法布雷病多学科联合全程管理路径

规范综合与多学科· 多病共存与老年医学 · 全国专家协作组中国医药教育协会

四、法布雷病多学科联合全程管理路径图

法布雷病多学科联合全程管理路径图见图4。

图4 法布雷病多学科联合全程管理路径图

五、总结

法布雷病的多脏器累及决定多学科联合全程管理的必要性，多学科专家组的介入，减少患者辗转于各个科室间所致的病情延误及资源浪费，推动了早期诊断和治疗，积极改善患者预后。联合管理模式覆盖疾病全程，包括筛查、诊断、治疗前评估、ERT的起始点确定、对症辅助治疗方案的确定、持续临床监测，最终为患者提供个体化的治疗。自ERT的药物获批以来，有效改善法布雷病患儿的疼痛症状，减少成人患者肾脏、心脏和神经系统的并发症，甚至降低病死率，但临床医生对ERT的适用范围、不同人群的起始治疗指证、疗效的评估与监测指标等，以及ERT持续治疗的重要性等认知亦需加强。

协作组成员名单（按专业及姓氏汉语拼音排序）：

陈楠（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；陈惠萍（东部战区总医院肾内科）；陈崴（中山大学附属第一医院肾内科）；戴宏（安徽医科大学第一附属医院肾内科）；杜玄一（哈尔滨医科大学附属第二医院肾内科）；韩飞（浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心）；洪富源（福建省立医院肾内科）；李雪梅（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科）；李贵森（四川省人民医院肾内科）；李华（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肾内科）；李绍梅（河北医科大学第二医院肾内科）；连希艳（昆明医科大学第二附属医院肾内科）；罗惠民（云南省第一人民医院肾内科）；毛慧娟（南京医科大学第一附属医院肾内科）；欧阳彦（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；潘晓霞（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；秦伟（四川大学华西医院肾内科）；任红（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；王荣（山东第一医科大学附属省立医院肾内科）；王利华（山西医科大学第二医院肾内科）；王彩丽（包头医学院第一附属医院肾内科）；杨桢华（广西医科大学第一附属医院肾脏科）；姚丽（中国医科大学附属第一医院肾内科）；袁静（贵州省人民医院肾内科）；张晓良（东南大学附属中大医院肾内科）；赵占正（郑州大学第一附属医院肾内科）；白玲（西安交通大学第一附属医院心内科）；冯津萍（天津市胸科医院心内科）；韩慧媛（山西省心血管病医院心衰中心）；金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科）；刘铭雅（香港大学深圳医院心内科）；卢群（西安交通大学第一附属医院心内科）；徐亚妹（复旦大学附属中山医院心内科）；严卉（浙江大学医学院附属第一医院心内科）；郑泽琪（南昌大学第一附属医院心内科）；周炳元（苏州大学附属第一医院心内科）；郭军红（山西医科大学第一医院神经内科）；洪道俊（南昌大学第一附属医院神经内科）、黄海威（中山大学附属第一医院神经内科）；张巍（北京大学第一医院神经内科）；赵玉英（山东大学齐鲁医院神经内科）；周海燕（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科）；毛建华（浙江大学医学院附属儿童医院肾内科）；孟岩（解放军总医院第一医学中心儿科）；彭镜（中南大学湘雅医院儿科）；邱文娟（上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌遗传科）；邱正庆（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科）；徐虹（复旦大学附属儿科医院肾脏科）；张爱华（南京医科大学附属儿童医院肾脏科）；程瑜（上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科）；孙建方（中国医学科学院皮肤病研究所皮肤科）；官阳（武汉大学人民医院病理科）

执笔：欧阳彦；潘晓霞

参考文献（略）

# 标题: 【标准与讨论】法布雷病多学科联合全程管理路径

作者: 中华内科杂志

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本文刊于：中华内科杂志, 2023,62(8) : 949-955

作者：法布雷病全国专家协作组中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会

通讯作者：陈楠，Email：cnrj100@126.com

引用本文:法布雷病全国专家协作组, 中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会. 法布雷病多学科联合全程管理路径[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(8): 949-955. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20230218-00095.

法布雷病（Fabry disease）又称Anderson-Fabry disease［1］，是一种罕见的X染色体伴性遗传的溶酶体贮积症。男性患者遗传给女儿成为携带者，不遗传儿子。女性患者的后代无论男女，遗传概率50%，携带有遗传基因的男性将成为患者，女性成为携带者。发病机制为GLA基因突变（位于Xq22.1）导致其编码的α半乳糖苷酶 A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides，GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在多种脏器及组织细胞内大量贮积［2］，引起相应病变，其中，肾脏、心脏、神经系统是主要受累脏器［3, 4］。如果疾病早期缺乏有效干预，病情进展至受累脏器功能衰竭，甚至危及生命。男性患者预期寿命减少约15~20年，女性患者减少约6~10年。由于法布雷病早期临床表现异质性大，易漏诊、误诊，从而延误治疗，导致出现严重并发症，进而给患者及家庭、社会带来巨大的医疗与经济压力。因此，早期诊断及治疗极为重要。

2018年，国家卫生健康委员会等5部门联合制定《第一批罕见病目录》，共纳入121种罕见病，法布雷病作为严重危及患者生命且国内尚无有效治疗手段的疾病，被纳入其中。2019年12月注射用阿加糖酶β在国内获批上市，2020年8月阿加糖酶α注射用浓溶液亦获批。酶替代药物填补了国内特异性治疗的空白，为法布雷病患者带来福音，更为临床医生的诊疗带来新的问题与挑战——早期筛查、启动治疗的指证、治疗前评估及疗效监测等，均需制定规范化的临床诊治策略。

一、法布雷病多学科联合全程管理的意义

法布雷病根据临床表现分为经典型和迟发型［3］，发病年龄跨度大，前期缺乏特异性症状，临床表现多样，需与多个科室的不同疾病进行鉴别。法布雷病的诊断需结合临床表现、酶活性测定、基因检测、生物标志物等多项指标。但在临床工作中，仍存在许多挑战，如α-Gal A活性检查中，女性患者因受X染色体随机失活的影响，其活性浓度不一［2，5］，生物标志物GL-3/Lyso-GL-3浓度对女性诊断意义亦有限［6］；除酶活性外，基因检测、活检组织病理学检查并非医疗机构的常规检查项目，并对检测硬件条件要求较高。对无法布雷病家族史，临床表现非典型者，诊断十分困难，容易漏诊、误诊，首诊医生对法布雷病认知不足，常导致患者确诊前在多个科室之间辗转，延误诊断，患者出现症状至明确诊断时间平均为14.8年，最长可达几十年［7, 8］。

基于上述法布雷病本身的多器官累及特点及目前诊治现状，多学科联合全程管理模式至关重要。基于对受累器官的全面评估及规律监测，应贯穿于法布雷病诊治的所有阶段，且不同科室的联合治疗对管理并发症非常重要。在2021年版《中国法布雷病诊疗专家共识》的基础上，法布雷病全国专家协作组撰写了法布雷病多学科联合全程管理路径，为临床工作提供指导意见。

二、法布雷病多学科联合管理的架构

作为多脏器受累疾病，法布雷病主要受累脏器为肾脏、心脏和神经系统。在多学科联合模式中，重要且必须涵盖的核心科室是肾脏内科、心血管内科、神经内科、儿科；重要科室亦有眼科、五官科、呼吸与危重症医学科、消化内科、皮肤科、精神心理科；儿童因早期常表现为手足疼痛，尚需纳入风湿科；除上述科室外，建议纳入遗传病学咨询专家、影像学专家。若有条件可建立多学科联合门诊，多科专家同时联合接诊患者，协商制定治疗方案。

三、分工明确，通力合作，以多学科联合为基础，实现法布雷病的全程管理

（一）筛查定位潜在/高危患病人群

1.核心科室中高危人群的定位：法布雷病高危人群主要为早期不明原因的肾脏、神经系统、心脏受累患者。核心科室是由肾脏内科、神经内科、心血管内科组成。了解法布雷病与核心科室相关的临床表现，可为医生定位法布雷病可疑患者提供参考。

（1）肾脏内科：应关注不明原因的蛋白尿，部分表现为肾病综合征；夜尿增多等肾小管病变；估算肾小球滤过率（eGFR）下降及高血压。亦应特别关注透析（血液透析和腹膜透析）和肾移植人群，尤其有肾脏病家族史的患者。

（2）心脏内科：应关注不明原因的高血压、左心室肥厚、肥厚型心肌病（已排除心肌淀粉样变）、心律失常、心力衰竭等。左心室肥厚和肥厚型心肌病患者应重视排除法布雷病，中国肥厚型心肌病患者筛查研究显示，肥厚型心肌病患者中法布雷病占0.93%［9］。

（3）神经内科：可表现为周围性神经病变（神经性疼痛或感觉异常，出汗障碍，听力减退和耳鸣等），多见于青少年时期。成人多可表现为中枢神经系统病变（脑白质病变、短暂性脑缺血发作或卒中），特别应关注不明原因的早发卒中。

2.其他科室中疑似人群定位：如眼科和皮肤科，角膜涡状混浊（图1）、血管角质瘤（图2）高度提示为法布雷病疑似患者。此外，家系筛查、新生儿筛查、遗传咨询和产前诊断亦十分重要，多基于酶活性及基因检测（详见“诊断”部分）。早期发现潜在的法布雷病患者，及早治疗，可避免出现严重并发症，降低病死率［10］。

图1 角膜涡状混浊

图2 皮肤血管角质瘤 2A为躯干部皮肤血管角质瘤（箭头）；2B为手部皮肤血管角质瘤（箭头）

图3 肾脏病理表现 3A为肾小球足细胞呈空泡改变 HE　×400；3B为足细胞胞质内可见大量髓样小体电镜 ×15 000

3.家系筛查与新生儿筛查：法布雷病作为X染色体连锁遗传病，确定先证者后，需进一步对其进行家系筛查，以明确是家族遗传性抑或新突变的散发性病例。若先证者的父母并未携带突变基因，则确定该先证者为散发性病例，只需继续对其后代进行家系筛查。家系筛查首先绘制家族系谱图，在确认家系先证者后，需尽可能地收集家族成员信息（包括人口统计学信息、医学检查、表型、基因型等）。基于遗传学规律和初步系谱判断，遗传学咨询专家需要与明确或可能携带突变基因的家系成员进行沟通，劝导其接受家系筛查，并注意患者及其家属的隐私保密［11］。家系筛查有助于发现家系成员中的潜在患者，特别是女性患者及尚未出现症状的儿童患者。

（二）筛查、诊断检测方法

MDT相关科室的医生均应了解下述法布雷病相关实验室诊断检测方法，发现疑似法布雷病患者时予以检测。如所在机构无检测条件，应转诊至有资质的医院进行诊治，以免延误治疗。

1.α-Gal A活性检测：常用干血纸片法作为初筛，阳性患者使用白细胞法重复检测酶活性，或直接加测底物及基因［12］。α-Gal A活性检测有一定的局限性，男性患者α-Gal A活性严重下降或缺失，可提示患有法布雷病。但60%以上的女性患者α-Gal A活性在参考值范围内［13］，故女性患者需结合临床症状及其他诊断方法（基因检测、底物）明确诊断。

2.基因检测：作为诊断法布雷病的重要手段，通过提取外周血、干血纸片样本或头发（含毛根与毛球）等组织的DNA，检测GLA基因是否存在突变。但仅有 80% 左右的患者可检测到致病基因突变或良性基因突变［14］，对意义不明的基因变异（variants of unknown significance，VUS）的解读，亦需结合底物及衍生物水平、组织病理学结果、家族系谱分析结果等综合判断［15］。建议选择资质齐全的机构进行Sanger测序，必要时行全外显子检测。

3.生物标志物检测：血浆 GL-3浓度可为VUS患者提供辅助诊断，其浓度升高提示法布雷病［16］，对男性患者诊断效能更好，对女性患者诊断意义有限［6］；血浆Lyso-GL-3浓度在女性患者中其敏感度较GL-3 更高［17］；Lyso-GL-3其浓度显著升高有助于区分经典型和迟发型［18］。且与临床表型有良好的相关性，亦可用于评估酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）的治疗效果［19］。

4.活检组织病理学检查：具有辅助诊断的意义，可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织（活检需在专科医生指导下进行），光镜下可见相应组织细胞呈空泡改变，电镜下可见相应组织细胞胞质内溶酶体糖脂聚集（GL-3包涵体）［20］。建议肾穿刺活检标本进行电镜检查以避免漏诊法布雷病（图3）。

（三）治疗

法布雷病累及多脏器，明确诊断后，个体化的治疗方案需要多学科诊疗团队全程参与疾病的所有阶段，包括对患者的治疗前评估，治疗起始点判断及疗效监测。法布雷病的治疗目标是延缓疾病进展，改善患者生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期。ERT前，应详尽地评估及记录患者的初始状态，开始ERT后，推荐应定期评估ERT对所有受累器官系统的影响，尤其应关注心脏、肾脏、神经系统等。

1.治疗前多学科诊疗团队的评估［21］

（1）常规评估项目包括病史、家族史、体检、生活质量量表（SF-36）和疾病严重程度评分（MSSI）。

（2）肾脏内科相关评估项目包括，尿白蛋白/肌酐比值、24 h尿蛋白定量、血肌酐、eGFR，必要时行肾脏活检。

（3）心血管内科相关评估项目包括，心脏生物标记物评估，包括B型脑钠肽、N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白、心电图、超声心动图、心脏增强磁共振成像（建议eGFR>30 ml· min-1 ·1.73m-2）［22］、24 h动态血压监测（仅限高血压）。

（4）神经内科相关评估项目包括，对不明原因的早发卒中评估、简明疼痛评估量表（brief pain inventory，BPI）、神经心理和认知量表、交感皮肤反应、神经传导、头颅磁共振成像（MRI）及磁共振血管造影，必要时行皮肤或神经活检。

（5）儿科相关评估需参考儿科各专科医生的评估结果。

（6）其他相关科室评估包括眼科角膜、晶状体及眼底检查、肺功能检查和听力检测。

2.ERT起始点的判断及治疗选择：

ERT通过外源性补充基因重组α-Gal A，替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α-Gal A，促进GL-3分解，减少GL-3和Lyso-GL-3在器官组织的贮积，减轻患者疼痛程度，减少尿蛋白，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变的发生［23］。ERT治疗起始点在儿童与成人之间、男性与女性之间均有差异，应经过多学科诊疗团队的评估，以相关临床表现和实验室检查结果为依据予以确定。儿童一旦出现症状及脏器受累表现，应立即进行ERT。经典型法布雷病男性患者无论是否有症状，均应启动ERT，可首选高剂量ERT；经典型法布雷病女性患者及迟发型法布雷病男性和女性患者，一旦明确肾、心、中枢神经系统受累，亦应立即启动ERT。以上具体内容可参考2021年版《中国法布雷病诊疗专家共识》［21］。

目前，ERT药物包括阿加糖酶β（每次1.0 mg/kg，隔周一次，最小输注时间为1.5 h）和阿加糖酶α（每次0.2 mg/kg，隔周一次，输注时间>40 min）。评估疗效的重要指标包括心脏和肾脏的相关检测，如左心室质量指数、eGFR、尿蛋白、α-Gal A的代谢底物GL-3及其衍生物Lyso-GL-3的浓度变化。有研究显示，阿加糖酶β和阿加糖酶α可降低法布雷病患者复合临床事件（包括心脏、肾脏、脑血管或死亡）的发生率，延长患者生存期［24, 25, 26］，高剂量ERT降低血浆Lyso-GL-3水平更显著，必要时酌情增加剂量。

ERT治疗需使用带有精密过滤器的静脉输液管，阿加糖酶α输注时间需超过40 min，无须复溶。阿加糖酶β需要复溶，初始输注速率不能超过0.25 mg/min（15 mg/h）。初始治疗后，确定患者耐受后，可在每次后续输注时增加输注速率。ERT治疗过程中应注意输液相关反应，如果在任何时间发生输注相关反应，可减慢输注速率，若患者出现严重输液反应，包括发热、寒战、心动过速、荨麻疹、恶心/呕吐、伴咽喉紧缩感的血管神经性水肿、喘鸣和舌肿，则立即考虑更换治疗方案或停止治疗，同时积极予以糖皮质激素及抗过敏治疗。ERT可导致抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）的形成（主要为IgG抗体），但其对ERT疗效影响尚无定论，有条件可于ERT启动后每6个月检测一次ADA滴度［21］。药物相互作用方面，需注意避免与抑制α-Gal A活性药物同时使用，如氯喹/羟氯喹、胺碘酮、苯醌或庆大霉素等。

3.除ERT外，应注意针对各脏器受累情况的对症个体化辅助治疗

（1）肾内科相关对症治疗：①考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂降低尿蛋白水平；限制盐摄入；②慢性肾脏病管理应注意他汀类药物使用，并注意对慢性肾脏病矿物质与骨代谢异常的预防和管理；③肾衰竭患者考虑透析或肾移植（供体若有亲缘关系，应筛选排除法布雷病）。

（2）心血管内科相关对症治疗：①考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂；应谨慎使用β受体阻滞剂，避免使用胺碘酮；②如有心动过缓或明显房室传导阻滞，可考虑使用心脏起搏器；③如有心房颤动，应积极转复治疗，包括药物转复和手术转复，同时应开始抗凝治疗（无须考虑心房颤动卒中风险评分），华法林和新型口服抗凝药均可使用，避免使用胺碘酮；④如有恶性心律失常，考虑使用植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillators，ICD），需要到有经验的医学中心植入ICD。

（3）神经内科相关对症治疗：

周围神经：①通过改变生活方式避免引发疼痛；②神经痛：一线治疗药物可使用卡马西平、加巴喷丁等；二线治疗药物可选择利多卡因贴片、曲马多等；三线治疗药物可考虑阿片类药物；③疼痛危象：考虑使用阿片类激动剂（需注意避免胃肠道功能紊乱恶化）。

中枢神经：①考虑使用抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）作为卒中二级预防；②合并心房颤动患者使用抗凝药物（华法林或新型口服抗凝药物）预防卒中。

（4）其他相关对症治疗：①胃肠道：胃排空延迟和消化不良可使用甲氧氯普胺和H2受体阻滞剂；②呼吸系统：支气管扩张剂缓解气道阻塞；③精神心理：心理支持和药物治疗缓解焦虑抑郁。

（四）持续临床监测

法布雷病启动治疗后，应持续监测疾病相关各临床参数及并发症情况，以下监测即是患者个体化治疗管理方案制定的基础。

1.常规临床监测项目：病史（包括家族史）、体检、生活质量评估、胃肠道症状、工作/学习表现、抑郁/焦虑程度。

2.肾脏内科监测项目：尿白蛋白/肌酐比值、24 h尿蛋白定量、血肌酐及eGFR、血压为主要监测指标［22］。

3.心血管内科监测项目：心电图，超声心动图（包括左心室质量指数）［22］，心肌肌钙蛋白、B型脑钠肽、NT-proBNP，心脏磁共振成像（尤其是T1序列，需心脏专科医师评估后进行）、动态心电图、24 h动态血压。心血管疾病是导致法布雷病患者死亡的最主要原因［27］。

4.神经内科监测项目：头颅磁共振成像，精神和心理量表，简明疼痛评估量表（BPI），SF-36，听力评估和自主神经评估（关注少汗）。

5.其他监测项目：皮肤血管角质瘤，肺功能测定，眼科角膜晶状体及眼底检查。

6.儿科监测项目及频率：参考各专科监测项目中儿童适用的项目，监测频率为男童每年1次，女童2~3年1次［28］。

引用 / 出处

全国专家协作组中国医药教育协会. 法布雷病多学科联合全程管理路径[S/OL]. .