指南与共识 | 长Q-T间期综合征的临床实践指南

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疾病简介

遗传方式和流行病学

长Q-T间期综合征（Long Q-T syndrome,LQTS）是一组常染色体单基因遗传病，由心肌细胞离子通道蛋白或其调控蛋白功能异常所致。LQTS的患病率约为1/2500，平均发病年龄为14岁。未经治疗的LQTS患者发生心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的年发生率为0.03%~0.90%，晕厥的年发生率约为5%，10年病死率可达50%。本病无显著的种族或地域分布差异。在我国，LQTS患者以女性多见，从婴幼儿至老年均可发病，但以年轻人为主。

临床表现

LQTS的临床表现分为心脏事件（恶性心律失常）和心电图异常。

心脏事件：主要为TdP以及由TdP蜕变的心室颤动，导致晕厥、抽搐、SCD。LQTS主要累及年轻人，其心脏结构一般正常，通常无前驱症状。从基因突变的角度，LQTS可分为诸多亚型，其中LQT1~3型最为常见。晕厥和SCD通常发生在40岁之前，尤其是LQT2和LQT3。而LQT1患者40岁之后发生心脏事件仍不少见，诱因通常为：

LQT1：剧烈运动（跑步、游泳等）和情绪应激（恐惧、惊吓和生气等）；

LQT2：突然的声音刺激（如闹铃惊醒）；

LQT3：休息和心率慢；

LQT4：运动和精神紧张；

LQT7：低钾。

心电图异常：Q-T间期延长，ST-T异常（T波形态多变，出现U波或TU融合）、TdP以及心室颤动。LQTS基因亚型与心电图特征存在一定的关联（表1）。除心电图差异外，LQTS基因亚型还与其他临床特征存在关联；LQT7（Andersen-Tawil综合征）伴有肌肉无力、脊柱弯曲和面部畸形；LQT8（Timothy综合征）伴有皮肤畸形、神经发育异常和认知障碍；常染色体隐性遗传的Jervell-Lange-Nielsen综合征（Jervell-Lange-Nielsen syndrome，JLNS）伴有耳聋。

表1 常见LQTS的表型

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发病机制

约70%的LQTS患者可发现基因缺陷。至今已有17型被确认，这些基因分别编码心脏电压门控钾、钠、钙等离子通道蛋白及相关因子和膜调节蛋白（表2）。其中，携带KCNQ1（LQT1）、KCNH2（LQT2）和SCN5A（LQT3）3个基因突变者占总体的75%，携带其他致病变异者占5%~10%。目前仍有15%~20%的患者无法用已知的基因解释，提示存在未发现的致病基因。LQTS主要呈常染色体显性遗传（Romano-Ward综合征），KCNQl和KCNEl除常染色体显性遗传外,亦可呈常染色体隐性遗传(与耳聋相关的JLNS)。

LQTS具有外显延迟性，携带者的发病时间不等，部分在宫内即可检测到QTc延长，亦有携带者晚年发病甚至终生不发病。因缺乏特异性临床表现，绝大多数LQTS无法仅通过临床表型和传统的实验室检查进行分型，而需要借助基因诊断。

表2 LQTS亚型及遗传学基础

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疾病诊断

实验室检查

1）诊断指标主要是QTc(QTc=QT/ⅡR-R)。需要排除QTc延长的继发性因素如延长QTc的药物（Ⅰa和Ⅲ类抗心律失常药物、大环内酯类和喹诺酮类抗生素、胃肠/膀胱动力药、一些抗抑郁/抗精神病/抗肿瘤药、抗过敏药等）、获得性心脏病（心力衰竭、心肌肥厚等）及电解质紊乱（低钾、低镁和低血钙症）。

2）利用激发试验可发现静息时QTc正常的隐匿性LQTS患者，激发试验包括：从仰卧位到站立位的体位改变、运动试验以及注射肾上腺素时QT间期的延长。对疑似患者进行激发试验可帮助诊断。激发试验的效果需进一步验证。

3）Schwartz评分包括：心电图表型（QTc值、有无Tdp、T波形态、静息心率）、临床表型和家族史（表3）。

表3 LQTS Schwartz评分标准

诊断标准

公认的LQTS诊断标准：

1）具备以下至少一种情况可明确诊断：Schwartz评分≥3.5分，排除继发性QT间期延长因素；存在明确至少1个致病基因突变；12导联心电图检查QTc≥500ms（无QT间期延长的继发因素）；

2）以下情况可以诊断：12导联心电图检查QTc在488~499ms，伴有不明原因的晕厥，但未发现致病突变。

基因检测

2011年，美国心律学会/欧洲心律学会发布了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》，阐述了基因检测对于诊断遗传性心脏病的价值，具体建议如下：

1）以下情况推荐进行基因检测：基于病史、家族史及心电图表型（静息12导联心电图和/或运动或儿茶酚胺激发试验）高度怀疑LQTS者；无症状的特发性QT间期延长者：青春前期QTc>480ms或成人QTc>500ms（排除继发性QT间期延长因素）（Ⅰ类推荐）。

2）以下情况可以考虑进行基因检测：无症状特发性QT间期延长者，其中青春前期QTc>460ms或成人QTc>480ms（Ⅱb类推荐）。

3）已发现先证者携带LQTS致病基因突变，推荐其家族成员及相关亲属进行特定突变的检测（Ⅰ类推荐）。

4）对药物诱发TdP的先证者，可考虑进行基因检测（10%~20%存在致病突变），对其一级亲属推荐12导联心电图筛查（Ⅱb类推荐）。

5）LQT1~3突变检测为阴性，但有QTc间期延长，可考虑通过基因检测再行评价，包括重复基因检测或扩展基因检测包Ⅱb类推荐）。

美国医学遗传学与基因组学学院（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMGG）2015年关于NGS临床检测指南建议，不论是何种原因进行全基因组/全外显子测序，若发现了LQTS基因的致病或可能致病变异，检测机构有义务将此结果包括在其报告中告知受检者（2017年ACMGG关于次要发现指南的更新版提示患者在接受全外显子检测时可以选择不知晓此类次要发现）。

表4 LQT1~3型的基因检测

风险分层

LQTS一旦确诊，即应结合临床、心电图和遗传学等方面的资料进行个体风险的分层评估。

1）静息QT间期（QTc）静息状态下随着QTc延长LQTS的风险增大，尤其是QTc>500ms者为高危QTc>600ms为极高危。有研究表明，当QTc<470ms时，SCD风险仅为2%，而>550ms时，SCD风险则可达19%。

2）心律失常性晕厥或心跳骤停史 发生过恶性心律失常事件，尤其在近两年内的LQTS患者SCD风险高。

3）年龄、性别及基因型 基因型明确的LQT2和LQT3、<40岁的女性LQT2、首次症状发作<10岁、LQT2女性产后均为高风险因素。一些特意基因变异导致的LQTS，如JLNS和极罕见的LQT8，其恶性心律失常事件常早发且治疗效果欠佳。同时携带两个或以上突变的LQTS患者比携带单位点突变的LQTS患者临床表型更严重。年龄、性别及基因型风险因素可能并存。

4）尚无证据支持心室程序刺激对于LQTS患者风险分层的预测价值。

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遗传咨询

常染色体显性遗传

LQTS患者的致病突变大多遗传自父母，但也有少数为新发突变。如果在先证者亲本的DNA中未检测到先证者的致病突变，则有两种解释：一是亲本中有嵌合体存在，二是先证者致病突变为新发突变。

如果LQTS先证者具有两个或多个致病位点突变，则父母双方均可能携带致病突变。先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的遗传状况。假如父母一方携带有致病突变，则先证者同胞遗传该突变的风险为50%；如果先证者父母表型正常，但致病突变未知，则无法准确估计先证者同胞的患病风险。如果先证者父母无致病突变，则先证者同胞患病风险极低；先证者的后代遗传该突变的概率为50%。

常染色体隐性遗传

先证者父母通常携带1个KCNQ1或KCNE1突变。父母仅有一方为杂合子，而另一个致病突变为（罕见）新发突变。

若父母双方均携带杂合性JLNS致病突变，则先证者同胞遗传两个致病突变、患JLSN的概率为25%；仅遗传一个致病突变的概率为50%。若遗传变异与LQTS表型相关，则只有遗传一个致病突变的同胞很可能不患病，但具有LQTS患病风险（约67%的JLSN相关致病突变与常染色体显性遗传LQTS相关）。

若先证者父母仅有一方为该杂合致病突变携带者（即先证者致病突变，一个遗传自父母，一个为新发突变），则先证者同胞患JLSN的风险不会增加。如果该突变与LQTS表型相关，则有50%的患病风险，先证者遗传一个致病突变给后代，同时先证者配偶携带杂合性致病突变，则先证者后代罹患JLSN的概率为50%。

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