|8.1~11.0 kPa (60.75~82.5 mmHg)|<8.0 kPa (<60 mmHg)| |$SaO_{2}$**|>96%|91%~96%|<91%| |胸部X线正常 门周围影像|弥漫性间质影像|弥漫性间质影像|广泛的间质影像, 可能伴有或不伴有 有弥漫性肺泡影 像(‘白影’),保 留肋膈角与肺炎| |*静息状态,室内空气下的动脉氧饱和。|*静息状态,室内空气下的动脉氧饱和。|*静息状态,室内空气下的动脉氧饱和。|*静息状态,室内空气下的动脉氧饱和。| |4.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗||| |6.2|一线治疗<|||
50%的剂量;肌酐清除率<15 mL/min,则不推荐使用TMP-SMX。轻度PJP患者,肠内吸收未受影响的情况下可选择口服用药(B-IIt)。口服和静脉给药的药物剂量应当相同(A-IIt)。对于中至重度PJP的治疗应当选择静脉给药(A-IIu)。当患者的胃肠道吸收功能恢复病情得以改善后,考虑换为口服用药(A-IIu)。有研究表明,将TMP-SMX 减量(7.5-15 mg/kg/d)与标准剂量(15-20 mg/kg/d)治疗方案相比,有效性和安全性相当[83-84]。未来需要更多高质量的前瞻性临床实验去探究TMP-SMX 的治疗剂量。
6.3 二线治疗
血液病患者PJP的治疗方案见表4。对TMP-SMX 有禁忌的患者或剂量治疗失败时须考虑二线用药。推荐首选二线治疗的药物:伯氨喹/克林霉素(30 mg/d + 600 mg q8h/d)的联合方案(B-IIt)。在使用伯氨喹之前,应检查患者有无葡萄糖G-磷酸脱氢酶缺乏症。其他二线方案包括:静脉用喷他脒(4 mg/kg/d)(B-III)或TMP-SMX(15-20 mg/kg/d)联合卡泊芬净(50-70 mg/d)(C-IIu)[85]。有研究表明,在血液恶性肿瘤和HSCT患者中,棘白霉素类联合TMP-SMX与TMP-SMX单药治疗PJP相比,可提高总体生存率,尤其是在中、重度的PJP患者中[86]。然而,这种联合方案的有效性仅见个案报道。不推荐单独使用棘白菌素类(D-IIu),目前尚未证明其具有足够抗PJP疗效,且有报道称棘白菌素在GPPP的治疗方案[82]
表4 血液病患者 PJP 的治疗方案[82]
|方案|推荐强度|证据质量|| |---|---|---|---| |一线治疗|TMP/SMX 15-20 mg/kg(TMP)75-100 mg/kg(SMX),每日1次,治疗≥14 d|A|II r| |嗜他电流 iv 4 mg/kg/d|C|II t|| |伯氨喹+克林霉素 30 mg/q8h|C|II t|| |二线治疗|伯氨喹+克林霉素 30 mg/d+600|B|| ||mg q8h||| ||喷他脉 iv 4 mg/kg/d|B|| ||TMP/SMX(15-20 mg/kg/d)+卡|C|| ||泊芬净(50-70 mg/d)||| |单用棘白霉素类||D||
注:A强推荐;B建议使用;C可以考虑使用;D不推荐;I高质量证据;II中等证据;III低质量证据;r推荐,t治疗,u不确定。
6.4 疗程
PJP 的标准药物治疗疗程为3周。轻症感染的疗程至少2周。在临床症状无明显改善的情况
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下,治疗应至少持续3周[82]。目前缺少比较 HSCT患者和非 HSCT 的血液病患者PJP的治疗疗程的相关研究,但鉴于 HSCT 后患者免疫抑制程度更深,且预后更差,推荐 HSCT 后PJP的疗程至少3周并进行长期预防[57]。
6.5 药物不良反应及药物相互作用
用于PJP治疗药物的常见不良反应包括:皮疹和发热、胃肠道反应、过敏反应、肝肾毒性、骨髓抑制剂电解质紊乱等。同时要注意药物之间的相互作用:阿托伐醌与利福平和利福喷丁、克林霉素与大环内酯类抗生素、氨苯砜与利福平、甲氧苄啶和丙磺舒之间、喷他脒与膦甲酸、复方磺胺甲噁唑与氨苯砜和利福平之间均存在相互作用。
6.6 糖皮质激素的辅助治疗
以往的研究认为在中重度 HIV 阳性的 PJP 患者中,糖皮质激素辅助治疗可提高患者的生存率。在 HIV 阴性免疫抑制的 PJP 患者中,回顾性观察研究的结果多相互矛盾。1项回顾性研究表明,与TMP-SMX 单药治疗相比,非 HIV 相关 PJP 的治疗采用 TMP-SMX 联合卡泊芬净和糖皮质激素的联合疗法可以提高临床反应率,降低不良事件的发生率,并缩短发热的持续时间[87]。然而1项前瞻性临床实验表明,辅助性使用糖皮质激素并未显著降低28 d 死亡率,甚至1项观察性研究表明辅助性糖皮质激素的使用会加速重症 PJP 患者的死亡[88]。因此,在非 HIV 相关 PJP 患者中,糖皮质激素是否应作为常规辅助用药,未来仍需要更多的高质量前瞻性临床试验去证实[89]。在严重低氧血症、呼吸衰竭的患者中,应结合患者的基础疾病、免疫状态等进行个体化决策治疗,并避免大剂量糖皮质激素的使用。
6.7 疗效评估
尽管早期临床恶化(在治疗开始的前3-5d内)是常见的,但在足量治疗的8d内不应该进行重新评价。在1项对非 HIV患者的PJP研究中,57%的患者在治疗开始后中位13d通过复查胸部CT可观察到病情改善[90]。在临床没有改善和/或通过适当的PJP治疗8d后由动脉血气分析证明的呼吸功能恶化的患者中,应当怀疑治疗失败。对于d8经临床证实的治疗失败的患者,应当再行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗以证实有无合并感染。此外,应当行新的胸部CT以监测PJP相关肺部浸润的进程,并评估PJP并发症,如自发性气胸或胸腔积液。
6.8 预后不良因素
发病时预后不良的因素:基础疾病控制不佳,长期大量糖皮质激素使用史,ECOG评分>2分,PJP 治疗的延迟,低白蛋白血症,合并单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)或CMV感染,BAL中性粒细胞计数高,高APACHE-II或SAPS-II评分;治疗过程中的预后不良因素:使用血管收缩剂/休克,呼吸衰竭/大流量吸氧,需要大剂量糖皮质激素治疗,ARDS,需要机械通气,在治疗d8时症状加重。
7 PJP 的预防
对于所有具有高危因素的血液病患者均需要预防PJP[91-92]。在Allo-HSCT受体中,预防从植入时开始,至少持续6个月[16]。随着其他风险因素的增加,预防治疗的时间需要进一步延长,如发生GVHD、免疫抑制剂或糖皮质激素使用的延长、CMV的复燃或中性粒细胞减少症的延长。TMP-SMX是预防肺孢子菌肺炎的首选药物[93]。由于疗效、药物副作用和成本的原因,所有其它预防性药物应被视为二线药物。TMP-SMX还具有预防其它机会性病原体的潜在优势。
7.1 一级预防
首选方案:口服单强度(每片含TMP 80 mg,SMX 400 mg)TMP-SMX片剂1片/d;口服双倍强度(每片含TMP 160 mg,SMX 800 mg)片剂1片/d或3次/周。对于不能耐受TMP-SMX的患者,替代方案可选择氨苯砜50 mg×2/d,阿托伐醌1500 mg/d雾化喷他脒300 mg/月[94-95]。3者有效性相当,但喷他脒需要每月进行雾化治疗,在我国难以实现。有研究表明,静脉注射喷他脒4 mg/kg/月也能有效预防PJP,但目前有关静脉注射喷他脒的相关研究证据不足[95]。
7.2 二级预防
所有的PJP患者成功完成抗PJP治疗后,应继续进行二级预防,直至患者危险因素解除或免疫缺陷恢复。
8 结语
PJP 在血液恶性肿瘤及HSCT患者中发病率高、进展快、死亡率高,是严重威胁患者预后的机会性感染之一。针对此类患者,为了降低病死率、改善总体生存,早期识别危险因素、规范诊断流程、及
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时选择合理的治疗方案及坚持预防策略至关重要。本共识基于当前循证医学证据、参考国内外高质量文献并依据现有的临床实践经验,通过中国医药教育协会真菌病专业委员会和中华医学会细菌感染与耐药防治分会学组专家讨论,提出了适用于血液恶性肿瘤及HSCT患者PJP的诊断与防治建议,为临床医师的实践提供参考。特别要指出的是,目前针对此类患者的PJP,尚缺乏大型前瞻性随机对照试验,本共识主要基于ECIL指南,ECORG/MSG指南及我国《艾滋病合并肺孢子菌肺炎临床诊疗的专家共识》,结合文献复习和学组专家的临床实践经验而制定,因此本共识仅作为临床实践指导供使用者参考。未来仍需要更多高质量研究和多中心临床数据的支持以不断完善和更新诊疗防治策略。
利益冲突说明/Conflict of Interests
所有作者均声明不存在利益冲突。
伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Donor/Patient Consent
本文不涉及伦理审批和知情同意。
作者贡献/Authors' Contribution
吴小津、冯四洲、杨海飞:文章撰写;吴德沛、王明贵:共识的协调组织、内容审核。
本共识专家组名单(以专家所在单位的首字母排序,同一单位多个专家按照姓氏首字母排序):孙子谦、莫晓冬(北京大学人民医院、北京大学血液病研究所);王明贵、秦晓华(复旦大学附属华山医院抗生素研究所),杨婷(福建医科大学附属第一医院);胡建达(福建医科大学附属第二医院);王顺清(广州市第一人民医院);符粤文(河南省肿瘤医院);张义成、曹阳(华中科技大学同济医学院附属同济医院);缪扣荣(江苏省人民医院);刘启发、金华(南方医科大学南方医院);胡知(上海交通大学医学院附属瑞金医院);吴德沛、吴小津、杨海飞(苏州大学附属第一医院);胡绍燕(苏州大学附属儿童医院);贺鹏程,王晓宁(西安交通大学第一附属医院);李振宇、闫志凌(徐州医科大学附属医院);叶宝东(浙江省中医院);冯四洲(中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所));曹伟杰(郑州大学第一附属医院);朱小玉、汤宝林、王兴兵(中国科技大学附属第一医院);吴涛(中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院)
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| 标本/检测方式 | 推荐使用情况 | 推荐强度 | 证据质量 |
|---|---|---|---|
| 诊断标本 BALF | 允许检测多种病因 | A | II |
| 其他(非侵入性标本)* | 作为BALF的替代标本 | B | II |
| 诊断方法 | |||
| 呼吸道标本 | |||
| 免疫荧光检测 | 最敏感的显微镜诊断方法 | A | II |
| 实时定量PCR | 常规诊断,可进行定量分析 仅通过BAL液阴性结果排除 除PJP | A | III |
| 血清 β 葡聚糖 | |||
| MPS(多位点序列 分型) | 作为1种辅助诊断工具在 血清中的检测 | A | II |
| MLST(多位点序列 分型) | 疑似爆发的调查 | B | II |
| DHPS 突变检测 | 除非治疗失败否则不推荐 使用 | B | II |
| 宿主因素 | 临床特征 | 真菌病原学证据 |
|---|---|---|
| 因 AML/ALL 或其他血液系统疾病化疗导致的长期淋巴细胞减少, CD4* 淋巴细胞计数 <200 个细胞/mm3 (<200×10$^{6}$ 细胞/L) | 任何持续的放射学特征,特别是双侧玻璃样阴影、不完全实变、小结节或单侧肺叶渗透、结节性浸润有无空洞、多灶性浸润、军型征* | 通过显微镜或免疫荧光染色之间观察到耶氏肺孢子菌的包囊或滋养体 |
| 药物暴露:暴露于导致T细胞功能障碍相关的药物(抗-CD20 单抗、苯达莫司汀、嘌呤类似物(氟达拉滨/克拉屈滨)、ATG、环孢素/他克莫司等免疫抑制药物) | 咳嗽、呼吸困难和低氧血症伴随的放射学异常,包括实变、小结节、单侧浸润、胸腔积液或胸部X光或CT中的囊性病变 | 通过定量实时聚合酶链反应(PCR)在呼吸道标本中检测到肺孢子虫(Pneumocystis jirovecii) DNA |
| 治疗剂量使用:过去60 d内使用=或>0.3 mg/kg的泼尼松治疗剂量,持续≥2周 | β-D-葡聚糖(fungi-tell) ≥ 80 mg/L (pg/mL)在≥2个连续血清标本中检测到,前提是排除了其他病因 |
| 轻度 | 中度 | 重度 | |
|---|---|---|---|
| 症状与 体征 | 活动性呼吸困 难加重,无咳嗽 或出汗 | 轻微活动后呼吸困 难,偶尔静息时呼吸 困难,伴有或不伴有 发热与出汗 | 静息时呼吸困难, 静息时呼吸急促, 持续发热,咳嗽 |
| $PaO_{2}$* | >11.0 kPa (>82.5 mmHg) | 8.1~11.0 kPa (60.75~82.5 mmHg) | <8.0 kPa (<60 mmHg) |
| $SaO_{2}$** | >96% | 91%~96% | <91% |
| 胸部X线正常 门周围影像 | 弥漫性间质影像 | 弥漫性间质影像 | 广泛的间质影像, 可能伴有或不伴有 有弥漫性肺泡影 像(‘白影’),保 留肋膈角与肺炎 |
| *静息状态,室内空气下的动脉氧饱和。 | *静息状态,室内空气下的动脉氧饱和。 | *静息状态,室内空气下的动脉氧饱和。 | *静息状态,室内空气下的动脉氧饱和。 |
| 4.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗 | ||
| 6.2 | 一线治疗< |
| 方案 | 推荐强度 | 证据质量 | |
|---|---|---|---|
| 一线治疗 | TMP/SMX 15-20 mg/kg(TMP)75-100 mg/kg(SMX),每日1次,治疗≥14 d | A | II r |
| 嗜他电流 iv 4 mg/kg/d | C | II t | |
| 伯氨喹+克林霉素 30 mg/q8h | C | II t | |
| 二线治疗 | 伯氨喹+克林霉素 30 mg/d+600 | B | |
| mg q8h | |||
| 喷他脉 iv 4 mg/kg/d | B | ||
| TMP/SMX(15-20 mg/kg/d)+卡 | C | ||
| 泊芬净(50-70 mg/d) | |||
| 单用棘白霉素类 | D |
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引用 / 出处
中国医药教育协会真菌病专业委员会 中华医学会细菌感染与耐药防治分会. 血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者耶氏肺孢子菌肺炎防治专家共识[S/OL]. .