中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022（二）

标题: 【指南】中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022（二）

作者: 中华神经科杂志

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(10) : 1071-1110

作者：中华医学会神经病学分会  中华医学会神经病学分会脑血管病学组

二级预防治疗

一、非心源性缺血性卒中和TIA

（一）抗血小板药物治疗

对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，抗血小板治疗能显著降低主要心血管不良事件发生的风险，包括非致命性卒中、非致死性心肌梗死和血管源性死亡［156］。华法林-阿司匹林预防卒中复发研究（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study，WARSS）结果显示，华法林［国际标准化比值（international normalized raito，INR）1.4~2.8］和阿司匹林（325 mg/d）在治疗非心源性卒中方面2组之间的疗效和安全性无明显差异（17.8% 比16%，HR=1.13，95%CI 0.92~1.38）［157］。纳入了8项RCT的荟萃分析结果显示维生素K拮抗剂相比抗血小板治疗并没有进一步减少卒中复发，且显著增加了出血风险［158］。目前，有多种抗血小板药物用于缺血性卒中/TIA二级预防：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、西洛他唑及新一代P2Y12抑制剂替格瑞洛［159］。国际卒中试验（International Stroke Trial，IST）和中国急性卒中试验（Chinese Acute Stroke Trial，CAST）随机对照研究证实了早期使用阿司匹林较安慰剂能明显降低卒中复发［160, 161］。欧洲/澳大利亚缺血性卒中预防试验（European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial，ESPRIT）和欧洲卒中预防研究2（Second European Stroke Prevention Study，ESPS2）结果均显示，联合使用阿司匹林-双嘧达莫在预防血管事件方面比单独使用阿司匹林略有效［162, 163］。然而，PRoFESS试验结果显示非心源性卒中患者长期使用阿司匹林-双嘧达莫联合治疗与单用氯吡格雷在二级预防疗效方面无显著差异［164］。氯吡格雷相比 阿司匹林预防缺血事件高危患者（Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events，CAPRIE）试验结果显示，氯吡格雷较阿司匹林显著降低了所有人群包括缺血性卒中、心肌梗死和外周动脉疾病在内的联合血管事件风险，但是在卒中患者亚组，两种药物疗效相似［165］。替格瑞洛相比阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA患者及其结局（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）研究比较了替格瑞洛和阿司匹林单药预防TIA和缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）联合血管事件的有效性和安全性，结果提示相比阿司匹林，替格瑞洛不能降低90 d联合血管事件风险［166］。基于以上证据，单药抗血小板治疗中阿司匹林和氯吡格雷的证据充分，目前是广泛推荐的抗血小板药物。

西洛他唑相比阿司匹林预防缺血性卒中复发试验（Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP）［167］和西洛他唑卒中二级预防试验2（Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke Ⅱ，CSPS2）［168］结果表明，在亚洲缺血性卒中和TIA人群中，与阿司匹林相比，西洛他唑在预防血管事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险，但西洛他唑组较阿司匹林组停药率显著增加，应用西洛他唑后头痛、头晕和心动过速等不良反应较阿司匹林使用后更常见［168］，在二级预防中的作用是否优于阿司匹林尚需要更大样本的Ⅲ期临床试验加以验证。

吲哚布芬通过可逆抑制环氧合酶-1，发挥抗血小板作用，此外还具有一定抗凝作用。1项TIA患者服用吲哚布芬（100 mg/次，2次/d）治疗的研究结果显示，经吲哚布芬治疗后1个月TIA的发生率明显降低（P<0.001）［169］。1项纳入19项RCT共计5 304例患者的荟萃分析发现，吲哚布芬在预防卒中发生方面与阿司匹林、华法林相比差异无统计学意义。在出血、胃肠道反应及总药物不良事件发生率方面，吲哚布芬组低于阿司匹林组［170］。对阿司匹林不能耐受的患者，可考虑使用吲哚布芬。目前正在进行的吲哚布芬对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中研究将为吲哚布芬在缺血性卒中二级预防治疗提供循证医学证据［171］。

对于联合抗血小板药物治疗在卒中二级预防的多个临床研究已发表。卒中和TIA快速评估预防早期复发试验（Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）［172］将发病24 h内的TIA或轻型缺血性卒中患者，随机分为阿司匹林联合氯吡格雷组和阿司匹林单药组，比较两组90 d的卒中复发风险，结果显示早期双联抗血小板治疗有降低卒中复发绝对风险的趋势，同时未增加颅内出血风险。但该试验因病例入组过慢而停止，限于样本量过小，未能得出确定性结论。针对轻型卒中或高危TIA患者，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板药物治疗证据主要来源于两个大型随机对照研究，氯吡格雷治疗急性非致残性缺血性脑血管病事件高危人群试验（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）［173］和新发TIA和小卒中血小板定向抑制试验（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）［174］。尽管CHANCE和POINT试验纳入的都是急性期发病的小卒中（NIHSS评分≤3分）或高危TIA（ABCD2评分≥4分）患者，但是2项研究的试验设计不尽相同。CHANCE研究是在我国开展的多中心RCT，纳入的是发病在24 h内轻型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板药物治疗（氯吡格雷首日负荷剂量300 mg，随后75 mg/d，联合阿司匹林75 mg/d）应用21 d后改为单抗（氯吡格雷）治疗，其90 d卒中复发的风险降低32%，并且不额外增加出血的风险。而在POINT研究中，纳入的是发病12 h内轻型缺血性卒中或高危TIA患者，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（氯吡格雷首剂负荷600 mg，2~90 d为75 mg/d，联合阿司匹林50~350 mg/d）持续90 d，其90 d新发联合缺血性血管事件风险降低达25%，但是增加了主要出血的风险（0.9%比0.4%，P=0.02）。POINT试验二次分析结果显示双抗治疗获益最佳时程为21 d［175］，净获益显著超过了90 d持续双抗治疗效果。在CHANCE和POINT的联合分析中进一步证实阿司匹林和氯吡格雷联合治疗轻型卒中或高危TIA患者可以显著降低联合血管事件风险，且该临床净获益主要发生在治疗开始的21 d内［176］。

尽管卒中早期氯吡格雷和阿司匹林联合使用可以显著降低卒中复发风险，但是由于氯吡格雷作为一前体药物，需要经过肝脏P450代谢，其中主要是经过肝酶CYP2C19代谢后才能发挥其抗血小板聚集作用。中国人群CYP2C19功能缺失等位基因发生率高达58%，CHANCE研究基因亚组分析结果显示携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，双抗较单抗治疗并不能显著减少卒中复发，治疗分组与基因变异存在交互作用［177］。由于CYP2C19功能缺失等位基因人群的存在，稀释了氯吡格雷在整体人群的疗效，这种现象在基因突变频率较高的亚洲人群中尤为明显。

新一代P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛是非前体药物，即不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低了基因抵抗的风险。同时该药物吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早达到抗血小板疗效。Ⅱ期临床试验急性卒中或TIA患者血小板反应性（Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack，PRINCE）试验［178］结果显示，携带有CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者，早期应用替格瑞洛联合阿司匹林较氯吡格雷联合阿司匹林减少了血小板高反应性。替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或TIA预防卒中和死亡（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Ticagrelor and Aspirin for Prevention of Stroke and Death，THALES）试验结果显示在轻中型卒中（NIHSS评分≤5分）或高危TIA（ABCD2评分≥6分或合并症状性颅内外动脉狭窄）患者中，替格瑞洛（首剂180 mg，此后90 mg 2次/d）和阿司匹林（首剂300~325 mg，此后75~100 mg/d）联合应用30 d较单用阿司匹林减少了卒中复发事件（5%比 6.3%，HR 0.79，95%CI 0.68~0.93），但是同时显著增加了严重出血风险（0.5% 比0.1%，P=0.001）［179］。尽管如此，THALES研究事后分析结果仍显示轻中型卒中或高危TIA患者应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗的临床净获益（包括缺血性卒中、脑出血、致死性出血和死亡）高于阿司匹林单药治疗的患者［5.6%比 6.6%，绝对风险降低（absolute risk reduction，ARR）=0.97%］，尤其在伴有同侧颅内外动脉粥样硬化狭窄（≥30%）的患者中，ARR高达 2.76%（95%CI 0.38%~5.13%）［180］。随后1项荟萃分析汇总了FASTER、CHANCE、POINT、THALES 4项临床试验的研究结果，并证实无论是阿司匹林联合氯吡格雷还是阿司匹林联合替格瑞洛，双联抗血小板治疗在降低卒中复发方面效果优于阿司匹林单药治疗［181］。值得注意的是，尽管上述大型临床试验入组标准略有差异（SOCRATES和THALES研究使用NIHSS评分≤5分作为入组标准，CHANCE和POINT研究使用NIHSS评分≤3分作为入组标准），但大型队列研究数据显示，符合上述两种入组标准的患者在真实世界中的人口学特点、临床特点、抗血小板治疗情况以及治疗结局没有明显差异［182］。

CHANCE-2试验是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组指导抗血小板药物的临床试验，旨在探索携带CYP2C19 功能缺失等位基因的轻型卒中或高危TIA患者，使用替格瑞洛替代氯吡格雷的双抗治疗能否降低90 d的卒中复发风险［183］。该研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系统，利用口腔拭子采集标本，将基因型检测时间缩短为85 min，经CHANCE-2试验验证是临床实践和研究中切实可行的基因快检途径［184］。该研究结果显示对于轻型卒中或高危TIA且携带有CYP2C19 功能缺失等位基因（*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3）的患者，替格瑞洛联合阿司匹林（替格瑞洛首日负荷剂量180 mg，此后90 mg 2次/d，联合阿司匹林75 mg/d，应用21 d后改为单药替格瑞洛）预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林（同CHANCE双抗用药方案），90 d内卒中复发风险相对降低23%；两组之间的严重出血风险类似，但是替格瑞洛联合阿司匹林增加了任何出血的风险（HR=2.18，95%CI 1.66~2.85）。CHANCE-2研究的发表具有里程碑意义，由于约60%的亚洲人携带上述基因失活位点，因此该结果对于亚洲人群基于药物基因组学的精准卒中二级预防治疗具有重要价值。

氯吡格雷用于近期TIA/缺血性卒中高危患者抗栓治疗（Management of Atherothrombosis with Clopidogd in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）试验［185］和SPS3［186］试验结果均显示与长期使用单抗相比，长期使用双抗并不能减少卒中复发，且显著增加了出血风险。

缺血性卒中后三联抗血小板治疗阿司匹林+氯吡格雷+双嘧达莫与标准抗血小板治疗的对比试验（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischaemic Stroke，TARDIS）结果显示三联抗血小板与标准抗血小板相比，并不能进一步减少90 d卒中复发，但显著增加了严重出血的风险［187］。

推荐意见：（1）对于非心源性TIA或缺血性卒中患者，推荐给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中及其他心血管事件的发生（Ⅰ级推荐，A级证据）。（2）阿司匹林（50~325 mg）或氯吡格雷（75 mg）每日单药治疗均可以作为首选抗血小板药物。阿司匹林（25 mg）+缓释型双嘧达莫（200 mg）2次/d或西洛他唑（100 mg）2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（Ⅱ级推荐，B级证据）。（3）对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，如无药物禁忌，推荐给予氯吡格雷（75 mg）联合阿司匹林（75~100 mg）双联抗血小板治疗21 d（首次剂量给予氯吡格雷负荷剂量300 mg和阿司匹林75~300 mg），后改为单药抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。（4）对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，有条件的医疗机构推荐进行CYP2C19基因快检，明确是否为CYP2C19 功能缺失等位基因携带者，以决定下一步的治疗决策（Ⅰ级推荐，B级证据）。（5）对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，如已完成CYP2C19基因检测，且为CYP2C19 功能缺失等位基因携带者，推荐给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗21 d，此后继续使用替格瑞洛（90 mg，2次/d）单药治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

（二）合并有颅内、外动脉狭窄的缺血性卒中和TIA患者抗血小板药物治疗

合并有颅外、颅内动脉粥样硬化性狭窄（extracranial/intracranial atherosclerotic stenosis，ECAS/ICAS）是引起卒中复发的独立危险因素。中国缺血性卒中患者颅内动脉狭窄发生率显著高于西方人群。狭窄的严重程度是卒中复发强有力的预测因子，在合并严重颅内动脉狭窄的患者中，1年内卒中复发的风险高达18%［188］。

在WASID试验中，华法林（目标INR 2~3）与阿司匹林（650 mg，2次/d）相比，大出血和各种原因导致死亡的风险更高，没有降低更多的主要终点事件（平均随访1.8年，两组复合血管事件均为22%）和动脉狭窄流域缺血性卒中事件（2年发生率：阿司匹林为15%，华法林为13%）［189］。氯吡格雷联合阿司匹林相比阿司匹林单药治疗减少急性症状性脑动脉或颈动脉狭窄患者栓塞（Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients With Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis，CLAIR）试验和氯吡格雷和阿司匹林治疗减少症状性颈动脉狭窄栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis，CARESS）试验结果［190, 191］均提示，对于伴有颅内、外大动脉狭窄的TIA或轻型缺血性卒中患者给予短期内氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单药治疗可显著减少微栓子监测信号，但未增加出血风险。

SAMMPRIS试验［192, 193］针对伴有症状性颅内动脉狭窄的TIA和缺血性卒中患者给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗持续90 d，30 d卒中或死亡发生率为5.8%，1年时为12.2%，2年时为10.1%，3年时为14.9%，低于以往的WASID研究［189］中的发生率（在30 d和1年时卒中或死亡的发生率分别为10.7%和25%）。CHANCE试验亚组分析结果显示，对于合并有颅内动脉狭窄的缺血性卒中或TIA患者，接受21 d的氯吡格雷与阿司匹林联合治疗，与单药抗血小板治疗相比，可降低90 d卒中复发风险（11.3%比13.6%），但差异无统计学意义［194］。THALES研究亚组分析结果也推荐对伴有病变同侧ICAS的患者采用替格瑞洛与阿司匹林联合治疗［195］；在此预设亚组分析中，病变同侧伴有颅内动脉狭窄 ≥30%的卒中或高危TIA患者在发病24 h内接受替格瑞洛（每日2次，1次90 mg）联合阿司匹林（每日1次，每次100 mg）治疗较阿司匹林单药治疗，能显著减少30 d内卒中复发或死亡风险（9.9%比15.2%，P=0.016），且不增加出血风险；在不伴有病变同侧狭窄的患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗30 d较阿司匹林单药治疗并不显著降低卒中或死亡风险（4.8%比5.4%，P=0.23），且会增加严重出血风险（P=0.001）。在西洛他唑联合其他抗血小板药治疗症状性颅内动脉狭窄的小样本随机对照研究中，西洛他唑治疗症状性颅内动脉狭窄试验1（Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis，TOSS-1）和TOSS-2试验结果显示，西洛他唑（200 mg/d）联合阿司匹林较阿司匹林单药或阿司匹林联合氯吡格雷治疗具有相同的安全性，但是疗效无明显差异［196, 197］。西洛他唑用于抗血小板联合治疗预防卒中复发研究（Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination，CSPS.com）结果表明，对于伴有颅内或颅外中重度狭窄或两个以上血管危险因素（年龄≥65岁，高血压，糖尿病，慢性肾脏疾病，外周动脉病，既往有缺血性卒中病史、缺血性心脏病病史，现在吸烟史）的非急性期卒中患者，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷较单用阿司匹林或者氯吡格雷能够减少卒中复发，且不增加任何出血的风险［198］。但是该研究作为开放性试验，存在一定的选择偏倚；此外，患者的双抗时长并不确定，且一半的患者在半年内放弃了双抗治疗，同时因为病例入组缓慢而提前终止。因此，该试验的设计存在一定缺陷，尚需更为严谨的研究设计和方案证实西洛他唑联合抗血小板治疗在高危缺血性卒中患者的二级预防作用。在CSPS.com研究的亚组分析中，西洛他唑联合氯吡格雷较氯吡格雷单药显著降低了随访期间缺血性卒中复发风险，且不额外增加严重出血风险；但是西洛他唑联合阿司匹林与阿司匹林单药相比，联合抗血小板与单抗的有效性和安全性均相当［199］。由于CSPS.com研究本身的设计缺陷，因此作为亚组分析的结果我们仍需谨慎对待。

针对伴有主动脉动脉粥样硬化斑块的TIA或缺血性卒中动脉栓塞患者，主动脉弓相关脑血管事件风险试验（Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH）［200］比较了阿司匹林联合氯吡格雷治疗和华法林单药治疗对联合血管事件（脑梗死、心肌梗死、血管性死亡及颅内出血）的预防作用，结果显示两组联合血管事件发生率差异无统计学意义。

推荐意见：（1）对发病在24 h内、非心源性轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者，且伴有同侧颅内动脉轻度以上狭窄（狭窄率>30%），推荐给予阿司匹林联合替格瑞洛（90 mg，2次/d），双抗治疗30 d后改为单药抗血小板治疗，临床医师应充分权衡该方案治疗带来的获益和出血风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。（2）对发病30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%~99%）的缺血性卒中或TIA患者，推荐给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d，此后阿司匹林或氯吡格雷单药可作为长期二级预防用药（Ⅱ级推荐，B级证据）。（3）对伴有症状性颅内或颅外动脉狭窄（狭窄率50%~99%）或合并有两个以上危险因素的TIA或非急性缺血性卒中患者，推荐给予西洛他唑，联合阿司匹林或氯吡格雷个体化治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。（4）对于主动脉弓粥样硬化斑块引起的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗预防卒中复发（Ⅱ级推荐，B级证据）。（5）非心源性TIA及缺血性卒中患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷或三联抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。

二、心源性栓塞

（一）心房颤动

心房颤动是心源性栓塞最常见的危险因素。既往研究结果显示华法林可有效地降低合并心房颤动的卒中或TIA患者卒中复发、心肌梗死、血管性死亡及系统性栓塞风险［201］。而对于存在抗凝禁忌的心房颤动患者，服用阿司匹林尽管疗效相对较弱，但较安慰剂仍显示了一定的疗效［202］。氯吡格雷联合厄贝沙坦预防心房颤动患者血管事件的先期试验（Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events，ACTIVE-W）研究比较了华法林（INR 2.0~3.0）及氯吡格雷（75 mg/d）联合阿司匹林（75~100 mg/d）对合并至少1项卒中危险因素心房颤动患者的疗效，发现对于预防血管事件，抗凝治疗与氯吡格雷联合阿司匹林相比，具有显著优势［203］。ACTIVE-A研究证实了对不适宜使用华法林的心房颤动患者，氯吡格雷联合阿司匹林可减少主要血管事件风险，但增加了大出血风险［204］，事后分析结果显示双抗比单抗的净效益并不显著［205］。

近年来多项国际多中心的RCT，包括长期抗凝治疗随机评估研究（The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）、评估口服的Ⅹa因子抑制剂利伐沙班每日1次与维生素K拮抗剂相比对于预防心房颤动患者卒中及栓塞事件的临床研究（Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Ⅹa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，ROCKET AF）、阿哌沙班用于减少心房颤动患者卒中及其他血栓栓塞事件研究（Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation，ARISTOTLE）以及评估Ⅹa因子抑制剂对于心房颤动患者抗凝治疗有效性研究——心肌梗死溶栓研究（Effective aNticoaGulation with factor ⅩA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study，ENGAGE AF-TIMI），都证实了新型口服抗凝药物（达比加群/利伐沙班/阿哌沙班及依度沙班）对于预防非瓣膜性心房颤动患者卒中及栓塞事件的有效性及安全性［206, 207, 208, 209］。新型口服抗凝药物为心房颤动患者血栓栓塞并发症的预防提供了新的选择，荟萃分析结果显示其可降低19%总体卒中及系统性栓塞风险，减少51%出血性卒中风险及10%总病死率［210］，且无需调整剂量及频繁监测INR值，有助于临床工作中广泛使用。值得注意的是，鉴于上述新型口服抗凝药物临床试验均排除了严重肾功能损伤的患者，因此对于此类患者新型口服抗凝药物的有效性及安全性尚不明确。近期1项回顾性队列研究探索了阿哌沙班用于依赖透析的终末期肾病患者的安全性及有效性，结果显示与华法林相比，阿哌沙班降低了大出血风险；与低剂量（2.5 mg，2次/d）阿哌沙班及华法林相比，标准剂量的阿哌沙班（5 mg，2次/d）降低了栓塞及死亡风险［211］。此外，既往研究结果显示亚临床房性心动过速的患者其缺血性卒中及系统性栓塞的风险仍升高［212］，因此对无论哪种类型（阵发性/持续性/永久性）的心房颤动患者均应给予抗凝治疗。

真实国际卒中试验档案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）数据库针对1 644 例合并心房颤动的缺血性卒中患者进行了分析，结果显示卒中复发和症状性颅内出血的相对风险在发病后2 d内最高，但随着时间推移而逐渐趋于稳定，但此研究未纳入新型口服抗凝药物［213］。合并心房颤动的急性缺血性卒中患者早期复发及脑出血研究（Early Recurrence and Cerebral Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation，RAF）发现发病后4~14 d启动抗凝治疗与卒中、TIA、症状性系统性栓塞、症状性颅内出血与颅外大出血事件减少相关（HR=0.53，95%CI 0.30~0.93），但该研究入组患者中仅有12%使用了新型口服抗凝药物［214］。2013年欧洲心脏节律协会指南建议，抗凝时机依据病灶大小及严重程度划分：TIA后1 d启动抗凝；非致残性小面积梗死，3 d后启动抗凝；中等面积梗死在6 d后启动；大面积梗死则需2周甚至3周后开始使用［215］。英国卒中指南推荐对于致残性缺血性卒中抗凝治疗应推迟至发病14 d后，而对于非致残性卒中可由医生依据患者个体化情况确定［216］。综上，对伴有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择启动抗凝治疗的时机［217］。目前数项针对卒中后新型口服抗凝药物启动时间的临床试验（TIMING，OPTIMAS，ELAN，START：NCT02961348，NCT03759938，NCT03148457，NCT03021928）正在进行中，期待研究结果为临床诊疗提供有价值的循证证据。

在针对心房颤动非药物干预的2项RCT中，对具有卒中发病风险的非瓣膜性心房颤动患者，利用Watchman封堵器进行经皮左心耳（left auricular appendage，LAA）封堵术治疗，并与华法林治疗比较，分别随访了1.5年（PREVAIL研究）［218］和3.8年（PROTECT AF研究）［219］的结果显示：（1）PREVAIL研究在主要疗效终点（卒中，系统性栓塞及心血管或其他死亡的复合终点）方面，未达到预设的非劣效性标准；在次要终点（随机分组7 d后卒中或系统性栓塞）方面，达到非劣效性，LAA封堵组早期安全事件发生率为2.2%，亦达到预定的安全性目标。（2）PROTECT AF研究中LAA封堵组和华法林组主要事件发生率分别为8.4%及13.9%（RR=0.60，95%CI 0.41~1.05），达到非劣效和优效性的预设标准。LAA封堵组的心血管疾病病死率（3.7%）显著低于华法林组（9.0%），其全因病死率（12.3%）亦显著低于华法林组（18.0%）。

推荐意见：（1）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，无论是阵发性、持续性还是永久性心房颤动，均推荐口服抗凝药物以减少卒中复发（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用华法林或新型口服抗凝剂抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件，华法林的目标剂量是维持INR在2.0~3.0（Ⅰ级推荐，A级证据）。（3）合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受抗凝治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。也可以选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，注意出血风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。（4）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择启动抗凝治疗的时机。对脑梗死出血转化高风险的患者，可以推迟到发病14 d后启动抗凝治疗；出血转化低风险的患者可考虑发病后2~14 d内启动抗凝治疗来减少卒中复发风险，TIA患者可及时启动抗凝治疗以减少卒中风险（Ⅱ级推荐，C级证据）。（5）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，如果存在终身抗凝治疗禁忌证，但能耐受抗凝45 d，可以考虑进行左心耳封堵术，减少卒中复发和出血的风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。

（二）其他心源性栓塞

1.急性心肌梗死相关的左心室血栓形成：急性心肌梗死患者，尤其是前壁心肌梗死使心肌收缩力减弱，在心尖部容易出现血液淤滞，继而形成血栓。1项回顾性研究发现亚裔人群中，急性心肌梗死后左心室血栓患者的卒中发生率为11.8%［220］，主要发生在左心室血栓形成的第1个月，随着时间的推移，血栓发生机化，出现血栓栓塞的风险降低。1项关于前壁心肌梗死后附壁血栓研究的荟萃分析结果提示，口服华法林可相对降低86%的卒中风险，溶解68%的左心室血栓［221］。

推荐意见：（1）对于合并左心室血栓的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用华法林抗凝治疗至少3个月（INR范围：2.0~3.0），以降低卒中复发的风险（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）对于合并新的左心室血栓（<3个月）的缺血性卒中或TIA患者，使用直接口服抗凝药物治疗以降低卒中复发风险的有效性及安全性尚不确定（Ⅱ级推荐，C级证据）。（3）对于急性前壁心肌梗死伴左心室射血分数降低（<50%）但无左心室血栓证据的缺血性卒中或TIA患者，推荐至少3个月的口服抗凝药物治疗以降低心源性卒中复发的风险（Ⅱ级推荐，C级证据）。

2.心脏瓣膜病：心脏瓣膜病（二尖瓣狭窄、反流与脱垂、二尖瓣环钙化、主动脉瓣病变及生物或机械心脏瓣膜）也能增加心源性栓塞导致的脑血管病事件。心脏病瓣膜病的抗栓治疗可有助于减少血栓形成，但需要评估其可能增加的出血风险［222, 223］。荟萃分析结果显示接受机械瓣膜植入的患者在抗凝的基础上加用抗血小板药物可进一步减少系统性栓塞及死亡风险［224］。心脏瓣膜病导致的心源性栓塞型缺血性卒中患者应尽早在心血管病科和神经科多学科诊治。

推荐意见：（1）对合并瓣膜性心房颤动患者（即中重度二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜病合并心房颤动）的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用华法林抗凝治疗以降低卒中风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。（2）对合并主动脉瓣或非风湿性二尖瓣病变（如二尖瓣环钙化或二尖瓣脱垂）的缺血性卒中或TIA患者，如果没有心房颤动或其他抗凝指征，推荐抗血小板治疗以降低卒中复发风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。（3）对于植入生物瓣膜的缺血性卒中或TIA患者，没有心房颤动及其他抗凝指征，瓣膜置换术后推荐华法林抗凝3~6个月，然后长期使用阿司匹林抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，C级证据）。（4）对于接受机械瓣置换的患者，如果瓣膜置换前有过缺血性卒中或TIA病史，且出血风险低，推荐在华法林抗凝的基础上加用阿司匹林（Ⅱ级推荐，B级证据）。

3.心脏肿瘤：原发性心脏肿瘤罕见，尸检报告提示其发病率约为0.02%，最常见的原发性心脏肿瘤类型是黏液瘤和纤维弹力瘤［225］。心脏肿瘤可以导致卒中的风险增加，位于左心系统心脏肿瘤可以引起栓塞性卒中。目前1项单中心研究结果显示，心脏肿瘤的患者总体栓塞发生率为25%［226］。目前还没有关于合并心脏肿瘤的缺血性卒中或TIA患者治疗的RCT。在1项单中心研究中，手术切除乳头状纤维弹力瘤可以降低发生卒中的风险［227］。

推荐意见：在缺血性卒中或TIA患者中，如果发现位于左心系统的心脏肿瘤，手术切除肿瘤有助于降低卒中复发的风险（Ⅱ级推荐，C级证据）。

三、症状性大动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA 的非药物治疗

（一）颈动脉颅外段狭窄

目前，颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）和颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）是症状性颈动脉狭窄除药物治疗外的主要治疗手段。

北美症状性颈动脉内膜切除术研究（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）［228］、欧洲颈动脉手术试验（European Carotid Surgery Trial，ECST）［229］以及退伍军人合作研究项目（Veterans Affairs Cooperative Study Program）［230］3项研究结果显示，对重度颈动脉狭窄（狭窄率70%~99%）患者，CEA联合药物治疗在预防致残性卒中复发或死亡风险方面优于单纯药物治疗，而对中度颈动脉狭窄（狭窄率50%~69%）患者，可权衡手术利弊后考虑施行CEA；对于轻度颈动脉狭窄（狭窄率<50%）的患者，手术风险大于获益。长期随访结果同样显示CEA对于症状性颈动脉狭窄的优势。NASCET研究5年随访结果显示对于重度狭窄患者，CEA组靶血管供血区卒中发生率为13%，明显低于药物治疗组的28%；对中度狭窄患者，5年随访结果也显示出相同的结果，CEA组靶血管供血区卒中发生率为15.7%，明显低于药物治疗组的22.2%（P=0.045）［231］。ECST研究3年随访结果显示对于症状性颈动脉狭窄患者，CEA组卒中或死亡发生率明显低于药物治疗组（12%比22%）［232］。而对于颈内动脉颅外段次全闭塞（>99%）或闭塞的患者，上述3项研究结果的荟萃分析结果显示，CEA远期疗效不佳［233］。

CAS是治疗颈动脉颅外段狭窄的另一种重要治疗方法。在颈动脉狭窄卒中二级预防研究中，将CAS与CEA进行了多项对比研究，目前以颈动脉血管重建动脉内膜剥脱术与支架术对比研究（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）为代表的几项大型研究结果证实，围术期30 d内任何卒中和术后同侧卒中发生率CAS组（5.5%）稍高于CEA组（3.2%），但CEA组心肌梗死的发生率（2.3%）高于CAS组（1.0%），但两者差异均无统计学意义，中长期的随访结果显示两组的卒中发生率也无明显差异［234, 235, 236, 237, 238］。然而近期在综合了4项RCT试验的颈动脉支架试验协作研究（Carotid Stenting Triallists Collaboration）发现，在70岁以上的患者中，CEA在减少围手术期卒中风险方面显著优于CAS［239］。因此，在选择手术方案时应考虑患者的年龄。在内膜剥脱术高风险患者行远端保护的颈动脉支架成形术（Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy，SAPPHIRE）试验中，证实对行CEA具有较高解剖或生理风险的患者进行CAS手术在减少术后30 d内卒中发生率及围手术期并发症发生率方面是可行的［234］。CEA和CAS关系不是相互排斥，而是相互补充。

在治疗时机方面，颈动脉颅外段狭窄患者卒中复发多发生于首次缺血事件后2周内。对NASCET及ECST研究结果的进一步分析发现，对急性轻型卒中或TIA患者发病后2周内早期施行CEA能够显著降低发病30 d内的卒中风险及病死率［240］，因此，如无手术禁忌，应尽早施行CEA。但目前对于紧急CEA的安全性尚无定论，大多数研究结果表明对经选择的进展性卒中或TIA患者行紧急CEA手术的风险在可接受范围内，可减少卒中复发［241, 242］。

此外，手术技术水平是围手术期卒中事件发生的重要因素，现有的大样本研究报道围术期死亡和卒中复发率约为6%［243］。考虑到麻醉及围术期管理水平的提高，建议由围手术期死亡和卒中复发风险<6%的医疗中心及术者开展CEA［244］。

在颈动脉闭塞手术研究（Carotid Occlusion Surgery Study，COSS）中，30 d内卒中和死亡及 2 年内同侧卒中的联合终点事件在搭桥手术组和药物治疗组分别为 21.0% 和 22.7%，两组差异无统计学意义，不支持对近期有颈动脉闭塞症状的患者进行颅内外血管搭桥手术［245］。

推荐意见：（1）对于近期发生TIA或6个月内发生缺血性卒中合并同侧颈动脉颅外段严重狭窄（70%~99%）的患者，如果预期围手术期死亡和卒中复发风险<6%，推荐进行CEA或CAS治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。可依据患者个体化情况选择CEA或CAS术式（Ⅱ级推荐，B级证据）。（2）对于近期发生TIA或6个月内发生缺血性卒中合并同侧颈动脉颅外段中度狭窄（50%~69%）的患者，如果预期围手术期死亡和卒中复发风险<6%，推荐进行CEA或CAS治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）。可依据患者个体化情况选择CEA或CAS术式（Ⅱ级推荐，B级证据）。（3）当颈动脉颅外段狭窄率<50%时，不推荐行cea或cas治疗（ⅰ级推荐，a级证据）。（4）对于年龄≥70岁的缺血性卒中或tia患者，考虑进行颈动脉重建术时，总体cas风险高于cea，可个体化选择术式（ⅱ级推荐，b级证据）。（5）对于症状性严重颈动脉颅外段狭窄患者（≥70%）且cea高危患者（如放射性狭窄或cea术后再狭窄），推荐行cas治疗（ⅱ级推荐，c级证据）。（6）对于症状性颈内动脉狭窄患者，当无创影像学检查显示颈内动脉狭窄率≥70%或dsa检查狭窄>50%且预期围手术期卒中或死亡的风险<6%，如介入手术并发症发生风险较低，尤其是有严重心血管疾病合并症患者，可考虑行CAS治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。（7）当轻型缺血性卒中或TIA患者有行CEA或CAS的治疗指征时，如果无早期再通禁忌证，可在2周内进行手术（Ⅱ级推荐，B级证据）。对于计划在卒中后1周内进行血运重建的患者，CAS风险高于CEA，可个体化选择术式（Ⅱ级推荐，B级证据）。（8）对近期（120 d内）颈动脉动脉粥样硬化性狭窄或闭塞导致TIA或同侧缺血性卒中的患者，不推荐颅外颅内搭桥手术（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（二）颅外椎动脉狭窄

颅外椎动脉狭窄引起的缺血性卒中占后循环卒中的10%，血运重建主要包括外科手术和经皮腔内介入治疗［246］，目前缺乏比较两种方法的RCT。随着血管内治疗技术的蓬勃发展，手术治疗现在已被血管内治疗所取代，颅外椎动脉狭窄的介入治疗主要包括球囊成形和支架置入术，支架置入术较单纯球囊成形术能减少血管夹层和急性闭塞的发生率。1项包含 27 项颅外椎动脉狭窄干预的荟萃分析结果提示，993 例患者行血管内治疗，术后 30 d内卒中发生率为1.1%，TIA发生率为0.8%［247］。另外1项颅外椎动脉狭窄血管内治疗的荟萃分析，共纳入42项相关研究，1 099例颅外椎动脉狭窄患者中 84例接受球囊成形治疗，1 015例接受支架治疗，血管内治疗的围手术期TIA 和卒中发生率分别为 1.5% 和 0.5%，30 d卒中和死亡联合终点发生率为 1.1%，病死率为 0.5%［231］。椎动脉支架术试验（Vertebral Artery Stenting Trial，VAST）［248］和椎动脉缺血支架术试验（Vertebral Artery Ischaemia Stenting Trial，VIST）［249］结果均未显示支架置入术优于最佳药物治疗；对于纳入两个研究的联合分析也未显示支架置入术的获益［250］。目前仍然没有相关RCT证实血管内治疗优于规范的药物治疗。

推荐意见：对症状性颅外椎动脉粥样硬化狭窄（50%~99%）患者，内科药物治疗无效时，可选择支架置入术作为内科药物治疗辅助技术手段，但支架置入的有效性仍未充分证实（Ⅱ级推荐，C级证据）。

（二）颅内出血后抗栓药物的使用

缺血性卒中或TIA患者继发颅内出血后能否启动或何时重启抗栓药物缺乏循证医学证据。脑出血后重启或停止抗栓治疗随机试验（REstart or Stop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）是1项旨在探讨服用抗栓药物脑出血患者重启抗血小板治疗进行二级预防的大规模、多中心RCT［323］，纳入537例自发性脑出血患者，发生脑出血时正在服用抗栓药物（抗血小板或抗凝治疗），将患者随机分为干预组（重启抗血小板治疗）和对照组（避免抗血小板治疗），患者随机分组的中位时间为76 d，主要终点为再发症状性脑出血的比例。研究结果显示：平均随访期2年时，干预组主要终点事件的比例为4%（12/268），对照组为9%（23/268），校正风险比为0.51（95%CI 0.25~1.03，P=0.06）；干预组严重出血事件比例为7%，对照组为9%，两组之间差异无统计学意义（P=0.27）；干预组缺血性事件比例为15%，对照组为14%，两组之间差异无统计学意义（P=0.92）。RESTART研究在将随访延长到7年时得到了同样的结果［324］。Murthy等［325］整合了美国麻省总医院脑出血登记（n=1 854）等3个自发性脑出血队列（n=2 801）数据并进行分析，发现自发性脑出血后7~39 d启动抗血小板治疗是安全的，未增加患者90 d的病死率或不良预后比例。

推荐意见：对应用抗栓药物过程中发生脑出血的缺血性卒中或TIA患者，应评估患者接受抗栓治疗潜在的风险和获益，决定是否抗栓治疗及其方案（Ⅱ级推荐，B级证据）。

六、中成药

中成药在我国广泛用于缺血性卒中的防治，但缺乏高质量的临床研究证据。1项多中心、随机、安慰剂对照的临床试验结果显示，在常规缺血性卒中二级预防策略的基础上加用灯盏生脉胶囊，能降低缺血性卒中复发率且未增加出血等严重的不良事件［326］。目前还有疏血通预防栓塞性卒中复发的大型RCT（临床试验注册号：NCT03090113），其研究结果尚未公布。缺血性卒中患者可考虑使用中药补充治疗进行二级预防，以减少中长期的缺血性卒中复发、残疾与死亡［326, 327, 328］。需要进一步开展高质量的中药制剂用于降低卒中复发等二级预防机制的基础研究以及临床疗效与安全性的RCT。

推荐意见：中成药对缺血性卒中或TIA的疗效需更多高质量RCT进一步证实，根据具体情况决定选用（Ⅱ级推荐，B级证据）。

七、二级预防药物依从性与长期管理

各国指南所推荐的缺血性卒中和TIA的治疗建议只有在良好的依从性下才能更好地发挥效果，带来患者临床结局的改善。但国内外研究结果显示，有超过1/3~1/2的患者未长期使用二级预防药物。良好的依从性主要取决于医疗服务体系、医院、医生和患者等因素。在医疗体系层面，美国“跟着指南走”项目和我国的“中国卒中中心联盟”项目通过在医疗体系内建立基于自愿登记的卒中医疗质量持续监测和改进系统，显著提升了对指南推荐建议的依从性，改善了缺血性卒中/TIA医疗服务质量［1，329］。在医院和医生层面，中国的“金桥工程”［Intervention to Bridge the Evidence-based Gap in Stroke Care Quality（GOLDEN BRIDGE-AIS）］和巴西“BRIDGE-Stroke”（Brazilian Intervention to Increase Evidence Usage in Practice-Stroke）均通过整群RCT证实，多层面的干预措施（包括临床路径、预先设定的诊疗方案、质量协调员监督、关键绩效指标监测和持续反馈）等可提升院内针对指南推荐建议的依从性，改善患者结局［330, 331］。在患者层面，中国的SMART（Standard Medical Management in Secondary Prevention of Ischemic Stroke in China）研究结果提示，采用基于指南的标准化二级预防干预在一定程度上可提高患者1年时的药物依从性［332］。新西兰的1项研究证实，回归社区的患者在接受初级医疗服务时，基于TIA和卒中电子决策支持系统的应用可将患者按照危险分层进行药物治疗和生活方式干预，能显著提升患者对指南推荐治疗措施的依从性并降低3个月卒中复发风险［333］。另外，对患者的长期管理，除了规范的二级预防之外，还应重视患者的心理支持和社会支持［334］。

推荐意见：（1）对于诊治缺血性卒中或TIA患者的医疗机构，应建立医疗质量监测和持续改进系统，以提高医疗机构及医护人员对二级预防指南的依从性（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）建议实施多层面的干预措施（包括临床路径、预先设定的诊疗方案、质量协调员监督、关键绩效指标监测和反馈）等以提升院内临床医生对二级预防等指南推荐建议的依从性（Ⅰ级推荐，B级证据）。（3）基于指南的标准化二级预防干预可能对缺血性卒中或TIA患者长期药物依从性有效（Ⅱ级推荐，B级证据）；有条件的话可应用数字化的诊疗决策系统进行药物治疗和生活方式干预从而提升患者的依从性，减少复发风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。

执笔

李子孝（首都医科大学附属北京天坛医院）、彭斌（中国医学科学院北京协和医院）、赵性泉（首都医科大学附属北京天坛医院）

专家委员会成员

（中华医学会神经病学分会常务委员、中华医学会神经病学分会脑血管病学组委员与专家，按姓氏笔画排序）马欣（首都医科大学宣武医院）、王玉平（首都医科大学宣武医院）、王延江（陆军军医大学大坪医院）、王拥军（首都医科大学附属北京天坛医院）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院）、王丽华（哈尔滨医科大学附属第二医院）、田成林（解放军总医院第一医学中心）、朱遂强（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、朱以诚（中国医学科学院北京协和医院）、朱武生（东部战区总医院）、刘军（上海交通大学附属瑞金医院）、刘鸣（四川大学华西医院）、刘尊敬（中日友好医院）、刘强（天津医科大学总医院）、刘俊艳（河北医科大学第三医院）、孙伟平（北京大学第一医院）、孙钦建（山东第一医科大学附属省立医院）、李子孝（首都医科大学附属北京天坛医院）、李新（天津医科大学第二医院）、李刚（同济大学附属东方医院）、杨弋（吉林大学第一医院）、肖波（中南大学湘雅医院）、吴伟（山东大学齐鲁医院）、吴波（四川大学华西医院）、何俐（四川大学华西医院）、何志义（中国医科大学附属第一医院）、汪昕（复旦大学附属中山医院）、汪银洲（福建省立医院）、张通（中国康复研究中心北京博爱医院）、张杰文（河南省人民医院）、张宝荣（浙江大学医学院附属第二医院）、陆正齐（中山大学附属第三医院）、陈会生（北部战区总医院）、武剑（北京清华长庚医院）、范玉华（中山大学附属第一医院）、林毅（福建医科大学附属第一医院）、孟强（云南省第一人民医院）、赵钢（第四军医大学西京医院）、赵性泉（首都医科大学附属北京天坛医院）、胡文立（首都医科大学附属北京朝阳医院）、胡波（华中科技大学附属协和医院）、施福东（首都医科大学附属北京天坛医院）、骆翔（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、秦超（广西医科大学第一附属医院）、夏健（中南大学湘雅医院）、徐运（南京大学医学院附属鼓楼医院）、徐安定（暨南大学附属第一医院）、殷小平（九江学院附属医院）、郭力（河北医科大学第二医院）、焉传祝（山东大学齐鲁医院）、黄旭升（解放军总医院第一医学中心）、戚晓昆（解放军总医院第六医学中心）、崔丽英（中国医学科学院北京协和医院）、彭斌（中国医学科学院北京协和医院）、董强（复旦大学附属华山医院）、韩建峰（西安交通大学第一附属医院）、程忻（复旦大学附属华山医院）、傅毅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、曾进胜（中山大学附属第一医院）、蒲传强（解放军总医院第一医学中心）、楼敏（浙江大学医学院附属第二医院）、蔡晓杰（北京医院）、管阳太（上海交通大学医学院附属仁济医院）、滕军放（郑州大学第一附属医院）

撰写人员（按姓氏笔画排序）

王上、王伊龙、王硕、王晶、王春娟、王春雪、王铄、王凌、付强、刘改芬、刘丽萍、米东华、许杰、杨晓萌、张宁、张倩、张心邈、孟霞、陈晓霖、罗岗、周宏宇、荆京、贾倩、谢雪微、廖晓凌、熊云云、缪中荣、冀瑞俊（以上人员均来自首都医科大学附属北京天坛医院）、刘慧慧（苏州大学附属第二医院，首都医科大学附属北京天坛医院）、刘伟（北京市海淀医院）

参考文献略

推荐意见与 GRADE 证据分级

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