成人生长激素缺乏症诊治专家共识(2025版)

一、前言

<BeginOfPara>成人生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)指成人垂体前叶生长激素(growth hormone,GH)合成与分泌功能受损,GH完全或部分缺乏,导致代谢紊乱[1]。根据发病年龄分为成年期起病(adult-onset)GHD(≥18岁)和儿童期起病(childhood-onset) GHD(<18岁),前者在成人GHD患者中占比超过70%[2]。GHD患者从儿童期延续至成年期阶段中的过渡期,已受到越来越多的关注。过渡期指从青春期后期线性生长结束(生长速率<1.5~2.0 cm/年),到完全成熟为成年个体之间的阶段,通常为从骨龄15~18岁开始,此阶段青少年的线性身高增长停止而身体成分进一步改善,骨量逐渐达到峰值[3-4]。过渡期(transition)GHD患者可于过渡期发病,也可由儿童期起病 GHD延续而来[5]。推荐由儿科和成人内

<EndOfPara>分泌专科医生共同协作,密切沟通,以便更好地为过渡期GHD患者制定治疗和管理过渡计划,有序衔接，这有利于改善成年后心血管并发症、骨质疏松和生活质量下降等一系列问题 ${}^{[6]}$ 。

二、病因

(一) 成年期起病 GHD

最常见病因为下丘脑-垂体肿瘤和(或)相关治疗(手术或放射治疗),其中垂体腺瘤占53.9%,颅咽管瘤占12.3%[2,7-8];少见病因包括血管性、感染性、免疫炎症性、创伤性颅脑损伤等非肿瘤性病因，以及其他罕见病因(表1)。特发性成年期起病GHD罕见，临床表现多为非特异性，确诊较为困难 ${ }^{[1,7]}$ 。

(二)儿童期起病GHD

最常见病因为特发性(idiopathic)GHD(占41%),其他有后天获得性原因(占35%)、先天性原因(占

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20%)等(表1)^{[8]}$。研究显示，13%的儿童特发性GHD患者存在多种垂体激素缺乏(pituitary hormone deficiencies, PHD),即≥3种PHD,52%的后天获得性和50%的先天性GHD患者存在多种PHD[9]。

三、流行病学

国外流行病学数据显示，包括成年期起病和儿童期起病GHD在内的成人GHD总患病率估计约为(2~3)/万人。丹麦全国GHD发病率调查研究显示，成年期起病GHD的年发病率为1.65/10万人(男性为1.90/10万人，女性为1.42/10万人)，儿童期起病GHD年发病率为2.15/10万人(男性为2.58/10万人，女性为1.70/10万人) ${}^{[11]}$ 。2009年至2010年中国22家医院开展的垂体瘤术后成人GHD患病率调查研究显示，垂体催乳素瘤和无功能瘤术后GHD的发生率高达87.8%${}^{[1]}$。回顾性研究显示，颅咽管瘤术后成人GHD的发生率为81.7%${}^{[12]}$。对于非肿瘤性原因致成

人GHD,一项纳入27项研究1848例患者的meta分析显示，蛛网膜下腔出血急性期(≤6个月)和慢性期(>6个月)的发生率分别为36%(95%CI21%~51%，P<0.001)和18%(95%CI14%~22%，P<0.001)[^{13}][^{13}]\)。此外，一项纳入29项研究2756例患者的meta分析显示，创伤性颅脑损伤12个月后的GHD患病率为22.1%(95% CI 16.0%~28.1%)。目前，尚无过渡期GHD相关的流行病学数据。

四、临床表现

成人GHD临床表现呈非特异性，合并多种PHD时可伴有其他垂体激素缺乏的相应临床表现，因起病年龄、病程、GH缺乏的严重程度和病因差异而表现不同。临床症状和体征主要包括身体成分异常、代谢紊乱、心血管风险增加、骨量减少或骨质疏松、性功能障碍和性发育延迟、代谢相关性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)和生

(一)身体成分异常

脂肪量尤其是内脏脂肪增加，瘦体重减少，身体总水分、总钠和细胞外液减少，肌肉力量和运动耐量降低 ${}^{[16]}$ 。

二）代谢紊乱

常伴脂代谢紊乱、脂肪分布异常(向心性肥胖)、胰岛素抵抗等 $^{[17]}$ 。以总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)和三酰甘油水平升高,高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)降低、脂质过氧化增加等为特点 ${}^{[18]}$ 。未经治疗成人GHD患者的总胆固醇、LDL-C和空腹血糖水平高于低剂量 GH替代治疗者 ${}^{[19]}$ 。观察性研究显示，校正性别和年龄后，与正常人群相比,809例未经治疗的成人GHD患者的糖尿病患病率明显增加(9.3%对3.6%) ${}^{[20]}$ 。

(三)心血管风险增加

表现为颈动脉和股动脉粥样硬化斑块数量增多、颈动脉内膜中层厚度增加、颈脉硬脉增加、主动脉扩张性降低、左心室质量减少、射血分数下降以及左心室舒张期充盈异常$^{[1,16]}$。成人GHD患者多伴有脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、高血压，与心脑血管疾病发生和致死率增加相关$^{[18]}$。此外，其他心血管风险标志物，包括C反应蛋白、促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6)及妊娠相关血浆蛋白A升高、脂肪因子谱紊乱(瘦素和补体因子D水平升高、脂联素水平降低)、氧化应激、凝血和纤维蛋白溶解改变、内皮功能障碍等，也会增加心血管风险$^{[21]}$。成人GHD患者的心血管死亡率约为非GHD患者的2倍$^{[22]}$。一项纳入4项心脏MRI研究的meta分析显示，成人GHD患者的左心室每搏输出量指数、舒张末期容积指数和质量指数均更低$^{[23]}$。

(四)骨量减少或骨质疏松

与普通人群相比,GHD患者骨量减少和骨密度下降，骨折风险高2~5倍 $^{[15]}$。与成年期起病GHD患者相比,垂体或颅脑肿瘤导致的儿童期起病GHD患者往往骨密度更低,骨微结构受损、身体成分异常和心血管风险指标更严重 $^{[7,24]}$ 。因此,推荐在过渡期密切随访约20%成年期起病GHD患者和35%儿童期起病GHD患者的骨密度T值<-2.5 $^{[25]}$ 。骨量减少的严重程度与成人GHD的发病年龄和GHD严重程度相关 $^{[26]}$ 。30岁以下发病患者的骨量减少最严重,30~45岁次之,60岁以上发病患者与同龄正常人群无差异 $^{[25]}$。

(五)性功能障碍和性发育延迟

成人GHD患者存在性功能障碍和性发育延迟。一项24个月的前瞻性研究显示,83例成人GHD患者

<EndOfPara>性功能障碍的发生率为71.2%(男性为60%,女性为89%),尤其在未接受GH替代治疗亚组中更常见 ${}^{[27]}$ 。先天孤立性(isolated)儿童期起病GHD患者可出现青春期延迟、初潮年龄推迟 ${}^{[28]}$ 。

(六) MAFLD

成人GHD与非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患病率增加相关。回顾性研究显示,GHD患者NAFLD的发生率高于非GHD患者(36.9%对21.1%，P=0.01)，校正年龄、总胆固醇、性腺功能减退和催乳素水平后,NALFD的发生风险约为非GHD患者的2倍[比值比(odds ratio,OR)=1.85,95% CI 1.05~3.28, P=0.03] ${}^{[29]}$ 。低IGF-1水平与NAFLD的发生率增加相关 ${}^{[30]}$ 。潜在机制可能是GH和胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor-1,IGF-1)靶向肝细胞、巨噬细胞和肝星状细胞，对肝内脂质代谢起关键作用，影响肝脂肪变性和纤维化 ${}^{[31-32]}$ 。部分NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患者可进展为NASH伴终末期肝硬化 ${}^{[31-33]}$ 。目前，国内外权威肝病学会建议将NAFLD更名为MAFLD。

(七)生活质量降低

通常采用自我评定量表来评价生活质量,包括成人生长激素缺乏症生活质量评估量表(quality of life assessment of growth hormone deficiency in adults, QoL-AGHD)、欧洲五维健康量表(EuroQol five-dimensions,EQ-5D)、36项健康调查简表(36-item short form survey instrument,SF-36)、诺丁汉健康量表(Nottingham health profile, NHP)、心理总体幸福感量表(psychological general well being scale, PGWB)。与正常人相比,GHD患者体力、智力、记忆力肌肉力量和运动能力下降,存在情绪障碍、焦虑和社交障碍[34]。无氧运动能力能独立预测爬楼梯能力和生活质量，成人GHD患者的无氧运动能力低于正常水平[35]。

(八)其他

常表现为贫血、白细胞减少、血小板减少，还有表皮厚度变薄、皮脂分泌和出汗减少、皮肤干燥 ${}^{[36-37]}$ 。GH对造血系统中的血细胞正常分化和功能具有调节作用,还能直接或通过IGF-1的自分泌或旁分泌作用影响皮肤生理学[37-38]。前瞻性病例对照研究显示,儿童孤立性GHD患儿的血红蛋白、红细胞计数及红细胞压积低于年龄和性别匹配的健康对照者(均P<0.0001)[38]。

五、筛查与诊断

(一)筛查

下丘脑-垂体疾病和接受相应手术或放射性治疗

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是GHD最重要和常见的病因,国内对其认识、评估和管理仍然不足,需要重点关注。推荐存在下列情况时进行筛查(图1) ${}^{[25]}$ 。

1.筛查人群。

(1)患有器质性下丘脑-垂体疾病。

(2)曾接受下丘脑-垂体手术或放射性治疗。

(3)颅脑外伤、蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、中枢神经系统感染史。

(4)有证据显示存在GH以外PHD。

2.筛查指标。

随机血清GH或IGF-1仅用于筛查可疑 GHD患者,无法单独用于诊断。除非伴有多种PHD,单一低水平的血清IGF-1不能用于诊断GHD;而一些GHD患者的IGF-1水平可处于正常范围[39]。GH和IGF-1分泌受多种因素影响。推荐对同一患者使用相同的IGF-1检测方法(免疫法、质谱法等)进行筛查和随访[7]。对GHD进行诊断前，应先明确有无存在GH以外PHD,并予以及时充分替代 ${}^{[40-41]}$ 。

<BeginOfPara>(1)GH分泌的影响因素:GH呈脉冲式分泌,正常成人30岁以后GH分泌呈指数下降,每10年下降约14%${}^{[1]}$。GH水平受垂体轴功能、性别和体重指数等影响${}^{[40]}$。空腹、运动会增加GH分泌，而进食会减少GH分泌${}^{[40]}$。甲状腺激素和性激素会促进GH分泌,而糖皮质激素会抑制GH分泌${}^{[40]}$。

(2)IGF-1分泌的影响因素:血清IGF-1于青春期上升,于成年期逐渐下降,无昼夜波动,可能受到营养不良、神经性厌食、控制不佳的糖尿病、肾功能衰竭、严重肝功能不全、严重甲状腺功能减退症、口服雌激素等影响而降低 ${}^{[7,40]}$ 。血清IGF-1对青少年和年轻人群的诊断灵敏度较高,而对40岁以上人群的诊断灵敏度明显降低。GHD或垂体功能减退症患者的血清IGF-1水平与健康老年人存在相当大的重叠 ${}^{[40-41]}$ 。未接受GH替代治疗成人的血清IGF-1>0SDS时,提示GHD可能性低 ${}^{[41]}$ 。

(二)诊断

临床医生应结合患者病史、临床表现和 IGF-1水平进行综合评估，以决定是否进行 GH激发试验来明确诊断。对于存在 GH替代治疗禁忌证(如活动性恶性肿瘤)或无意愿接受 GH替代治疗的患者，不宜进行激发试验 ${}^{[39]}$ 。成人 GHD诊断流程和儿童期起病 GHD进入过渡期的再评估流程分别见图 1和图 2 ${}^{[3,41]}$ 。

1.GH激发试验适用人群。

(1)以下情况建议行GH激发试验。

◆无GH以外其他PHD,且血清IGF-1<0SDS$^{[7]}$。

◆存在≤2种PHD,仅凭低血清IGF-1<-2.0SDS不足以诊断GHD[7]。

◆儿童期起病的孤立性特发性GHD患者于过渡

 注:注:GHD:生长激素缺乏症;GH:生长激素;IGF-1:胰岛素样生长因子1;ITT:胰岛素耐受试验;GST:胰升糖素激发试验;a:GHD相关病史/病因:患有器质性下丘脑-垂体疾病,曾接受下丘脑-垂体手术或放射性治疗,颅脑外伤、蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、中枢神经系统感染史,有证据显示存在GH以外PHD;b:GH峰值切点≤5μg/L;°:GH峰值切点≤2.8μg/L;°d:切点依据体重指数及疑似程度分层,(1)体重指数<25kg/m²或(2)体重指数25~30kg/m²的临床高度疑似(≥3种PHD)时峰值≤3μg/L,(3)体重指数>30kg/m²或(4)体重指数25~30kg/m²的临床低度疑似(≤2种PHD)时峰值≤1μg/L

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 注:GHD:生长激素缺乏症;GH:生长激素;IGF-1:胰岛素样生长因子1;°:男孩骨龄>16岁,女孩骨龄>14~15岁,激发试验前应停止GH替代治疗至少1~2个月

图2 儿童起病 GHD 进入过渡期的再评估流程 ${}^{[3]}$

期完成线性生长达到终身高后，当血清IGF-1<0SDS时应考虑行激发试验 ${}^{[7]}$ ;其他儿童期起病的 GHD青壮年患者，当血清IGF-1<0SDS或存在1~2种PHD有时应考虑行激发试验，以评估是否存在持续性GHD ${}^{[41]}$ 。激发试验前应停止GH替代治疗至少1~2个月 ${}^{[39]}$ 。

(2)以下情况建议随访复查激发试验 ${}^{[7]}$ 。

◆儿童期颅脑放疗史,且放疗后初次激发试验提示无 GHD的患者,建议过渡期或成年期重新评估激发试验,以排除迟发性 GHD。

▶创伤性颅脑损伤和蛛网膜下腔出血患者可能会出现GHD，往往为一过性;对临床疑似患者，建议至少12个月后进行激发试验。

(3)以下情况建议无须行GH激发试验 ${}^{[7]}$ 。

◆未接受GH替代治疗状态伴IGF-1≥0SDS时，提示过渡期GHD和成人GHD可能性低;对临床疑似患者，建议长期随访。

◆有器质性下丘脑-垂体疾病史(如鞍区肿瘤手术和放射治疗等),生化提示存在≥3种PHD且血清

ICF-1<-2.0 SDS。

◆存在下丘脑-垂体结构缺陷和下丘脑-垂体轴遗传缺陷，且已确诊儿童期起病GHD。

2.GH激发试验时机。

其他垂体激素替代过度或不足可能会影响激发试验结果。对于多种垂体前叶激素缺乏患者，建议在其他垂体激素稳定替代或全身情况允许的情况下进行激发试验。

(1)激发药物:包括胰岛素、胰升糖素、精氨酸(arginine)、生长激素释放激素(growth hormone-releasing hormone, GHRH)、马西瑞林(macimorelin)等。利用单一药物或组合可用于诊断成人GHD。

(2)激发试验类型:包括胰岛素耐受试验(insulin tolerance test, ITT), GHRH+精氨酸联合激发试验、胰升糖素激发试验(glucagon stimulation test, GST)、精氨酸激发试验以及马西瑞林激发试验等。由于国内无法获得GHRH和马西瑞林,采用的主要激发试验方法为ITT和GST。

◆ITT:成人GHD诊断的金标准,建议采用GH峰

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值5μg/L作为诊断切点$^{[7]}$。ITT应用受限的情况下，建议采用GST替代。ITT灵敏度高，因其导致低血糖发作，不建议用于高龄(年龄>65岁)、妊娠、心脑血管疾病或癫痫发作史患者$^{[7]}$。推荐ITT胰岛素剂量为0.1~0.15 IU/kg,血糖<2.2 mmol/L(或血糖<2.6 mmol/L且低于基础值的50%)定义为诱发有效低血糖;用药45min后若最低血糖未满足上述条件，需要追加胰岛素(0.3IU/kg)再次激发,并重新记录激发时间。超重或肥胖患者由于存在胰岛素抵抗，单次激发易失败，往往需要追加胰岛素，增加了延迟性低血糖的风险$^{[1]}$。

ITT试验优化:上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病团队通过口服葡萄糖耐量试验,测定0、30、60、120和180 min的血糖及清血胰岛素水平,计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数、葡萄糖曲线下面积、胰岛素释放曲线下面积(胰岛素释放曲线下面积=0.5x(空腹0min胰岛素+180min胰岛素)+60min胰岛素+120min胰岛素],发现胰岛素释放曲线下面积和体重指数是ITT中胰岛素剂量的独立影响因素。进而提出了ITT试验优化剂量系数:γ=-0.034+0.000 176x胰岛素释放曲线下面积+0.009846x体重指数,得出优化后的个体化胰岛素激发剂量,从而提高ITT胰岛素诱发低血糖的成功率。若用药后45min内未激发低血糖，则需追加上述胰岛素注射剂量的2倍，并重新记录激发时间 ${}^{[42]}$ 。一项包括140例先天性成人GHD或获得性垂体功能减退症成人患者的随机对照研究进一步证实,相较于常规ITT,ITT优化方案组的低血糖达标比例更高(92.9%对60.0%,P<0.001),2组间均未观察到严重不良反应,提示ITT优化方案能更有效实现低血糖，且严重不良事件发生风险不会增加 ${}^{[43]}$ 。

ITT胰岛注射剂量公式:胰岛素注射剂量=体重x>γ;即胰岛素注射剂量(IU)=体重x-0.034+0.000176x[0.5x(空腹胰岛素+180min胰岛素)+60 min胰岛素+120min胰岛素]+0.009846x体重指数{}^{[1]}。

▶GST:重复性高,安全性佳,是ITT的常用替代方法。方法为试验前禁食8h,肌内注射胰升糖体(体重<90kg为1mg;体重≥90kg为1.5mg),于3~4h内每隔30min采血测定GH。GH分泌峰值随着体重指数的增加而降低，因此推荐不同体重指数人群采用相应的GH诊断切点。对于正常体重(体重指数<25 kg/m²),或超重(体重指数25~30kg/m²)的临床高度疑似(≥3种PHD)患者,采用GH峰值3μg/L作为诊断切点;对于肥胖(体重指数>30kg/m²),或超

<EndOfPara>重的临床低度疑似(≤2种PHD)患者,采用GH峰值1μg/L作为诊断切点 ${}^{[7]}$ 。不良反应有一过性恶心、呕吐、头痛、低血糖 ${}^{[41]}$ 。

◆马西瑞林激发试验:马西瑞林是一种新型口服GH释放肽(Ghrelin)受体激动剂。美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration,FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)批准其用于成人GHD诊断。方法为试验前禁食8h,30s内口服马西瑞林(0.5mg/kg),于口服前及口服后30、45、60、90min采血测定GH。采用GH峰值2.8μg/L作为诊断切点时，试验的灵敏度和特异度分别为87%和96% $^{[7,40]}$ 。目前，尚不清楚超重和肥胖患者是否需要根据体重指数来调整GH峰值切点 ${}^{[7]}$ 。马西瑞林作为口服制剂，具有简便快速、耐受性好、无低血糖风险等优点。值得注意的是，试验前避免应用诱导CYP3A4酶的相关药物，包括卡马西平、苯妥英钠、利福平等，以免降低马西瑞林的体内暴露量;同时，不宜应用可能会延长QT间期的药物 ${}^{[41]}$ 。

◆精氨酸激发试验:未经过系统评估和验证,不常规推荐作为GHD的诊断试验，仅于无法开展ITT和GST时作为替代方案。方法为试验前禁食8h,30min内静脉滴注0.5g/kg精氨酸(最大量30g,溶于100mL注射用生理盐水),分别于输注前及输注后30、60、90、120min采血测定GH,可引起恶心、呕吐 ${}^{[40]}$ 。采用0.21、0.4和1.4μg/L作为GH切点时，诊断成人GHD的灵敏度和特异度分别为74%和95%、87%和91%，以及95%和62% ${}^{[44]}$ 。国内外相关共识建议,以GH峰值0.4μg/L作为诊断切点 ${}^{[5,45]}$ 。当GHRH(2min内注射1mg/kg,最大量100mg)与精氨酸联合激发时,对GH分泌具有双重刺激作用,其诊断效能与ITT相当,然而GHRH仅于部分欧洲国家可及(表3) ${}^{[41]}$ 。

六、治疗

启动GH替代治疗前,对GHD进行严格诊断至关重要,应权衡长期获益和风险来综合判定是否启动GH替代治疗,且治疗期间需长期监测疗效和安全性。值得注意的是,无论是否启动GH治疗,都应先明确是否存在其他垂体激素缺乏并给予及时、充分替代,同时确认替代是否处于稳定状态。

(一)治疗目标

成人GHD的治疗目的是改善激素缺乏导致的不良代谢后果,改善生活质量,采用血清IGF-1水平作为剂量滴定指标 ${}^{[7]}$ 。短效GH的替代目标为血清IGF-1达到正常人群性别年龄匹配的参考范围(-2.0~2.0 SDS) ${}^{[7]}$ 。有研究提出,长效 GH的替代目标为血清IGF-1水平宜达到性别年龄匹配-0.5~1.75 SDS ${}^{[46]}$ 。

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表3成人GHD诊断激发试验 $^{[1,7,40,45]}$

|试验|GH切点|优点|缺点| |---|---|---|---| |ITT|峰值≤5μg/L|诊断金标准; 灵敏度高,切点不受体重指数影响; 可同时评估下丘脑-垂体-肾上腺轴|试验期间需要密切监测低血糖,可重复性低; 高龄、妊娠、心脑血管疾病、癫痫发作史者禁用; 胰岛素抵抗患者往往需要更大剂量的胰岛素(0.15~ 0.2IU/kg),进而增加了延迟性低血糖风险| |GST|正常体重(体重指数<25kg/m²),或超重(体重指数25~30kg/m²)的临床高度疑似(≥3种PHD)患者:峰值≤3μg/L; 肥胖(体重指数>30kg/m²),或超重(体重指数25~30kg/m²)的临床低度疑似(≤2种PHD)患者:峰值≤1μg/L|安全,重复性高,不受性别影响|试验持续时间长; 需肌内注射给药; 不良反应相对常见,10%~34%有恶心、呕吐和头痛; 老年人慎用,有低血糖、低血压、癫痫发作报道| |马西瑞林 激发试验|峰值≤2.8μg/L|口服给药,简便,安全,重复性高,耐受性佳; 不受年龄、体重指数、性别影响|不良反应以轻微呕吐常见,可自行缓解; 避免应用诱导CYP3A4酶、延长QT间期的药物| |精氨酸激 发试验|成人峰值≤0.4μg/L|耐受性好,安全,无低血糖风险|对GH激发作用较弱,需要更低的诊断切点; 不良反应少见,5%~10%有恶心、呕吐|

注:GHD:生长激素缺乏症;GH:生长激素;ITT:胰岛素耐受试验;GST:胰糖素激发试验;PHD:垂体激素缺乏;CYP3A4;细胞色素P4503A4

鉴于长效 GH治疗的 II临床研究将替代目标设定为血清 IGF-1达到性别年龄匹配的参考范围上限(0~2.0 SDS) ${}^{[47]}$ 。近期，国际长效 GH应用指南提出，将血清 IGF-1达标目标更新为0~2.0 SDS ${}^{[48]}$ 。

过渡期GHD的治疗目的是促进生长，使最终成年身高恢复正常，以维持成年后的正常身体成分及糖脂代谢平衡 ${}^{[5]}$ 。短效GH的替代目标为血清IGF-1达到性别年龄匹配0~2.0SDS ${}^{[3,5]}$ 。尚无过渡期患者使用长效GH相关IGF-1控制目标的研究报道。

(二)GH替代治疗的适用人群

1.成人GHD合并糖尿病:非GH替代的治疗禁忌证。合并活动性增殖性或严重非增殖性糖尿病视网膜病变时，禁用GH替代治疗 ${}^{[7]}$ 。

2.成人GHD合并恶性肿瘤:合并活动性恶性肿瘤史(基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外)时,禁用GH替代治疗;存在肿瘤易感遗传因素或强肿瘤家族史者,慎用GH替代治疗[7]。有GH替代治疗意愿的恶性肿瘤史患者,治疗需谨慎,于肿瘤缓解至少5年并与肿瘤专科医生充分沟通、详细评估获益与风险后方可启动低剂量GH替代治疗[7,49]。

3.成人GHD合并颅咽管瘤手术或放疗史:于术后至少1年以上无复发或残留颅咽管瘤稳定1年不增大时，才考虑启动GH替代治疗 ${}^{[49-50]}$ 。

4.成人GHD合并垂体腺瘤手术史:于术后至少1年以上无复发或影像学确认残留病灶稳定时,才考虑启动GH替代治疗 ${}^{[49]}$ 。建议启动治疗前与神经外科专家、患者充分沟通讨论，进行个体化决策。

5.成人GHD女性患者:妊娠期间GH替代治疗的安全性仍需要更多数据[7]。目前，尚不建议GHD女性于备孕或妊娠期间使用GH替代治疗[7,51]。既往观察性研究显示，妊娠前、确认妊娠、妊娠中期结束时停止GH替代治疗，或在整个妊娠期间继续治疗，不同

GH暴露不会对妊娠结局产生不利影响 ${}^{[7,52]}$ 。

6.过渡期GHD合并颅咽管瘤手术史:有GH替代治疗强烈意愿者，于术后至少3~6个月以上影像学检查显示残余肿瘤稳定或完全切除后无复发时，可考虑启动GH替代治疗[49,53]。

7.过渡期GHD:达到终身高后经再次评估仍持续存在GHD时，推荐继续GH替代治疗${}^{[7]}$。

(三) 治疗方法

1.药物种类:分为短效GH制剂(1次/d)和长效GH制剂(1次/周)。短效GH制剂需每日注射,长效GH制剂每周1次的用药频次有助于改善依从性。短效GH制剂包括水针剂和粉针剂,通过基因工程技术合成的重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)的分子结构与人体自然分泌的GH完全一致。常见长效GH制剂包括贮库型制剂、聚乙二醇化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。聚乙二醇重组人生长激素(polyethylene glycol recombinant human growth hormone,PEG-rhGH)是于2014年全球首个获批的长效GH制剂,积累了大量儿童GHD疗效及安全性数据,其治疗成人GHD的期临床试验目前正在国内进行 ${}^{[54]}$ 。帕西生长素(somapatcan)于2020年被FDA批准用于成人GHD治疗的长效GH制剂，国内尚未获批该适应证 ${}^{[48]}$ 。

2.初始剂量、剂量滴定和疗程:推荐不依赖于体重的个体化GH替代治疗方案,采用血清IGF-1作为指导剂量调整的标志物[7]。考虑到血清IGF-1的检测差异,在诊断和随访整个评估过程中宜采用相同的检测方法。

(1)短效GH制剂。

◆初始剂量:初始剂量选择与体重无关，推荐结合年龄、性别及合并用药情况[25]。对于<30岁非糖尿病

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患者,推荐 GH 割初始剂量为 0.4~0.5 mg/d;对于 30~60岁患者,推荐初始剂量为 0.2~0.3 mg/d;对于老年患者(>60岁),推荐初始剂量为 0.1~0.2 mg/d[1]。

◆剂量滴定:建议最初每隔1~2个月进行随访，综合血清IGF-1水平、临床反应和耐受性等进行剂量滴定，按0.1~0.2mg/d逐步增加GH剂量，达到维持剂量后可适当延长随访间隔，每隔6~12个月随访。对老年人和其他合并疾病(如糖尿病)患者，推荐随访时间间隔更短，剂量增加幅度更小 ${}^{[7]}$ 。避免使用高剂量GH，以尽可能减少不良反应发生。剂量滴定的影响因素见表4 ${}^{[1]}$ 。

表4 GH剂量滴定的影响因素$^{[25]}$

|剂量滴定|影响因素| |---|---| |增加GH剂量|年轻患者; 低水平血清IGF-1; 新增口服雌激素; 雌激素给药途径由皮改为口服 老年患者; 高水平血清IGF-1; 停用口服雌激素; 雌激素给药途径由口服改为经皮; 新增睾酮应用;糖代谢紊乱加重; 出现不良反应:如体液潴留|

注:GH:生长激素;IGF-1:胰岛素样生长因子

有学者提出,可不考虑年龄采用0.2mg/d的GH初始剂量，每2~4周监测临床反应、IGF-1水平和不良反应，必要时每4周滴定1次剂量，使血清IGF-1水平达到年龄匹配的参考范围(0~20SDS) ${}^{[55]}$ 。对于过渡期GHD和接受雌激素治疗的女性患者，该初始剂量可能偏低 ${}^{[55]}$ 。

启动GH替代治疗后，剂量滴定达到维持剂量的时间约为12周，女性达标的调整时间往往长于男性。生活质量多于治疗3个月内得到改善，但往往需要6个月的剂量滴定和优化才能精确评估临床获益;<20%患者于治疗9~12个月才得到改善。生活质量改善于替代治疗后第1年最明显，疗效持续时间可长达10年，尤其是社交、紧张和自信心方 ${}^{[55]}$ 。

◆疗程:GH替代的合适疗程尚不清楚。如有治疗获益,可考虑继续治疗;如治疗12~18个月后无主观和客观获益时,则考虑终止治疗;终止治疗后推荐继续随访6个月,一些患者可因治疗期间生活质量更佳而考虑恢复治疗${}^{[7]}$。

(2)长效GH制剂。

◆初始剂量:对于18~59岁和≥60岁以上患者，建议初始剂量分别采用1.5~2.0mg/周和1.0mg/周(表5) ${}^{[48.56]}$ 。

◆剂量滴定:建议治疗3~4d后监测血清IGF-1水平,每隔2~4周进行剂量滴定,每次按0.5~1.0 mg/周上调或下调剂量,最大剂量为8mg/周$^{[48,56]}$。

3.特殊人群注意事项。

(1)合并肥胖、糖尿病、糖耐量受损、妊娠期糖尿病史、年龄>60岁患者:建议使用低初始剂量(0.1~0.2 mg/d),以减少对糖代谢的影响 ${}^{[7]}$ ;维持阶段宜使用低剂量(0.1~0.2 mg/d) ${}^{[7]}$ 。治疗期间,如原有糖代谢紊乱加重,建议于恢复GH替代治疗前先优化降糖方案。

(2)年龄<30岁的非糖尿病青壮年患者:可使用较高初始剂量(0.3~0.4mg/d)[^{7]}。

(3)合并甲状腺功能减退症或肾上腺皮质功能减退症患者:GH能增加T ${}_{3}$ 向T ${}_{3}$ 转化,IGF-1则抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,11β-HSDI)活性。因此，GH替代会加重部分患者肾上腺皮质功能减退症或甲状腺功能减退症的临床症状，可能需要于治疗前增加替代剂量。未接受左旋甲状腺素或糖皮质激素替代治疗的患者，GH替代期间需定期随访甲状腺功能和肾上腺皮质功能，必要时给予相应替代治疗。

(4)过渡期 GHD患者:建议治疗初始剂量为0.4~0.5 mg/d,或重新接受GH替代时可考虑采用儿童期使用剂量的50%[7]。GH剂量每月增加0.1~0.2 mg/d,直至血清IGF-1水平处于0~2.0SDS范围内，达到维持剂量后每隔6~12个月进行剂量滴定，避免超过正常范围的上限(2.0SDS)[7]。期间注意监测药物不良反应，如关节僵硬、外周水肿、关节痛与肌

表5 GH替代治疗的剂量滴定策略 ${}^{[7,46-48,56]}$

|GH制剂 种类|年龄 (岁)|起始剂量|剂量滴定周期|每次调整量|剂量滴定原则|| |---|---|---|---|---|---|---| |短效|<30|0.4~0.5 mg/d|1~2个月|0.1~0.2 mg/d|不基于体重,从低剂量起始,逐渐增加剂量使血清IGF-1 水平达到性别年龄匹配的参考范围(-2.0~2.0 SDS)[^{7]}|| ||30~60|0.2~0.3 mg/d|1~2个月|0.1~0.2 mg/d|水平达到性别年龄匹配的参考范围(-2.0~2.0 SDS)[^{7]}|| ||>60|0.1~0.2 mg/d|调整周期更长|调整幅度更小||| |长效b|18~59|1.5~2.0 mg/周|2~4周|0.5~1.0 mg/周(最大剂量为8mg/周)|使血清IGF-1达到性别年龄匹配-0.5~1.75 SDS或0~2.0 SDS|| |≥60 1.0mg/周 大剂量为8mg/周)|||||||

注:GH:生长激素;IGF-1:胰岛素样生长因子1;°a:肥胖、糖尿病、糖耐量受损人群(包括妊娠期糖尿病史)的剂量滴定策略参考60岁以上人群，治疗期间监测血清ICF-1水平、临床反应和药物耐受性;b:长效CH制剂在国内尚未获批成人GHD适应证，聚乙二醇重组人生长激素(PEG-rhGH)替代治疗成人GHD的Ⅲ期临床试验正在进行中;GHD:生长激素缺乏症

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痛等$^{[3,5,57]}$。

(5)雌激素治疗的女性患者:需考虑雌激素的剂量及给药途径。雌激素由口服改为经皮时可适当减少GH剂量，这是由于口服雌激素会抑制肝脏IGF-1产生，使IGF-1水平下降。

(6)睾酮治疗的男性患者:可能需要降低GH剂量，这是由于睾酮通过调节GH分泌振幅来促进GH分泌。

(四)治疗的长期获益

1.改善身体组分与运动能力:GH替代治疗可改善身体成分、无氧能力及身体功能[58-59]。GH通过增强脂解作用，降低皮下及内脏脂肪含量，临床获益可从初始治疗6个月开始延续至治疗结束;还能增加肌肉合成和瘦体重，恢复肌肉质量和握力，进而增强体力和改善运动能力[25]。回顾性研究显示，964例成人GHD患者接受GH替代治疗4年后，年轻患者(28~47岁)体重指数增长与正常人群相似，中老年患者(48~67岁)体重指数增长明显偏低;全年龄组中正常人群腰围平均增加4cm,而成人GHD患者的腰围无明显变化，组间差异有统计学意义[60]。

2.改善代谢和心血管风险指标:GH替代治疗可改善多种代谢指标和心血管功能，包括内皮功能、炎症性心血管生物标志物、脂蛋白代谢、颈动脉内膜中层厚度和心肌功能等$^{[25]}$。治疗能降低总胆固醇和LDL-C,同时能升高HDL-C水平,降低部分患者的脂蛋白a和三酰甘油$^{[61-63]}$。此外，GH治疗能改善左心室质量、心室间隔、舒张功能和每搏输出量指数等$^{[21,64]}$。观察性研究显示，3506例成人GHD患者接受GH治疗2年和7年时的心血管风险都低于年龄和性别匹配的对照组(14.5%对16.15%，P=0.0105;13.53%对16.81%，P=0.0001)[20]。前瞻性研究显示，289例成人GHD患者接受长期GH替代治疗(平均疗程5年)后的死亡率与正常对照人群相似，心肌梗死发生率下降$^{[65]}$。

3.改善骨代谢，降低骨折风险:GH替代治疗能同时刺激骨形成和骨吸收，改善骨密度。治疗初期(前12个月)骨密度可因骨重塑加速而不会增加，甚至暂时性下降，而长期治疗(≥24个月)后骨密度呈现持续改善，18~24个月治疗后骨密度可增加4%~10%${}^{[66]}$。GH替代治疗对椎骨的改善效果优于股骨，男性治疗反应优于女性患者;骨密度Z值<-2的患者改善程度最大${}^{[25]}$。替代治疗10年后，全身骨密度可继续增加${}^{[67]}$。国内真实世界研究显示，儿童期起病GHD年轻成年男性患者[平均年龄(28.2±5.4)岁]停止GH替代治疗后，骨体积密度和骨微结构受

<EndOfPara>损,骨强度降低 $^{[68]}$ 。基于 HypoCCS( Hypopituitary Control and Complications Study)监测数据库的前瞻性队列研究显示，在平均4.6年随访期内，接受GH替代治疗患者的年骨折发生率低于未接受治疗者[1.19%对1.91%,风险比(hazard ratio,HR)=0.69,95% CI 0.54~0.88];在基线无骨质疏松的亚组中，接受GH替代治疗者的骨折风险更低，而骨质疏松症亚组中，未观察到GH替代后的骨折风险差异 $^{[66]}$ 。对于骨质疏松患者,GH联合抗骨质疏松药物(如双膦酸盐)治疗有利于改善骨密度，降低骨折风险 $^{[25,69]}$ 。

4.改善生殖和性功能:GH受体在睾丸和卵巢中表达，在生殖和性功能方面的作用通过GH诱导的IGF-1介导。对于男性GHD,GH能提高促性腺激素的敏感性，促进睾丸类固醇生成，影响精子发生，调节勃起功能。对于女性GHD,GH能调节卵巢类固醇生成和卵巢血管生成，促进卵巢细胞发育，增强子宫内膜细胞代谢和增殖，改善女性性功能[70]。回顾性研究显示，与促性腺激素单一治疗的先天性PHD男性患者相比，接受GH和促性腺激素联合治疗(平均22个月)者的精子生成率更高(96.77%对62.07%，P<0.001)、精子首次出现时间更短(14个月对23个月，P<0.001)，血清睾酮水平更高(4.79 ng/mL对 3.38 ng/mL，P=0.026) ${}^{[71]}$ 。

5.改善肝脂肪变性，延缓肝纤维化:GH替代治疗降低血清肝酶和纤维化标志物，影响肝脏组织学变化，从而改善肝脂肪变性，延缓肝纤维化 ${}^{[31]}$ 。随机、双盲、安慰剂对照研究显示，GH替代治疗6个月能减轻合并超重/肥胖的NAFLD患者的肝脂肪变性和肝细胞损伤，降低肝硬化风险[72]。前瞻性研究显示，GH替代治疗6~12个月能降低成人GHD合并NAFLD患者的血清肝酶浓度，改善肝脏组织学变化，同时降低纤维化标志物浓度[73]。

6.提高生活质量:GH替代治疗有利于提高生活质量，改善情绪和精神状况，增强自信心 ${}^{[25]}$ 。生活质量的改善程度通常与初始病情程度呈正相关，与血清IGF-1水平的改善程度和GHD病因无关 ${}^{[54]}$ ;改善时间可出现在治疗后3~6个月，大部分出现在治疗后1年内[45]。30例成人GHD治疗研究显示，治疗后血清IGF-1处于正常高值(1.0~2.0SDS)患者比正常低值(-2.0~-1.0SDS)者的腰围更小(P=0.05),生活质量更高(P=0.04);随着血清IGF-1水平升高，肌痛比例增加，而IGF-1水平越低，全身疲劳感越明显 ${}^{[74]}$ 。

7.其他:GH替代治疗能增加血红蛋白浓度和促红细胞生成素水平 ${}^{[36]}$ 。这是由于GH对造血系统中的血细胞正常分化和功能具有调节作用，可能通过刺

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激促红细胞生成素或直接作用于造血前体细胞来改善贫血。前瞻性病例对照研究显示，接受GH替代治疗2年后，孤立性GHD患儿的血红蛋白、红细胞计数及红细胞压积与年龄、性别匹配的健康对照组无差异，治疗5年时所有患儿的血红蛋白浓度均恢复正常[38]。此外，伴有皮脂分泌和出汗减少的成人GHD患者在接受GH替代治疗后，皮肤症状改善，但无法完全恢复正常[37]。

(五)不良反应

短期不良反应主要与水钠潴留、胰岛素敏感性降低有关，包括外周水肿、关节痛、肌痛、肌肉僵硬、腕管综合征、感觉异常和糖耐量受损;通常于GH替代治疗起始和剂量增加期间出现，发生风险随着年龄和GH剂量递增而增加，大多数可通过减量或停药减轻 ${}^{[7,75]}$ 。因此，推荐老年和肥胖患者使用较低剂量的GH。最严重的不良反应为颅内高压，表现为视力神经乳头水肿、头痛。接受GH替代治疗的儿童人群中，良性颅内高压的发生率为29.7例/100000治疗年 ${}^{[76]}$ ;成人尚未有报道。若治疗过程中出现持续性严重头痛，需警惕良性颅内高压 ${}^{[7]}$ 。

(六)治疗的长期安全性

近年来，GH替代治疗成人GHD患者在越来越多的大型真实世界研究中显示出良好的长期安全性 $^{[75,77]}$。GH替代治疗长期安全性的国际代谢数据库KIMS队列研究(平均随访5.3年)显示,15809例成人GHD患者中51.2%报告了不良事件，其中与治疗相关的不良事件仅为18.8%;分层分析显示，≥45岁、垂体/下丘脑肿瘤、成年期发病患者的不良事件发生率更高;校正年龄、性别、病因和随访时间等因素后，不良事件的发生率与GH剂量无关$^{[77]}$。

1.糖代谢紊乱:治疗期间被诊断为糖尿病或存在糖尿病时，应加用和(或)调整降糖药物，并采用小剂量GH替代[25]。治疗期间如糖尿病恶化，需要增加降糖药物剂量，或终止GH替代治疗，并在考虑恢复GH替代治疗前优化降糖方案[7]。目前，尚无证据表明

GH替代治疗会增加糖尿病风险和降低胰岛素敏感性，但仍推荐长期监测糖代谢 ${}^{[78]}$ 。

2.肿瘤新发和复发:基于IGF-1的潜在促有丝分裂作用,GH替代治疗期间肿瘤新发及复发风险增加是一个需要重视的安全性问题。基于KIMS数据库的GH长期治疗安全性队列研究显示，14533例无癌症史的GHD患者中新发恶性肿瘤的风险与一般人群相当，前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌的发生风险未见增加[77]。此外，22 311例儿童GH替代治疗的前瞻性研究中，未观察到GH替代治疗会增加死亡或原发性癌症的总体风险[79]。目前，尚无明确证据表明GH替代治疗会增加恶性肿瘤风险或加速下丘脑-垂体肿瘤复发。出于安全监测目的，仍应继续进行长期监测和标准癌症筛查[7]。对垂体瘤患者无论是否接受GH替代治疗，推荐都应进行长期监测。

七、随访与监测

推荐GH替代治疗期间应定期随访和监测，评估疗效和安全性。建议定期复查体重指数、腰围、臀围、血清IGF-1、糖代谢、肾上腺皮质功能和甲状腺功能、骨密度、生活质量问卷评估等，还应随访血脂、血压、心率、心电图、心超和颈动脉多普勒检查等心血管参数(表6)55。对于鞍区肿瘤术后残留患者，应在GH替代治疗前及治疗后定期监测垂体或头颅MRI。启动GH治疗前，成人GHD患者的双能X线骨密度仪(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)扫描异常时，应每隔2~3年复查;过渡期GHD患者则应增加复查频率，每隔1年复查，同时随访身高变化(表7)5。

八、展望

成人GHD作为一种罕见内分泌疾病，其诊疗长期面临认知不足、诊疗碎片化等挑战。本共识通过整合国内外最新循证证据与国内临床实践经验，对成人GHD的流行病学、临床表现、筛查与诊断、治疗及随访与监测等进行系统梳理与总结，旨在促进我国成人GHD的规范化管理，同时从临床症状、筛查与诊断、治

表6 成人GHD 随访监测

|监测指标|监测周期| |---|---| |血清IGF-1|基线、治疗调整期每隔1~2个月监测血清IGF-1;达维持剂量后:每隔6~12个月| |体格检查(体重指数、腰围、腰臀比)|基线、治疗后每隔6~12个月| |糖代谢(血空腹糖、HbA ${}_{1}$C)|基线、治疗后每隔6~12个月| |肾上腺皮质功能和甲状腺功能(晨血皮质醇、游离 $T_{4}$ 等)|基线、治疗期间密切监测定期调整,稳定后可减少监测频率| |骨密度(DXA扫描)|基线,如DXA异常,每隔2~3年复查以评估是否采用其他抗骨质疏松治疗| |心血管参数(血脂、血压、心率)|基线、治疗后每隔6~12个月;必要时行心电图、心超和颈动脉超声多普勒检查| |垂体或头颅MRI|下丘脑-垂体区域术后有肿瘤残留的患者除基线外,治疗期间应定期行MRI检查| |生活质量问卷|基线、治疗后每隔12个月评估生活质量量表(QoL-AGHD、EQ-5D、SF-36)等|

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(收稿日期:2025-05-20)

(本文编辑:朱梅华)

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