肾上腺皮质功能减退症患者围手术期糖皮质激素管理专家共识

指南内分泌与代谢· 肾上腺与垂体疾病 · 中华医学会内分泌学分会

一、ACI的诊断

ACI按病因可分为原发性ACI和继发性ACI。原发性ACI是由肾上腺皮质直接受损所致，可表现为肾上腺皮质产生的一种或多种激素缺乏，包括糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素。继发性ACI是垂体、下丘脑等病变引起促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)的生成受损所致，病因包括垂体性ACI、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素分泌不足以及血中外源GCs浓度长期升高致下丘脑和垂体功能抑制[6,7]。

ACI的诊断及病因鉴别应结合病史、临床表现、实验室检查、功能试验等综合评估。

(一)临床表现

ACI的临床表现多非特异性。原发性ACI和继发性ACI共有的表现：(1)疲劳、乏力、虚弱；(2)纳差和体重减轻；(3)头晕和体位性低血压；(4)恶心、呕吐、腹泻；(5)电解质紊乱(低钠血症、高钙血症)[2,6]。原发性ACI的特有临床表现：皮肤色素沉着、高钾血症、严重低血钠等[1,8]；继发性ACI多表现为肤色苍白，并可合并其他腺垂体功能减退的症状，如甲状腺和性腺功能减退，表现为不耐寒、便秘、闭经、腋毛阴毛稀少、阳痿等[1,2]。

(二)实验室检查

1．血清皮质醇：

一般于清晨8时空腹采血测定血清皮质醇。非应激情况下，血清皮质醇<3 μg/dL(80 nmol/L)，应高度怀疑ACI[9]；血清皮质醇>18 μg/dL(500 nmol/L)，可以排除ACI诊断[10]；需要注意部分ACI患者基础血清皮质醇可在正常范围。急性危重疾病状态下，血清皮质醇在正常范围不能排除ACI。

2．血浆ACTH：

原发性ACI一般基础血浆ACTH>22 pmol/L(100 pg/ml)[6,11](或>参考值范围上限2倍)[12]，继发性ACI血浆ACTH水平降低或在正常范围低限。因此，血浆ACTH正常有助于排除原发性ACI。

3．血醛固酮、肾素：

原发性ACI血醛固酮低于正常，而血浆肾素活性(plasma renin activity，PRA)升高。继发性ACI血醛固酮水平正常。

4．尿游离皮质醇(urinary free cortisol，UFC)、尿17-羟皮质类固醇醇(17-hydroxy corticosteroids，17-OHCS)和17-酮类固醇：

常低于正常值。

(三)功能试验

目前最为常用的激发试验方法为标准ACTH兴奋试验，其他试验还包括：小剂量ACTH兴奋试验、连续性ACTH兴奋试验、胰岛素低血糖兴奋试验等。需要注意，国内外指南均推荐ACTH1-24作为激发试验常规药物，但由于国内缺乏此品种，仅有ACTH1-39作为替代。ACTH1-39是天然的促肾上腺皮质激素，其免疫原性较高、不良反应大[13]，仅限肌注或稀释后缓慢静滴，因此临床需权衡使用。

1．标准ACTH兴奋试验：

正常个体肌注或静注250 μg ACTH1-24，分别于0、30和60 min测血清皮质醇，30或60 min血清皮质醇峰值>18 μg/dL(500 nmol/L)[12,14]。原发性ACI血清皮质醇无变化或仅略上升，但轻型或初发的继发性ACI可能呈现正常反应，因此，标准ACTH兴奋试验只能排除原发性ACI。

2．小剂量ACTH兴奋试验：

正常个体静脉注射1 μg ACTH1-24，分别于0、30和60 min测血清皮质醇，30或60 min血清皮质醇峰值>18 μg/dL(500 nmol/L)[10,15]。原发性和继发性ACI则不上升。既往研究认为该试验在诊断轻型或初发的继发性ACI时更为敏感[16]，但因其存在药物剂量小、配制繁琐、易呈现假阳性等缺点，仅推荐当ACTH1-24供应短缺时使用[12]。

3．连续性ACTH兴奋试验：

该试验有利于更好地将原发性ACI与继发性ACI进行鉴别。将250 μg ACTH1-24或25单位ACTH1-39溶于500 mL生理盐水后持续静滴8 h，共3~5 d，每日测血清皮质醇、UFC、17-OHCS。若3~5 d后UFC<200 μg/24 h(0.55 μmol/24 h)或17-OHCS<10 mg/24 h(27.6 μmol/24 h)，则支持原发性ACI，继发性ACI常呈延迟反应[2]。

4．胰岛素低血糖兴奋试验(insulin tolerance test，ITT)：

该试验被认为是判断可疑继发性ACI的金标准。但因该试验有较高风险，不建议用于老年人、心脑血管疾病、癫痫及已有低血糖的患者。常规ITT方法：静脉注射胰岛素0.1~0.15 IU/kg后，于0、30、60和120 min测血清皮质醇和血浆ACTH，正常反应为兴奋后血清皮质醇峰值>18 μg/dL(500 nmol/L)，而继发性ACI血清皮质醇和血浆ACTH不上升。需要注意该试验血糖应低于2.2 mmol/L(或血糖<2.6 mmol/L且低于基础值的50%)，才能保证试验结果的可靠性；用药后45 min若最低血糖未满足上述条件，需要追加胰岛素(0.3 IU/kg)再次激发，并重新记录激发时间[17]。

近年来，因常规ITT方法诱发低血糖成功率较低，上海瑞金医院团队研究出ITT胰岛素注射剂量校正方法[18]，即先通过口服糖耐量试验，测定0、30、60、120和180 min的血糖及血清胰岛素水平，再按照以下公式校正：胰岛素注射剂量(IU)＝体重×{-0.034+0.000 176×[0.5×(空腹胰岛素+180 min胰岛素)+60 min胰岛素+120 min胰岛素]+0.009 846×体重指数}。若用药后45 min内未激发低血糖，则需追加上述胰岛素注射剂量的2倍，并重新记录激发时间。

二、激素的使用选择

(一)常用糖皮质激素的分类及特点

临床上应用的GCs可分为天然的GCs和人工合成的GCs。目前常以GCs对ACTH的抑制时间来判断其生物效应维持的时间，并以此为依据将GCs分为短、中、长效三类[19]。一般来说，相当药效剂量的各种药物，其抗炎、免疫抑制和抗过敏的效力基本相同，必要时这些药物之间可以互换(表1)。

人体内天然的GCs为氢化可的松(皮质醇)，由肾上腺皮质束状带合成及分泌，是最符合人体生理性的GCs，为围手术期激素替代的首选。泼尼松和泼尼松龙的抗炎作用较氢化可的松强，而潴钠作用减弱，对电解质的影响较轻，也可作为围手术期的激素替代。地塞米松作为长效的GCs，抗炎作用较泼尼松更强，但其无盐皮质激素活性，且对下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)抑制作用明显，不利于肾上腺功能恢复，故不建议作为围手术期的激素替代。

围手术期GCs的给药途径包括口服、肌注和静注三种。口服吸收迅速、使用方便，是最常用的剂型。不能口服者可用GCs注射剂。一般GCs不溶于水，常用的氢化可的松注射液使用乙醇作为溶剂，必须稀释后静滴使用。但是将GCs连接多元酸脂类做成水溶性钠盐，如氢化可的松琥珀酸钠，则可直接肌注、静注或静滴。醋酸氢化可的松注射液因辅料中含有聚山梨酯80及硫柳汞等增稠剂及防腐剂，仅限用于肌内注射。在肾上腺危象时，建议优先选择水溶性制剂的氢化可的松琥珀酸钠，因为含乙醇制剂的氢化可的松注射液可能会导致血管扩张、血压下降等反应[20]，且乙醇有诱发"双硫仑样反应"的风险(特别是与头孢菌素类药物合用时[21]。

(二)盐皮质激素的使用

需根据患者临床表现及血电解质水平评估是否需要联合盐皮质激素替代[12,22]。一般原发性ACI需同时补充盐皮质激素，继发性ACI无需替代。由于部分GCs能发挥弱的盐皮质激素作用，所以多数患者用适量的GCs和充分摄取食盐后能获得满意效果。如患者经糖皮质激素充分替代，但仍感头晕、乏力甚至低血压、低血钠，肾素活性升高，则需要加用盐皮质激素。常用的盐皮质激素为9α-氟氢可的松(其盐皮质激素活性为氢化可的松的25倍)，用法为每日上午8时口服50~200 μg[1,2]。使用盐皮质激素治疗过程中，应监测血压、血钠、血钾和PRA，若替代过量，患者可出现水肿、高血压、低血钾、甚至心力衰竭，故高血压、心功能不全者应慎用。

(三)疗效及评价指标

判断GCs替代剂量是否合适，应根据患者的症状、体征及24 h UFC作出评价，检测血皮质醇结果并不可靠。替代过量通常表现为食欲旺盛、体重过度增加、糖耐量受损及骨质疏松等；剂量不足则表现为食欲减退、乏力、皮肤色素沉着等。盐皮质激素替代剂量的判定需参考患者血压、血钠、血钾和PRA。若替代过量，患者可出现水肿、高血压、低血钾，甚至心力衰竭；剂量不足则表现为低血压、低血钠、高血钾等。

三、ACI患者围手术期糖皮质激素的应用

(一)术前评估

1．评估人群：

手术是HPA轴最大的激活因素之一。正常成年人皮质醇的基础分泌值约为10~20 mg/d，中小手术时为50 mg/d，而大手术时则可增至75~150 mg/d，甚至高达200~400 mg/d[23,24]。由于ACI患者在手术应激时无法产生足够的皮质醇代偿，易发生肾上腺危象。因此，建议以下围手术期患者需要常规进行HPA轴功能评估：(1)既往诊断ACI的患者。(2)既往未诊断ACI，但表现出典型的类库欣症状(向心性肥胖、多血质、紫纹、非创伤性皮肤瘀斑和皮肤变薄等)[25]或ACI症状的患者。(3)既往未诊断ACI，类库欣或ACI症状未出现或症状不典型，但长期使用GCs治疗的患者，包括：全身性使用GCs的患者：①成人使用剂量≥5 mg/d泼尼松(或其他等效剂量激素)且持续时间≥4周；②儿童使用剂量≥8 mg/m2氢化可的松(或其他等效剂量激素)且持续时间≥4周[26,27]。局部使用GCs的患者：包括吸入用、外用、关节内和椎管内注射GCs等。研究表明长期吸入GCs将抑制HPA轴功能，吸入用GCs中以氟替卡松发生率最高[28,29]。外用GCs也可发生HPA轴抑制，特别是长期大面积使用强效GCs[30]。关节内和脊椎注射GCs由于可发生全身性吸收，也易出现HPA轴抑制[31]。因此，以下局部使用GCs人群建议进行HPA轴功能评估：(1)使用吸入氟替卡松≥750 μg/d或其他吸入用GCs≥1 500 μg/d且持续时间≥3周；(2)使用强效或超强效局部外用激素≥2 g/d且持续时间≥3周；(3)术前3个月内接受≥3次关节内或椎管内注射GCs的患者。

2．评估方法：

测定清晨8时的血清皮质醇、血浆ACTH及24 h UFC进行初步评估。若血清皮质醇<3 80="">18 μg/dL(500 nmol/L)，排除ACI，围手术期无需额外补充GCs。若血清皮质醇为3~18 μg/dL(80~500 nmol/L)，建议术前行肾上腺皮质功能激发试验进一步评估。目前最为常用的激发试验方法为标准ACTH兴奋试验，对于行标准ACTH兴奋试验的患者，如果ACTH刺激后30 min或60 min血清皮质醇<18 μg/dL(500 nmol/L)，建议在围手术期额外补充GCs；如果血清皮质醇≥18 μg/dL(500 nmol/L)，预示术中有足够的肾上腺功能储备，则无需额外补充GCs。需要注意，正在使用GCs者需待病情稳定后，停用GCs至少5个血浆半衰期，再行检测。

(二)不同手术GCs的替代方法

目前尚无统一的GCs替代治疗方案，ACI患者围手术期GCs的使用需根据GCs的应用史、HPA轴的抑制程度、手术类型及持续时间等决定。

1．大、中型手术：

大、中型手术一般指手术时间>1 h，采用椎管麻醉或全身麻醉，需禁食的手术[32]。大型手术包括胸腹腔内手术、开颅手术等。对于接受大型手术的ACI患者，在手术当日停用口服GCs，于麻醉前静脉给予氢化可的松100 mg，麻醉后继续每8 h静脉给予氢化可的松100 mg至24 h，从术后第1日即可每日依次减量50%，直至维持剂量[2,26]。

中型手术包括关节置换术、剖腹胆囊切除术等。对于接受中型手术的ACI患者，在手术当日停用口服GCs，于麻醉前静脉给予氢化可的松50~75 mg，麻醉后继续每8 h静脉给予氢化可的松50 mg至24 h，从术后第1日即可每日依次减量50%，直至维持剂量[33,34]。

2．小型手术：

小型手术是指手术时间≤1 h，采用局部麻醉且无需禁食的手术[33]，如腹股沟疝修补术。对于接受小型手术的ACI患者，在手术当日无需停用口服GCs，术前静脉给予氢化可的松25~50 mg，次日恢复至日常替代剂量即可[33,34]。

(三)特殊人群的围手术期替代方案

1．孕妇：

孕妇血中皮质激素结合球蛋白随孕龄增加而升高，同时具有拮抗盐皮质激素作用的孕激素浓度也升高，因此围产期氢化可的松的剂量需依据不同妊娠时期来确定。妊娠后期至临产期间：口服氢化可的松的替代剂量需增加50%，同时根据血压和血钾调整盐皮质激素的剂量；分娩时可静脉给予氢化可的松100 mg补充应激剂量，后以氢化可的松200 mg/24 h的速度连续输注或每6 h肌注1次50 mg氢化可的松，持续至分娩结束后48 h[2,26]。

2．儿童：

(1)对于接受大、中型手术的ACI患儿：在手术当日停用口服GCs，麻醉前静脉给予2 mg/kg氢化可的松；麻醉后当日静脉给予氢化可的松50 mg/m2或按体重给药(≤10 kg：25 mg/24 h；11~20 kg：50 mg/24 h；>20 kg：青春期前100 mg/24 h，青春期150 mg/24 h)，分3~4次。术后第1日替代方法同麻醉当天。待病情稳定能进食后可逐步过渡至口服，术后第2~3日口服双倍原日常替代剂量，之后逐渐减量，5~7 d恢复至原替代剂量。(2)对于接受需要麻醉的小型手术的ACI患儿：诱导麻醉期间给予2 mg/kg氢化可的松，术毕可进食后给予双倍日常剂量并持续24 h。对于接受不需要麻醉的小型手术的ACI患儿：术前给予原日常上午替代剂量的双倍剂量，次日恢复至日常替代剂量即可[26]。

(四)特殊疾病的替代方案

1．库欣综合征：

(1)库欣病：库欣病的首选治疗方法是手术切除垂体病变。因患者长期存在ACTH升高、高皮质醇血症，手术前、术中不需要使用GCs，但术后皮质醇分泌量锐减，需在术后3 d内监测晨间血清皮质醇水平决定是否需要GCs替代治疗。若血清皮质醇<2 μg/dL(55 nmol/L)，需立即补充GCs；皮质醇在2~10 μg/dL(55~276 nmol/L)，同时合并血压下降、不明原因发热、低钠血症等ACI症状，也需立即补充GCs。替代方案建议先静脉给予氢化可的松100~200 mg/d，待症状缓解后可改为口服GCs替代[25]。(2)异位ACTH综合征：异位ACTH综合征在术前和术中处理原则同库欣病。但异位ACTH综合征患者术前高皮质醇血症的程度较库欣病更为严重，故在术后静脉给予氢化可的松200~300 mg/d，术后第1日即可每日依次减量50%，直至维持剂量[33]。(3)肾上腺性库欣综合征：由肾上腺皮质肿瘤或结节样增生自主分泌过多皮质醇所致。首选治疗为手术切除肿瘤或病灶。建议于术前30 min静脉滴注氢化可的松100 mg，肿瘤切除后再给予氢化可的松100 mg，维持血清皮质醇水平；术后首日静脉滴注氢化可的松200~300 mg/d，之后每日逐渐减量50%，直至维持剂量[33]。

2．肾上腺危象：

肾上腺危象可表现为恶心呕吐、腹泻、脱水，出现意识障碍、昏迷，需紧急救治。除抗休克治疗、纠正低血容量及电解质紊乱、去除诱因之外，应立即静脉给予氢化可的松100 mg，然后每6~8 h静脉给予氢化可的松100 mg，24 h内总量300~400 mg，待病情好转后再逐渐减量，改为口服[34,35]。

四、总结

围手术期GCs的合理应用对于改善ACI患者的预后具有非常重要的意义。对于需要外科手术的ACI患者，应根据GCs的应用史、HPA轴抑制程度、手术类型及持续时间等制定个体化的围手术期GCs应用方案。手术期间应严密监护，谨防肾上腺危象的发生。氢化可的松可以作为ACI患者围手术期GCs替代的首选，术前、术中建议静脉注射，术后待病情好转可转为口服治疗。

执笔者

彭玲玲(中山大学孙逸仙纪念医院)、伍俊妍(中山大学孙逸仙纪念医院)、宋勇峰(山东第一医科大学附属省立医院)

参与讨论本共识的专家(按姓氏音序排列)

陈兵(陆军军医大学第一附属医院)、陈宏(南方医科大学珠江医院)、陈红梅(广东省人民医院)、陈静(重庆医科大学附属第二医院)、陈向芳(海军军医大学附属长征医院)、陈宇红(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、崔瑾(天津医科大学总医院)、丁晓颖(上海市第一人民医院)、杜锦(中国人民解放军总医院)、冯文焕(南京大学医学院附属鼓楼医院)、高凌(武汉大学人民医院)、黄惠彬(福建省立医院)、李玲(东南大学附属中大医院)、李延兵(中山大学附属第一医院)、李玉秀(北京协和医院)、梁立阳(中山大学孙逸仙纪念医院)、刘佳(首都医科大学附属北京朝阳医院)、刘丽娟(兰州大学第一医院)、刘烈华(中山大学附属第一医院)、刘石平(中南大学湘雅二医院)、马晓君(郑州大学第一附属医院)、曲伸(上海市第十人民医院)、孙宇(山东大学齐鲁医院)、王桂侠(吉林大学白求恩第一医院)、王颜刚(青岛大学附属医院)、王艳荣(北京大学第三医院)、魏枫(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院)、吴静(中南大学湘雅医院)、肖娟(北京协和医院)、邢影(第四军医大学西京医院)、薛耀明(南方医科大学南方医院)、严励(中山大学孙逸仙纪念医院)、杨玉红(佳木斯大学附属第一医院)、袁慧娟(河南省人民医院)、袁振芳(北京大学第一医院)、曾天舒(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、张会峰(南京中医药大学附属中西医结合医院)、张秀薇(东莞市人民医院)、张雨薇(四川大学华西医院)、赵禹(深圳市宝安区中心医院)、赵玉岩(中国医科大学附属第一医院)、郑宏庭(陆军军医大学第二附属医院)、周红文(江苏省人民医院)、周新丽(山东省立医院)、朱筠(深圳市宝安区人民医院)

参与审核本共识的专家(按姓氏音序排列)

洪天配(北京大学第三医院)、焦凯(第四军医大学唐都医院)、李艳波(哈尔滨医科大学附属一院)、刘礼斌(福建医科大学附属协和医院)、刘铭(天津医科大学总医院)、吕朝晖(中国人民解放军总医院)、母义明(中国人民解放军总医院)、宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、彭永德(上海市第一人民医院)、秦贵军(郑州大学第一附属医院)、曲伸(上海市第十人民医院)、单忠艳(中国医科大学附属第一医院)、汤旭磊(兰州大学第一医院)、童南伟(四川大学华西医院)、王桂侠(吉林大学白求恩第一医院)、王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、夏维波(中国医学科学院北京协和医院)、严励(中山大学孙逸仙纪念医院)、杨刚毅(重庆医科大学附属第二医院)、杨涛(南京医科大学第一附属医院)、余学锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、张波(中日友好医院)、张俊清(北京大学第一医院)、张力辉(河北医科大学第二医院)、赵家军(山东第一医科大学附属省立医院)

参考文献（略）

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引用 / 出处

中华医学会内分泌学分会. 肾上腺皮质功能减退症患者围手术期糖皮质激素管理专家共识[S/OL]. .