中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）

指南制订方法

一、指南范围、目标人群、专家组成员

本指南的目标用户是中国IgA肾病专科医生、全科医生、相关医疗专业人员，其推荐意见的目标应用人群为中国成人IgA肾病和IgA血管炎肾炎的患者。指南工作组设立4个小组，包括:临床专家组、方法学组、证据评价组以及秘书组。指南临床专家组成员由来自中国IgA肾病协作组(IIgANN-China)以及中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会的专家以及全国各省市具有多年IgA肾病诊疗经验、具有临床影响力的医生组成。

二、临床问题的遴选和确定

方法学团队与临床专家对中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎的相关的临床问题进行了探讨。经过对最初临床问题的多轮修改和讨论，最终确定了在本指南中要明确的7个方面的临床问题。

三、证据检索、质量评价和推荐意见形成

指南工作组在PubMed、WOS、CNKI和万方数据库实施了证据检索。针对纳入研究，采用《牛津循证医学中心分级2011版》来具体执行证据质量评价和分级(附录1)^{[18]}^，但在评价过程中结合推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)系统对证据评价的指导原则对证据质量评级进行调整。证据质量分为三级:I级证据为高质量证据，II级和III级证据为中等质量证据，IV级和V级证据为低质量证据。同时，为确保证据的可追溯性与透明性，关键证据的参考文献将采用“*”符号于文中相应位置予以明确标注，以便读者查阅与验证。

本指南参考了上述GRADE对推荐意见分级的指导原则，结合证据质量将推荐强度归为强和弱两个等级(附录2)。GRADE提倡考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好、成本与资源耗费等因素的同时，将推荐意见与证据质量相关联，对推荐强度进行分级[19-20]。医学干预的利弊差别越大、证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小，则考虑推荐;反之，则考虑弱推荐。特殊情况下低质量证据也可能形成强推荐，详见附录2，本指南在陈述过程中不对此类情况的具体原因重复陈述。专家组通过对研究证据公开讨论后，采用德尔菲问卷调研法结合专家会议法来达成对推荐意见的共识。本指南中的推荐意见需在专家组投票中达到最低80%的共识率

才可通过。

四、指南传播、实施、更新

为推动指南推荐意见的临床转化与应用，本指南将通过多种传播途径广泛推广，包括但不限于学术期刊发表、学术会议交流、专题宣讲、深度解读以及新媒体平台推文等形式。同时，为确保指南内容的时效性与科学性，计划在2年周期内动态评估最新研究证据及临床需求，视情况决定是否对指南内容进行必要的更新与完善。这一机制旨在持续优化指南的临床实践指导价值。

指南内容

一、IgA肾病诊断、危险分层、预后评估

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，其临床特征为血尿、蛋白尿及进行性肾功能下降，既往研究提示30%~40%的患者在发病后20~30年内进展至终末期肾病[21-22]。新近大样本长达20年随访队列研究显示，近80%患者在诊断的20年内进展至终末期肾病[3]。目前，IgA肾病的发病机制尚未完全阐明，遗传易感性、黏膜免疫异常、致病性IgA[其中一个标志为半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)]沉积及补体系统激活等因素被认为与其病理生理过程密切相关[23]。早期诊断并对疾病进行危险分层是改善IgA肾病患者预后的关键。由于缺乏特异性的无创生物标志物，肾脏病理活检仍是确诊IgA肾病的“金标准”。牛津病理分型为评估IgA肾病肾脏病理病变程度及预测肾脏预后的国际标准分型[24-26],但其在指导个体化治疗方案及预测治疗反应中的价值仍需进一步研究。此外，尽管国际IgA肾病预测工具在风险评估中展现出潜力，但其在儿童患者、多种族人群及动态预测中的适用性仍存在局限。

随着IgA肾病靶向治疗及精准医学的快速发展，IgA肾病的治疗策略正逐步从经验性干预转向基于发病机制的分层干预新模式。然而，如何将生物标志物与临床实践相结合，如何优化现有预测模型，以及如何针对特殊病理表型进行特异性治疗，仍是亟待解决的科学问题。本部分基于最新循证证据，系统阐述IgA肾病的诊断标准、危险分层方法及预后评估策略，旨在为临床决策提供科学依据，并为未来研究方向奠定基础。

临床实践要点:肾脏病理是诊断IgA肾病的金标准。

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1.建议对临床怀疑IgA肾病、蛋白尿≥0.5g/d(或同等水平)并且没有肾穿刺禁忌的人群进行肾活检，以确保IgA肾病患者的早期诊断和获得及时治疗。

2.目前缺乏被广泛证实的可以用于IgA肾病诊断的血清和/或尿液生物标志物。

3.推荐应用牛津病理MEST-C评分系统对IgA肾病进行病理分型，对节段硬化病变是否伴足细胞病变进行描述，可同时应用Haas及Lee氏病理分级或其他分级系统。

4.建议关注IgA肾病光镜下肾小动脉微血管病变及电镜下的基底膜病变。

5.建议关注细胞/细胞纤维新月体病变是提示糖皮质激素治疗获益的病理指标。

6.需评估并排除继发性IgA肾病。

推荐理由:既往研究显示蛋白尿控制<1g/d可以安全有效地改善患者预后，然而新近来自我国和英国的研究结果均发现即使蛋白尿控制在0.5~1.0g/d，仍然有30%的患者在10年内出现肾衰竭。此外，蛋白尿控制在小于0.5g/d的患者，其长期肾脏获益明显大于蛋白尿在0.5~1.0g/d的患者[34.2738],显然蛋白尿在0.5g/d以上患者需要及时得到诊断和干预。IgA肾病最新的治疗进展，将为IgA肾病患者提供更多治疗选择，改善患者长期预后。由于目前没有IgA肾病无创诊断的生物标志物，因此建议对临床怀疑IgA肾病，蛋白尿大于0.5g/d，存在发生肾衰竭风险的患者，尽早进行肾穿刺明确诊断、启动治疗，以降低肾衰竭发生风险。对于单纯血尿、肾功能稳定的可疑IgA肾病患者，目前无充分证据支持该部分患者为发生肾衰竭的高风险人群[29-30],所以不作为建议肾穿刺的人群。

牛津病理分型MEST-C评分系统是目前国际上应用最为广泛的病理分型,是IgA肾病预测模型中的重要指标。与既往常用的病理分型相比,牛津病理分型同时纳入代表炎症反应的急性病变及与肾脏预后相关的慢性病变,并对不同病变进行了分级[24-26]。因此,牛津分型不仅能在预测肾脏预后有重要作用,对今后IgA肾病的抗炎症治疗以及最新的补体阻断治疗的选择也将会有重要的预测价值。建议将牛津分型作为IgA肾病病理分型的首选。同时结合我国现状、方便IgA肾病患者对疾病的更好理解,可以同时应用Haas及Lee氏分级系统。新近研究利用TESTING研究中国患者的病理切片进行重新病理阅片,发现节段性硬化病变伴细胞增多

的病理改变的患者中，糖皮质激素治疗相关获益更加显著;对于存在新月体病变的患者，糖皮质激素治疗也显示出一定优势 ${}^{[31]}$ 。在东部战区医院牵头的基于病理的活动性病变包括内皮细胞增生、新月体、坏死性病变，糖皮质激素或糖皮质激素联合MMF治疗IgA肾病肾脏应答率约在50%,完全缓解率约37%[15]。需要重视目前未纳入牛津病理分型的特殊病理表现，包括微血管病变[32-34]、足细胞增生病变[35-36]，这些病变由于发病机制特殊，影响预后或治疗反应，需要未来进行更深入的机制研究及治疗策略探讨，因此建议在病理报告中进行描述。对电镜下基底膜变薄的病理表现，可能是导致患者长期血尿的重要原因[37],对有电镜诊断的中心,需要额外关注。

临床实践要点:所有原发IgA肾病患者均应进行肾脏预后的评估。

1.蛋白尿、eGFR及血压是评估IgA肾病肾脏进展风险的重要指标。

2.建议应用24h尿蛋白总量或者尿蛋白/肌酐比值(UPCR)评估蛋白尿程度，蛋白尿缓解可以显著改善患者肾脏预后。

3.建议监测血尿的程度及持续的时间。

4.没有证据支持应用除蛋白尿及eGFR以外的血清和尿液生物标志物对IgA肾病进行预后危险分层。

5.建议应用国际IgA肾病预测工具或其他经过外部独立验证的IgAN预后预测工具评估肾功能进展的风险。

推荐理由:蛋白尿和eGFR是目前最常用的评估IgA肾病肾脏进展风险的指标。来自我国和英国的研究结果均发现30%的蛋白尿控制在0.5~1.0g/d的IgA肾病患者将在10年内出现肾衰竭，因此未经治疗或经过治疗后，24h尿蛋白大于0.5g/d的患者为存在持续进展风险的IgA肾病患者 ${}^{[3.4,27-28]}$ 。目前已经发表和正在进行中的绝大部分随机对照试验(RCT)研究中均采用经过充分的支持治疗，尿蛋白仍大于1g/d作为主要纳入标准 ${}^{[6,12,38]}$ ,这部分患者被定义为存在高危进展风险的IgA肾病患者。在很多根据蛋白尿水平进行疾病进展危险分层的临床回顾性研究中，蛋白尿多采用小于1g/d,1~2g/d,以及大于2g/d[3-4,27-28]进行分层,并且均发现蛋白尿大于2g/d患者肾脏长期预后最差。早年间来自多伦多肾小球肾炎登记系统研究中发现蛋白尿大于3g/d的患者较蛋白尿小于

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1g/d的患者肾衰竭风险增加了25倍 ${}^{[39]}$ 。因此定义蛋白尿大于2~3g/d为中等或大量蛋白尿。而对于大于3.5g/d的蛋白尿患者需要考虑有无肾病综合征以及是否伴有足细胞病变。

预后的生物标志物。除蛋白尿之外，目前没有经过验证的生物标志物能够明确预测疗效用于IgA肾病的预后评估。目前仍然缺乏预测治疗反应的评价系统。新近应用TESTING研究肾脏病理中心重新阅片的结果显示，细胞/细胞纤维新月体病变及伴有细胞增生的节段性硬化病变是提示糖皮质激素治疗有效的病理指标 ${}^{[45]}$ 。新近数个RCT研究探讨了IgA肾病预测疗效的生物标志物 ${}^{[46-50]}$ 。其中循环Gd-IgA1及多聚IgA复合物水平、尿液CD163水平、尿液sC5b-9和肾组织的巨噬细胞浸润程度都是潜在的预测疗效的标志物(表1)。亟需开发能够预测治疗反应的生物标志物用于指导靶向治疗方案的选择。

国际IgA肾病预测模型是迄今为止在全球多种族队列中开发的预测工具，包括超过4000例患者的训练和验证人群，结合了牛津分型MEST-C组织学评分和肾活检时的临床变量，预测成人肾活检后5年内eGFR下降50%或进展为肾衰竭的风险。该预测工具现已更新，可以供儿童使用，也已更新到可以应用肾活检后1或2年的数据进行评估。这一工具还不能用来预测治疗效果 ${}^{[12,40]}$ 。国内多个中心对该预测公式进行了验证研究，预测结果稳定 ${}^{[41-42]}$ 。建议应用国际IgA肾病预测工具评估IgA肾病预后。目前，中国人群IgA肾病预测模型的研究在临床数据、人工智能等方面均取得了重要进展 ${}^{[43-44]}$ 。然而，这些模型大多基于回顾性研究，且在外部验证和多种族适用性方面仍存在局限性。未来的研究需要进一步优化模型设计，增加前瞻性研究，以提高预测模型的准确性和临床实用性。

IgA肾病初步诊断和预后评估见图1。

未来研究建议:需要进一步开发IgA肾病无创的新型诊断工具,尤其是开发适用于中国人的IgA肾病预测工具;结合人工智能与多组学数据构建新型预测模型,提升风险评估的精准性;进一步验证循环Gd-IgA1、多聚IgA复合物、尿液sCD163等标志物的临床价值,并探索其与疾病活动度、治疗反的相关性,建立生物标志物指导的个体化治疗方案;针对未纳入牛津分型并且影响肾脏预后的特殊病变,需深入探讨其分子机制,并开发针对性的治疗策略。

临床实践要点:明确存在肾功能丧失风险患者的治疗目标及预测治疗效果的指标。

1.eGFR的每年下降速率小于1ml·min-1.173 m²。

2.24h尿蛋白应当控制在0.5g/d以内，最好控制在0.3g/d以内。

3.牛津病理分型的细胞/细胞纤维新月体病变是提示糖皮质激素治疗获益的病理指标。

 图1 IgA肾病患者初步评估和管理

4.目前缺乏足够证据支持应用血清和尿液生物标志物预测治疗效果。

推荐理由:蛋白质水平包括24h尿蛋白定量或UPCR仍然是目前最重要的评估IgA肾病肾脏

表1预测IgA肾病治疗效果的生物标志物研究汇总

|生物标志物|研究类型|研究结果| |---|---|---| |循环半乳糖缺陷IgA1分子|RCT研究|治疗后显著下降,与蛋白尿下降及肾脏预后相关[42-44]| |循环多聚IgA复合物|RCT研究|治疗后显著下降[42-44],与蛋白尿下降相关[43]| |循环IgG-IgA复合物|RCT研究|治疗后显著下降[42-44],与蛋白尿下降相关[43]| |尿液sCDs163|RCT研究|糖皮质激素治疗后显著下降,与降低肾衰竭风险相关[46]| |尿液sC5b-9|RCT研究|治疗后显著下降,未进行与蛋白质治疗反应的疗效分析[6]| |肾组织CD68/CD206|队列研究|巨噬细胞浸润程度高提示免疫抑制治疗反应机会增加[47]|

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二、治疗总体策略

造成IgA肾病进展因素包括两个方面，一方面是免疫炎症性损伤，即致病性IgA肾脏沉积导致的免疫炎症性损伤，对这些损伤的控制需要应用减少致病性IgA产生的药物(如靶向释放布地奈德胶囊、泰它西普)和抗炎治疗(如系统性应用糖皮质激素);另一方面是非特异性损伤，即随着免疫性损伤所带来的肾小球硬化和功能丧失，导致的残余肾小球高压和高滤过状态，以及蛋白尿导致肾小管损伤，引起肾脏病持续进展。在既往指南中更多强调了针对后者采取的降压、RAASi的支持治疗策略，而针对免疫性损伤往往采取观察3~6个月后才决定是否加用相关的治疗措施，这有可能在一定程度上延误了免疫性损伤，尤其急性病变的治疗;而随着安全有效针对致病性IgA产生和抗炎治疗新药物的上市，IgA肾病治疗策略正在发生根本性改变:即针对大多数进展性患者需要综合考虑上述两个方面的治疗策略 ${}^{[51]}$ 。

首先，对于中国人IgA肾病而言，由于免疫炎症性损伤更为突出，相比西方人群，更多的患者存在活动性病变包括牛津分型中的系膜增生(M)和新月体(C)病变，而且进展的风险更大。这也部分解释了中国人群对于糖皮质激素治疗及MMF反应更优的原因。综上特点提示中国IgA肾病患者更多地需要特异性治疗，包括针对性的抗炎和减少致病性IgA产生的药物应用。

其次，如果患者不存在明显活动性病变、大量蛋白尿或者肾功能快速进展的风险，先接受充分的支持治疗策略1~3个月，观察蛋白尿缓解情况，再决定是否启动抗炎或对因治疗是可接受的。中国IgA肾病的长期随访队列研究显示，单独采用支持治疗达到持续蛋白尿缓解的患者，肾功能亦可以保持长期稳定 ${}^{[4,\, 28]}$ ,提示并非所有患者必须要联合特异性治疗措施。

再次，无论TESTING研究[12]或者NeflgArd研究[38]均显示在停用糖皮质激素或靶向释放地奈德胶囊治疗后蛋白尿逐渐反弹，提示需要重复或维持治疗;而阿塞西普的延长治疗(起始治疗后，继续治疗60周)、靶向释放布地奈德胶囊重复治疗以及MAIN研究中延长MMF治疗(起始足量1.5g/d治疗1年,后续减量0.75~1g/d维持半年)均显示可以有效维持蛋白尿持续下降或缓解状态，并进一步显著延缓肾功能进展。因此除了诱导缓解治疗阶段力求蛋白尿缓解外，本指南认为

所有经过免疫抗炎治疗才达到缓解的患者有必要考虑维持阶段治疗，这意味着不仅仅继续支持治疗，而且可能还需要考虑安全且有效的重复或小剂量特异性维持治疗策略，当然这一理念仍需更多的研究证据。

综上,本指南提出IgA肾病分层(针对免疫损伤和慢性肾脏病进展)和分阶段治疗(诱导缓解治疗和维持治疗)的综合治疗理念(图2),诱导缓解阶段治疗需要综合应用针对降低致病性IgA、抑制炎症和延缓慢性肾脏病进展的措施，已达到快速蛋白尿缓解和肾功能稳定的短期目标(图3);维持阶段治疗需要考虑安全且有效的重复或小剂量特异性维持治疗策略，最终达到IgA肾病患者每年eGFR下降速率低于1ml·min-1.73m-2的长期治疗目标。

三、支持治疗策略

支持治疗措施包括优化生活方式和药物治疗措施，主要的治疗目标是控制血压、改善肾小球高滤过状态、降低蛋白尿以及由此带来肾小管萎缩和间质纤维化;除此以外还需要控制心血管危险因素，降低未来心血管疾病并发症。对患者采取综合治疗策略，以降低IgA肾病进展及其相关并发症的风险。

推荐意见1:建议患者进行中等强度的体育活动，每周至少累积150min，或达到与其心血管和身体耐受性相适应的水平(证据级别:IV级;弱推荐)

推荐意见2:建议患者每天的钠摄入量<2g(或<90 mmol氯化钠，或<5 g氯化钠)(证据级别:IV级;弱推荐)

上述2条建议遵循2024年KDIGO临床实践指南关于评估和延缓慢性肾脏病指南[53]以及KDIGO 2022慢性肾病糖尿病管理临床实践指南中体重控制与体育活动有关的建议和实践要点 ${}^{[54]}$ 。

推荐意见3:建议G3~G5期成年患者保持低蛋白饮食，蛋白摄入量≤0.8g·kg-1·d-1(证据级别:IV级;弱推荐)

临床实践要点:

1.G3~G5期的IgA肾脏病患者应保持低蛋白饮食，推荐≤0.8g·kg-1·d-1的蛋白质摄入量。

2.存在进展风险或已经肾功能不全的患者,如果一般情况能耐受,在补充必需氨基酸的前提下尝试更低蛋白饮食(≤0.6g·kg-1·d-1),需要严密监测营养指标,以避免营养不良 ${}^{[54-55]}$ 。

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 注:CKD为慢性肾脏病;RAAS为肾素-血管紧张素-醛固酮系统;SGLT2为钠-葡萄糖共转运体2;eGFR为估算的肾小球滤过率

图2 IgA肾病治疗策略图

 注:UPCR为尿蛋白/肌酐比值;CKD为慢性肾脏病;RAAS为肾素-血管紧张素-醛固酮系统;SGLT2为钠-葡萄糖共转运体;2eGFR为估算的肾小球滤过率;S病变为牛津分型中节段硬化病变;TACI-Ig为跨膜激活物及钙调亲环素配体相互作用物-免疫球蛋白;为蛋白尿0.5~1g/d肾功能稳定的患者谨慎选择安全性的特异性治疗策略，同时伴有eGFR下降趋势的患者建议启动特异性治疗策略;为急进性肾小球肾炎或肾病综合征患者参照特殊类型IgA肾病治疗部分

图3 IgA肾病诱导缓解治疗药物干预流程图

推荐意见4:推荐IgA肾病患者控制血压<130/80 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)(证据级别:

II级;弱推荐)

临床实践要点:对于身体虚弱、跌倒和骨折的高风险、老年且预期寿命非常有限或有症状性体位性低血压的患者，应考虑较少强化的降压治疗。

推荐理由:随机对照试验尚未证明强化降低血压可以显著降低肾脏脏终点事件的风险，但鉴于存在心血管系统获益，因此对于慢性肾脏病合并心血管事件风险患者应该鼓励这种策略。平均而言，收缩压每升高20mmHg,舒张压每升高10mmHg,心血管疾病风险大约增加1倍[56]。收缩压干预试验(SPRINT)支持收缩压目标<120mmHg(测量使用标准化诊室血压测量)降低心血管疾病风险,研究纳入患者为>75岁,或>50岁伴有1或多个以下危险因素:临床或亚临床心脑血管疾病(除卒中以外),eGFR 20~60 ml·min-1.173 m-2,或者10年心血管疾病风险大于15%[57]*。与<140mmHg的收缩压目标相比,应用<120mmHg的收缩压目标降低了25%的主要心血管事件(MACE)发生风险(HR=0.75;95%CI 0.64~0.89),其疗效在慢性肾脏病和非慢性肾脏病患者群中相似,但是并未发现对于肾脏有额外的获益。标准化化的血压监测在临床环境中可能具有困难,推荐的收缩压目标<120mmHg应用于以非标准化方式获得的血压测量中,具有潜在的危险,而且这一目标主要获益来自心血管获益,缺乏肾脏尤其晚期肾脏保护的获益证据,因此本指南

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推荐常规诊室血压日标为130/80mmHg以下。基于家庭的监测(或远程监测),可用于滴定降压药物和降低血压 ${}^{[58-59]}$ 。一项回顾性队列研究纳入1530例IgA肾病患者，在中位数43.5个月的随访中,367例(24.0%)患者发生了肾脏复合终点事件(定义为ESKD或eGFR下降30%);使用边际结构模型(MSM)进行分析，发现时间更新的收缩压与肾脏复合终点存在U型关联;相对于收缩压110~119 mmHg，收缩压类别<110、120~129、130~139和≥140 mmHg发生肾脏终点的风险比值(95%置信区间)分别为1.48(1.02~2.17)、1.13(0.80~1.60)、2.21(1.54~3.16)和2.91(1.94~4.35)。过低的血压控制可能不利于改善患者预后 ${}^{[60]}$ 。过低的血压目标，对于身体虚弱、预期寿命有限或有跌倒和骨折史的人可能会增加发生额外事件的风险。因此临床实践中需要根据个体情况、肾脏与心血管疾病风险权强度降化压带来心血管获益、肾脏以及不良反应，谨慎确定降压目标。

推荐意见5:推荐尿蛋白>0.5g/d、G1~G4期的IgA肾病患者，使用RAASi[包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)]作为一线治疗，尽量达到最大耐受剂量或者说明书推荐的最大剂量(证据级别:II级;强推荐)

临床实践要点:

1.应在RAASi剂量开始或增加后的2~4周内，进行血压、血清肌酐和血清钾的变化检查，具体情况取决于当前的eGFR和血清钾。并根据变化情况，合理调整使用剂量。

2.长期服用RAASi患者，即使eGFR<30ml·min-1.73m-2，也不建议停用ACEi或ARB。

3.使用RAASi相关的高钾血症通常可以通过采取措施降低血清钾水平来控制，而不是减少剂量或停止RAASi。

4.在低血压或无法控制的高钾血症情况下考虑减少剂量或停止ACEi或ARB。

5.不建议联合使用ACEi和ARB或者肾素抑制剂的治疗。

这些实践要点与最新的KDIGO慢性肾脏病指南保持一致。

推荐理由:关于RAASi对于肾小球疾病的疗效，已经有众多的临床试验予以证实。REIN试验系统评估了ACEi在不同程度蛋白尿患者中的疗效。该研究主要人选伴有显著蛋白尿(>1g/d)的非

<EndOfPara>糖尿病慢性肾脏病患者(肾小球疾病占比53%),随机分配至雷米若善利组或安慰剂组,系统评估了雷米普利在中等蛋白尿组(1~3g/d),以及大量蛋白尿组(>3g/d)的疗效。其中大量蛋白尿组基线eGFR平均46.6ml·min-1.73m-2,蛋白排泄量为5.3g/d。两组的血压控制水平相同的情况下,雷米普利在减缓肾功能下降方面显示出了显著作用(肾小球滤过率每月-0.53ml/min比-0.88ml/min) ${}^{[61]}$ *,长期随访结果亦显著减少肾衰竭的发生(RR=0.54,95%CI 0.31~0.93) ${}^{[62]}$ *。而在中等蛋白尿组患者基线eGFR平均38.7ml·min-1.73m-2,蛋白排泄量1.7g/d,雷米普利同样延缓了肾脏进展,减少63%肾衰竭事件的发生(RR=0.37,95%CI0.15~0.82)。另一项更大样本量的RCT纳入583例非糖尿病慢性肾脏病患者,与安慰剂组相比,贝那普利组的蛋白排泄量减少了25%;降低了53%主要肾脏终点事件(定义为血清肌酐翻倍或进展至需要透析) ${}^{[63-64]}$ *。而STOP-ACEi是一项随机对照研究,评估了在晚期慢性肾病患者中(eGFR<30ml·min-1.73m-2)停止使用RAASi对于eGFR变化的影响。随访3年后,eGFR在停止使用组中为(12.6±0.7)ml·min-1.73m-2,在继续使用组中为(13.3±0.6)ml·min-1.73m-2(差值-0.7;95%CI-2.5~1.0;P=0.42),提示在晚期慢性肾病患者中,也可以继续应用RAASi,停用RAASi并不能改善eGFR变化趋势 ${}^{[65]}$ 。基于RAASi尤其是ACEi在非糖尿病肾病的循证医学证据,在评估糖皮质激素在IgA肾病中疗效与安全性的国际多中心临床试验一TESTING研究中的中国研究 ${}^{[12]}$ 选择雷米普利作为标准治疗,不耐受的换用ARB类药物,在此基础上随机分为糖皮质激素组和安慰剂组。在筛选阶段有88例患者在接受RAASi后蛋白尿缓解(低于1g/d),不满足入组标准,在后续长达101个月的随访发现,其中81.8%(72/88)的患者维持蛋白尿缓解,仅仅18.2%(16/88)接受了免疫抑制剂治疗,长期随访发现年肾衰竭发生率为4.1%,显著低于TESTING研究安慰剂组(单纯RAASi组)的7.8%,也低于糖皮质激素组的4.9%,提示对于IgA肾病,RAASi初始治疗反应与长期预后密切相关 ${}^{[66]}$ 。此外，STOP-IgAN试验的事后分析显示，双重阻断(联合使用ACEi和ARB)对于IgA肾病没有额外的好处 ${}^{[67]}$ 。

目前有关IgA肾病使用RAASi治疗的临床试验仍然非常少，并且缺乏大样本长期随访的数据。一项试验纳入了44例基线有蛋白尿(≥0.5g/d,平均

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1.9g/d)、血肌酐1.5mg/dl(133μmol/L)的IgA肾病患者，随机分为依那普利组与非ACEi/ARB类降压药组 ${}^{[68]}$ ,目标血压为<140/90 mmHg,整个研究期间两组的血压控制始终相近。平均随访约6年后，依那普利治疗患者的肌酐清除率略有下降但不显著[(102±25)至(95±30)ml/min],而在对照组中则显著下降[(99±22)至(64±31)ml/min]。依那普利组的肾脏生存率(肾功能终点事件定义为血肌酐升高>50%)显著更高(92%比55%),显著降低蛋白尿(基线时为2g/d,最后一次随访为0.9g/d)。另一项随机双盲对照试验纳入了65例，相对年轻(9~35岁)、有中度蛋白尿(1~3.5g/d)、肾功能相对较好[内生肌酐清除率(CCr)>50ml·min-1.173m-2]的IgA肾病患者，中位随访38个月，与安慰剂相比贝那普利确实降低了复合终点(定义为CCr下降>30%或蛋白尿加重至肾病范围)发生率(3%比27%),并提高了蛋白尿部分缓解率(41%比9%)或完全缓解率(13%比0)。一项来自我国香港地区的研究探讨了雷米普利在60例早期IgA肾病患者(蛋白尿<0.5g/d、血压和肾功能正常)中的疗效，患者分别接受2.5mg/d雷米普利治疗，或使用非RAaSi降压药，在超过60个月的随访期间，雷米普利剂的eGFR下降速率为每年(-0.39±2.57)ml.min-1.73m-2而对照组则为每年(-0.59±1.63)ml.min-1.73m-2[70]。而同样来自我国香港地区的一项RCT入选了109例较重的IgA肾病患者，评估了缬沙坦的疗效，治疗组中位蛋白尿从1.5g/d降至0.9g/d，而安慰剂组患者则未见明显变化(基线时为1.7g/d,研究结束时为1.6g/d);缬沙坦治疗组eF下降斜率(从研究开始后的第12周到第104周)显著优于安慰剂组，分别为(-4.6±9.6)和(-6.9±7.9)ml-min-1.1.73m-1.73m-2(P=0.025)[71]*。

推荐意见6:推荐蛋白尿大于0.5g/d且eGFR≥$20 ml\cdot min^{-1}\cdot 1.73~m^{-2}$的IgA肾病患者使用SGLT2i进行治疗(证据级别:II级;弱推荐)

临床实践要点:

1.对于使用SGLT2i治疗IgA肾病时需要考虑:在EMPA-KIDNEY和DAPA-CKD试验中，并没有要求患者使用3个月优化的最大耐受剂量RAASi才能被纳入研究;根据患者随机分组时的年龄和eGFR推测EMPA-KIDNEY和DAPA-CKD试验中纳入的IgA肾病患者可能患有IgA肾病病程已经很长;因此，对于eGFR相对代偿较好(>60ml·min-1.173m²)的IgA肾病患者，SGLT2i的效果尚缺乏

证据。

2.一旦启动 SGLT2i治疗，即使 eGFR低于20 ml·min-1·1.73 m²，继续应用 SGLT2i也是合理的，除非不能耐受或启动肾脏替代治疗。

3.在长时间禁食、手术或严重疾病(可能有更大的酮症风险)时，停用SGLT2i是合理的。

4.即使停用 SGLT2i,其保护作用可能仍持续存在。

推荐理由:两个使用2种不同SGLT2i的大型RCT招募了10913例参与者，重点关注有进展风险的慢性肾脏患者群，报告了基于RAASi基础上联合SGLT2i肾脏疾病方面进展的益处。两个试验之间的关键差异在于，与达格列净和预防慢性肾脏病不良结局(72)试验相比，在使用恩格列净[7]*进行心脏和肾脏保护的研究中，纳入了大量与糖尿病无关的肾脏疾病、较低的eGFR和较低的尿白蛋白排泄率水平患者。在一项协作Meta分析中，包括这2项和其他11项试验(共13项试验，有90000多例随机参与者)，与安慰剂相比，使用SGLT2i的患者无论糖尿病状态如何，肾脏疾病进展风险降低37%，急性肾损伤风险降低23%。

DAPA-CKD试验的IgA肾病业组分析纳入270例IgA肾病患者(占总人群6.3%),包括达格列净组137例和安慰剂组133例,eGFR基线平均值为44 ml·min-1.173 m²,UACR中位数为900 mg/g,中位随访2.1年，达格列净组6例(4%)，对照组20例(15%)患者发生主要终点事件(HR=0.29,95%CI 0.12~0.73)、达格列降肾降低肾脏复合终点事件风险(HR=0.24,95%CI 0.09~0.65)、降低ESKD风险(HR=0.30,95%CI 0.11~0.83)并延缓eGFR下降(-3.5 ml·min-1.73 m-2.年-1比-4.7 ml·min-1.73 m-2.年-1)^{[8]}。在EMPA-KIDNEY试验结束后，继续进行了2年的临床观察，两组患者使用SGLT2i相似(恩格列净组43%比安慰剂组40%)。在随访的整个过程中(从研究开始到试验后观察结束),恩格列净组中有26.2%(865/3 304)的患者发生主要终点(定义为肾脏病进展或心血管事件死亡),而安慰剂组中有30.3%(1001/305)的患者出现了主要终点(HR=0.79,95%CI 0.72~0.87)。在试验后阶段,恩格列净组的主要终点风险降低了13%(HR=0.87,95% CI 0.76~0.99)。且停用恩格列净后,上述保护作用可以持续达到1年。无论是否存在糖尿病,或者在原发病为肾小球肾炎的患者中,具有同样的保护作用 ${}^{[9]}$ 。需要指出,目前关于SGLT2i肾脏保护作

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用的临床研究均为RAASi治疗基础上开展，因此在临床实践中也应注意充分的RAASi作为基础治疗的必要性。

SGLT2i可以降低肾小球滤过压而导致eGFR下降，然而此过程可逆。所有大型试验均未证明接受SGLT2i治疗的患者发生急性肾损伤的风险增加，且干预不会导致高钾血症。与RAASi相比，这是一个重要的差异，后者通常需要在启动后进行额外监测。

对于多数患者，开始使用SGLT2i不需要改变慢性肾脏病监测的频率。但是临床实践中，对于基础肾功能较差的患者，适当增加早期肾功能监测频率。

推荐意见7:建议对有进行性肾功能下降风险的IgA肾病患者使用ERA包括斯帕森坦(sparsentan)或阿曲生坦进行治疗(证据级别:II级;弱推荐)

临床实践要点:

1.除了斯帕森坦或阿曲生坦以外，其他ERA目前仍在研究中，可能有效。

2.应用ERA需要注意是否有低血压和水钠潴留，并可以滴定加量。

3.ERA和SGLT2i联合治疗，有可能减轻水钠潴留，同时促进蛋白尿的减少。

4.女性患者胎儿毒性风险增加，需要避孕，并定期进行妊娠检测。

推荐理由:PROTECT研究是一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入406例存在肾功能进行性下降风险的IgA肾病患者，这些患者已接受了优化的最大耐受剂量RAASi治疗。试验比较了兼有内皮素受体和血管紧张素II受体拮抗剂的斯帕森坦400mg与厄贝沙坦300mg在2年内对蛋白尿和eGFR下降速率的影响。基于9个月治疗后蛋白尿减少，UPCR下降幅度在斯帕森坦组(-49.8%)比厄贝沙坦组(-15.1%)显著增大，基于这一主要疗效终点的结果，斯帕森坦先后获得美国食品药品监督管理局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)有条件批准用于IgA肾病治疗。对于eGFR年斜率(第6周至第110周)，斯帕森坦组为每年-2.7ml·min-1.173m²，厄贝沙坦组为每年-3.8ml·min-1.73m²(差异1.1ml·min-1.73m²·年-1，95%CI 0.1~2.1;P=0.037);然而总2年斜率(第1天至第110周)分别为每-29.9ml·min-1.173m²和-3.9ml·min-1.73m-2(差异1.0ml·min-1.73m-2.

年^{-1},95%CI-0.03~1.94;P=0.058)^{[10]}*。另外一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验评估了阿曲生坦在IgA肾病中的疗效和安全性,主要纳入尿蛋白>1g/d并且eGFR至少为30ml·min-1.1.73m-2患者，随机分为阿曲生坦(0.75 mg/d)或安慰剂治疗，共随访132周;按照预定的中期分析方案，对前期入组的270例患者进行分析，从基线到第36周，在使用阿曲生坦治疗组中UPCR的几何平均百分比变化显著大于安慰剂组(-38.1%比-3.1%),两组之间的几何平均差异为-36.1%(95%CI-44.6~-26.4;P<0.001),不良事件的发生率在两组之间差异无统计学意义 ${}^{[74]}$ 。

综上，总结涉及IgA肾病支持治疗的临床研究见表2。

未来研究建议:(1)其他非免疫抑制治疗策略:FIND-CKD研究[75]是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，探讨非奈利酮治疗非糖尿病慢性肾脏病患者的疗效和安全性。司美格鲁肽表现出一定的对于肥胖或者超重患者的肾脏保护作用，但是对于IgA肾病患者目前尚无直接证据。将来需要进一步研究证实IgA肾病或合并超重肥胖患者使用司美格鲁肽的临床获益。(2)ACEI/ARB.SGLT2i、ERA是否对肾脏具有直接抗炎和抗纤维化作用。(3)针对RAASi、SGLT2i、非甾体盐皮质受体拮抗剂、ERA等支持治疗药物，如何选择以及进行联合治疗的选择策略。

四、抑制肾小球炎症治疗策略

系统性糖皮质激素广泛用于免疫复合物介导的肾小球肾炎治疗，在狼疮肾炎、抗中性粒细胞抗体(ANCA)相关小血管炎或膜性肾病，糖皮质激素常与免疫抑制剂联合应用以减少致病性抗体产生，而IgA肾病的随机对照试验多为单用糖皮质激素。STOP-IgAN临床试验同时探讨了糖皮质激素联合环磷酰胺及硫唑嘌呤治疗，但是并未发现额外的肾脏获益[76]，在一定程度上说明这些免疫抑制剂可能无法减少致病性IgA的产生。通常认为糖皮质激素作用可能主要来源于其肾脏局部抗炎症作用。然而TESTING研究的中国数据显示系统性应用糖皮质激素，相较安慰剂组，治疗6个月时可以降低21%(减糖量皮质激素方案组)和43%(足量糖皮质激素方案组)的循环Gd-IgA1 ${}^{[77]}$ ,因此糖皮质激素的部分疗效可能来源于减少了循环致病性IgA。

推荐意见8:对于eGFR≥30ml·min-1·1.73m-2经过充分支持治疗仍然存在高风险进展的IgA肾

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表2 IgA肾病支持治疗的临床研究汇总

|基线特征|DAPA-CKD IgAN研究 ${}^{[8]}$|PROTECT研究 ${}^{[10]}$|ALIGN研究 ${}^{[74]}$|ALIGN研究 ${}^{[74]}$||| |---|---|---|---|---|---|---| |基线特征|达格列净(n=137)|安慰剂(n=133)|斯帕生坦(n=202)|厄贝沙坦(n=202)|阿曲生坦(n=135)|安慰剂(n=135)| |年龄入组标准(岁)|$\geq 18$|$\geq 18$|$\geq 18$|$\geq 18$|$\geq 18$|$\geq 18$| |年龄[岁,均值(SD)]|52.2(13.1)|50.1(13.1)|46.6(12.8)|45.4(12.1)|45.7(12.9)|44.1(11.0)| |女性[例(%)]|44(32.1)|44(33.1)|63(31)|59(29)|54(40.0)|57(42.2)| |人种[例(%)]||||||| |白种人|54(39.4)|54(40.6)|130(64)|142(70)|49(36.3)|48(35.6)| |黑种人|0(0)|1(0.8)|1(<1)|3(1)|4(3.0)|1(0.7)| |黄钟人|82(59.9)|77(57.9)|67(33)|48(24)|75(55.6)|79(58.5)| |其他|1(0.7)|1(0.8)|4(2)|9(4)|7(5.2)|7(5.2)| |BMI[$g/m^{2}$,均值(SD)]|26.3(4.2)|27.6(6.1)|N/A|N/A|27.05(5.44)|27.66(6.46)| |血压[mmHg,均值(SD)]||||||| |收缩压|127.7(16.2)|127(13.9)|128.0(14.4)|129.9(12.4)|125.4(13.3)|122.9(12.3)| |舒张压|78.7(11.8)|79.5(10.1)|81.6(10.6)|83.2(10.6)|79.6(9.8)|78.7(9.0)| |eGFR入组标准(ml-min-1.73 m-2)|25~75|25~75|>30|>30|>30|>30| |eGFR[ml-min-1.73 m-2)|44.3(12.4)|43.2(12.0)|56.8(24.3)|57.1(23.6)|58.3(23.8)|59.5(24.4)| |UACR[mg/g,M($Q_{1},Q_{3})$]|889.5(557.5,|902.5(500.5,|N/A|N/A|1436(1007,|1429(1101,| ||1472.0)|1633.0)|||1989)|1918)| |尿蛋白排泄量入组标准(g/24h)|N/A|N/A|>1|>1|$\geqslant 1$|$\geqslant 1$| |尿蛋白排泄量[g/24h,M($Q_{1},Q_{3})$]|N/A|N/A|1.8(1.2,2.9)|1.8(1.3,2.6)|1.8(1.3,2.8)|1.9(1.3,2.6)| |诊断2型糖尿病[例(%)]|24(17.5)|14(10.5)|N/A|N/A|N/A|N/A| |基线用药[例(%)]||||||| |ACEi|44(32.1)|41(30.8)|N/A|N/A|37(27.4)|37(27.4)| |ARB|89(65.0)|96(72.2)|N/A|N/A|97(71.9)|95(70.4)| |利尿剂|29(21.2)|36(27.1)|N/A|N/A|N/A|N/A| |他汀类|68(49.6)|67(50.4)|N/A|N/A|N/A|N/A| |蛋白尿变化(%,差值)|-26|-26|-49.8|-15.1|-38.1|-3.1| |每年eGFR损失(ml-min-1.73 m-2)||||||| |总变化|-3.5|-4.7|-2.7|-3.8|进行中|进行中| |长期变化|-2.2|-4.6|-2.9|-3.9|进行中|进行中|

注:BMI为体重指数;eGFR为估算的肾小球滤过率;UACR为尿白蛋白/肌酐比值;ACEi为血管紧张素转化酶抑制剂;ARB为血管紧张素II受体拮抗剂;N/A为原文未提供;1mmHg=0.133 kPa

病,在充分考虑风险和获益后,建议6~9个月减量糖皮质激素方案治疗,同时需要考虑预防感染(证据级别:II级;弱推荐)

临床实践要点:

1.这一决策需要充分考虑治疗带来的获益和风险,并与患者进行充分沟通。在评估风险时不仅仅依赖于患者是否持续性蛋白尿>1g/d,而更重要是评估患者进展的风险(eGFR下降速率或肾衰竭的风险),风险越大的人可能越得益于糖皮质激素治疗。

2.除了肾病综合征或急进性肾小球肾炎(RPGN)的IgA肾病,考虑到足量糖皮质激素治疗的风险,建议应用减量糖皮质激素方案。

<BeginOfPara>3.建议糖皮质激素治疗时需要评估预防耶氏

<EndOfPara>肺孢子菌肺炎(PJP)治疗,以及胃黏膜保护和骨质疏松预防措施。

4.除了急性肾损伤外,目前缺乏eGFR低于30ml·min-1.73m-2应用糖皮质激素获益的证据。

推荐理由:糖皮质激素治疗IgA肾病的疗效在不同研究中存在差异,主要与人选人群的肾脏进展风险不同有关。TESTING研究为迄今规模最大的国际多中心随机双盲对照试验,纳入503例经≥3个月充分支持治疗后蛋白尿仍>1g/d的患者(中国人占75%)。糖皮质激素治疗6~9个月较对照组显著降低47%的肾脏复合终点事件[包括eGFR下降≥40%、ESKD或肾脏病相关死亡](HR=0.53,95%CI 0.39~0.72,P<0.001),年均eGFR下降速率减缓(-2.50比-4.97 ml·min-1.73 m-2,P=0.02)[12-13]。

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STOP-IgAN研究纳入经≥6个月充分支持治疗后蛋白尿仍>0.75g/d的德国患者，接受6个月糖皮质激素单用或联合免疫抑制剂治疗，随访3年未观察到eGFR下降延缓(-4.7比-4.2ml·min-1·1.73m-2)，中位7.4年延长随访亦未降低ESKD风险(HR=1.20,95%CI 0.75~1.92,P=0.45)或减缓eGFR下降(-2.36比-2.68 ml·min-1·1.73 m-2·年-1)^{[76]}*。两项研究结果的差异可能与TESTING人组人群风险更高(对照组eGFR年下降-4.97比-2.68ml·min-1.173 m-2·年)及活动性病变比例更高有关。多个临床试验的回归分析也显示无论东方人群还是西方人群，在肾功能进展风险高的IgA肾病患者中接受糖皮质激素治疗肾脏获益更大[78],TESTING亚组分析提示，伴新月体或节段性硬化(S)病变合并并合毛细血管内炎症的患者获益更显著[45]。

安全性方面，TESTING足量方案(甲泼尼龙0.8mg·kg-1·d-1)严重不良反应发生率为16%(严重感染8%、死亡2.2%、胃肠道出血/穿孔3.0%、骨折或股骨头坏死2.2%)。在第二阶段采用减量方案(0.4mg·kg-1·d-1)并联合磺胺类药物预防肺孢子菌感染后，严重不良反应发生率降至5%，严重感染发生率降至4.1%，仅1例死亡 ${}^{[12-13]}$ *。STOP-IgAN研究亦报告较高的不良反应发生率 ${}^{[76]}$ 。

TESTING研究显示，减量与足量方案疗效相当 ${}^{[79]}$ ,但严重不良反应减少2/3以上。足量方案每治疗100例患者、随访2.5年，可减少11.8例ESKD，但增加11.7例严重不良事件;减量方案可减少16.7例ESKD，仅增加2.4例严重不良事件。基于上述证据，本指南推荐采用TESTING减量糖皮质激素方案:甲泼尼龙0.4mg·kg-1·d-1(或等效泼尼松)口服2个月，每月减量4mg/d，总疗程6-9个月;治疗期间常规使用磺胺类药物预防肺孢子菌感染3个月，乙型肝炎病毒携带者需预防性抗病毒治疗，并采取骨质疏松防治及胃肠道保护措施。该方

案与靶向释放布地奈德胶囊(9个月)在降低蛋白尿及延缓肾功能进展方面疗效相当 ${}^{[38]}$ (表3),但前者起效更快，6个月达峰;后者最大疗效在12个月，不良反应更少但成本显著更高。临床应结合患者风险、耐受性及经济条件综合决策。

推荐意见9:对于充分支持治疗后仍然存在进展风险的IgA肾病患者，补体旁路途径B因子阻断药物伊普可泮可以显著降低蛋白尿，对于经过常规治疗后仍然持续蛋白尿患者可以考虑使用(证据级别:II级;弱推荐)

临床实践要点:参照中国2024年补体相关性肾病诊断和治疗专家共识建议 ${}^{[80]}$ ,在药物使用前2周接种脑膜炎球菌疫苗和肺炎球菌疫苗。紧急情况下需要即刻应用的可以考虑疫苗接种同时抗生素预防感染直至2周以后。

1.脑膜炎球菌疫苗:(1)接种时间:建议在补体抑制剂治疗前至少2周接种。(2)疫苗类型:可选择ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗(MPV-ACYW),或ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(MPCV-ACYW)。(3)接种剂次:1剂次。(4)复种:根据补体抑制剂治疗需求，多糖疫苗可3年后复种1剂次，结合疫苗可5年后复种1剂次。

2.肺炎球菌疫苗:(1)接种起始时间:建议在补体抑制剂治疗前至少2周接种;(2)疫苗类型:可选择13价肺炎球菌结合疫苗(PCV13)和23价肺炎球菌多糖疫苗(PPV23);(3)接种剂次:2剂次;(4)免疫程序:首剂次接种选择PCV13,12个月后再接种1剂次PPV23。

推荐理由:伊普可泮是一种补体B因子小分子抑制剂，主要阻断旁路途径补体激活，已经证实在阵发性夜间血红蛋白尿症中的疗效。APPLAUSE-IgANⅢ期随机双盲对照试验探索了伊普可泮在IgA肾病中的疗效 ${}^{[77]}$ *，共纳入了443例经过充分支持治疗后仍持续UPCR大于1g/g且eGFR

表3 IgA肾病减量糖皮质激素方案和靶向释放布地奈德胶囊方案疗效和安全性对比

|项目|减量糖皮质激素方案|靶向释放布地奈德胶囊方案| |---|---|---| |剂量|甲泼尼0.4mg·kg-1·d-1治疗2个月,规律减量|16 mg/d| |疗程|6~9个月|9个月| |蛋白尿下降|2.5年较安慰剂组平均降低34.4%|2年时较安慰剂组降低29.1%| |蛋白质下降最大作用时间|6个月|12个月| |eGFR下降率(治疗组比安慰剂组)|-0.7比-3.0 ml·min-1.73 m-2.年-1|-3.06比-6.0 ml·min-1.73 m-2年-1| |严重不良反应(治疗组比安慰剂组)|5%比2.5%|2%比2%| |需要住院治疗的感染|4.0%比1.7%|1%比1%|

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大于30ml·min-1·1.73m-2的患者，予以伊普可泮200mg2次/d治疗2年，在预先设定的治疗9个月的中期分析中，共250例患者(治疗组和安慰剂组各125例)纳入分析，结果显示伊普可泮组较对照组蛋白尿显著降低38.5%，在夹馍菌疫苗预防感染的情况下，与安慰剂组不良反应发生率相似，基于上述结果美国FDA已经将伊普可泽条件获批用于治疗成人IgA肾病，但其远期对于肾功保护作用尚不清楚。目前依普可泮在一些补体相关疾病的治疗适应证已经获批上市，一些国家也有条件获批用于IgA肾病治疗，我国尚在审批过程中，因此目前建议在经过常规治疗无效的情况下考虑应用。

未来研究建议:未来需要探索对于存在免疫活动性病变的IgA肾病患者，抗炎治疗药物如何联合针对致病性IgA药物的治疗策略;对于补体阻断剂药物需要探索其长期应用对于肾功能的长期保护作用，尤其是其他类型补体阻断剂。

五、降低致病性IgA的治疗措施

目前阶段该类治疗主要通过调节B细胞/浆细胞功能，或耗竭B细胞/浆细胞来降低循环中致病形式的IgA和IgA免疫复合物的水平来发挥作用。已经确认可以减少致病性IgA复合物的药物或治疗手段可概括为几类:(1)黏膜淋巴组织抑制药物,主要是靶向肠道相关淋巴组织(靶向肠道黏膜的布地奈德胶囊);(2)调节参与IgA异常产生的B细胞/浆细胞活化,包括B细胞活化因子/增殖诱导配体(APRIL/BAFF)阻断剂、跨膜激活物及钙调亲环素配体相互作用物-免疫球蛋白(TACI-Ig)融合蛋白、APRIL单克隆抗体;(3)浆细胞耗竭药物，例如CD38单克隆抗体。而新的研发也在尝试通过IgA蛋白酶或肝脏靶向清除致病性IgA的治疗模式。其他理论上可能减少致病性IgA的措施或药物，包括扁桃体切除、MMF(通过抑制B淋巴细胞)以及硫酸羟氯喹(抑制Toll样受体)等，虽然理论上能够抑制致病性IgA的产生，但是迄今为止还缺乏直接证据证实。

推荐意见10:建议经过支持治疗后仍然存在进展风险的IgA肾病患者，可以接受9个月的靶向释放布地奈德胶囊治疗(证据级别:II级;弱推荐)

推荐意见11:如果有可能，可以让IgA肾病患者加入疾病登记系统和考虑参加临床试验(证据级别:IV级;弱推荐)

临床实践要点:

1.相较于传统系统糖皮质激素治疗，靶向释放布地奈德胶囊实现了高效局部抗炎、靶向递送、持

续治疗效果及良好安全性，为IgA肾病患者提供了一种新的治疗选择。靶向释放布地奈德胶囊适用于进展风险的IgA肾病，其人群获益大于风险，但对于个体而言仍需要个体化使用并监测副作用。

2.靶向释放布地奈德胶囊用于具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者，可考虑给予16mg/d，持续9个月时间，由于是对因治疗，起效比较慢，如果已经用药，足疗程用完1个周期再评估效果，后续逐渐停药。

推荐理由:布地奈德肠溶胶囊是一种靶向释放的新型口服布地奈德，能在派尔集合淋巴结集中分布的回肠末端靶向稳定释放，调节局部黏膜B细胞的活性和数量，降低血清致病性IgA1的水平和IgA免疫复合物的形成 ${}^{[38,82-84]}*$ 。

在Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验NefIgArd研究 ${}^{[38]}*$ ,纳入了RAASi优化治疗3个月以上仍有蛋白尿(UPCR≥0.8 g/g或24 h蛋白尿≥1 g,同时eGFR 35~90 ml·min-1·1.73 m-2)的364例IgA肾病患者(3/4为白种人、1/4为亚洲人),其中182例患者接受靶向释放布地奈德胶囊16mg/d治疗9个月，共随访2年。靶向释放布地奈德胶囊治疗组eGFR下降速率显著慢于安慰剂组(-3.1比-6.0ml·min-1.73 m-2·年-1,P<0.0001);时间平均蛋白尿相比降低40.9%(95%CI 31.9%~48.7%,P<0.0001);减少了55%的肾脏进展事件，包括30%eGFR下降或ESKD(HR=0.45,95%CI0.26~0.75,P=0.0014)。

靶向释放布地奈德胶囊在全球研究和中国人群中均显示出者的临床效果，但中国人群似乎绝对获益更多。纳入的62例中国患者中[17],32例靶向释放布地奈德胶囊治疗组eGFR下降速率显著慢于30例安慰剂组(-3.55比-10.5ml·min-1.73m-2°.时间平均蛋白尿相比降低52%(95%CI26%~68%);减少了78%的肾脏进展事件，包括30%eGFR下降或ESKD(HR=0.22,95%CI0.05~0.72);另外，血尿缓解患者比例(57.7%)自基线(26.9%)升高31%。

NefgArd研究中安慰剂组(尤其是基线UPCR≥1.5g/g的患者)的eGFR下降斜率(-6.0ml·min-1.73m-2.年-1)[38]*高于其他IgA肾病的临床试验，如STOP-IgAN(-1.5ml·min-1.73m-2年-1)和TESTING试验(-5.0ml·min-1.73m-2年-1)的单纯支持治疗组,这提示NeifgArd整体研究人组的患者为高进展风险的患者，靶向释放布地奈德胶囊适用于进展型IgA肾病。

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由于NefIgArd试验仅包括eGFR>35ml·min-1.1.73 m-2的IgA肾病患者 ${}^{[38]}$ *,因此其对更严重肾损伤患者(eGFR<35 ml·min-1·1.73 m-2)的潜在安全性和有效性尚不清楚。中国一项纳入11例eGFR为25~35ml·min-1·1.73 m-2的IgA肾病患者的研究显示 ${}^{[85]}$ ,靶向释放布地奈德胶囊组9个月的使用通常是可以耐受的，并且具有明显的降蛋白效果，第9个月尿蛋白下降了45%(P=0.003),eGFR减少了0.5ml·min-1·1.73 m-2(P=0.73)。因此靶向释放布地奈德胶囊在这部分人群的应用值得未来探索，需要进一步更大规模的研究证据。

在9个月的治疗期间，靶向释放布地奈德胶囊组中有10%的患者、安慰剂组中有5%的患者报告了治疗引起的任何不良事件:最常见的不良事件包括外周水肿(17%比4%)、高血压(12%比3%)、肌肉痉挛(12%比4%)、痤疮(11%比1%)和头痛(10%比8%);靶向释放布地奈德胶囊组中9%的患者和安慰剂组中2%的患者停药。4例基线时处于糖尿病前期并接受靶向释放布地奈德胶囊治疗的参与者在9个月的治疗期间进展为糖尿病[84]。在15个月的观察随访期间，与安慰剂相比严重不良事件的发生率相似。实际临床应用中女性可逆性月经紊乱也值得关注。虽然看起来靶向释放布地奈德胶囊的副作用发生率值得关注，但应该在靶向释放布地奈德胶囊整体风险，收益评估的背景下来看待这一问题，需要考虑到靶向释放布地奈德胶囊在保护IgA肾病患者肾功能和减少蛋白尿方面已经展现出的显著疗效。

对于具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者，靶向释放布地奈德胶囊用法为:16mg/d，持续9个月，之后根据医生判断是否逐渐停药(表4)。其与系统性糖皮质激素目前无等量剂量换算公式，从下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)抑制作用看，靶向释放布地奈德胶囊16mg大约相当于泼尼松龙8mg的全身糖皮质激素效应[86]。

NeIfgArd试验中观察到停止用药后蛋白尿上

升和eGFR下降，表明可能需要维持治疗。在NeflgArd第 2个疗程扩展研究结果显示，接受靶向释放布地奈德胶囊第 2个疗程的患者肾功能获益与首次治疗患者相当，提示经 9个月靶向释放布地奈德胶囊治疗后，如果仍存在持续性蛋白尿>1g/d或 $UPCR\geqslant 0.8~g/g$ ,eGFR≥30 ml·min-1·1.73 m-2高危进展的患者，可能需要布地奈德肠溶肠溶胶囊第2个疗程的治疗或使用较低剂量的维持治疗才能获得持续的益处，但目前尚无此类方案的疗效和安全性数据。

推荐意见12:对于中国IgA肾病患者，在经过充分支持治疗和常规免疫抑制治疗后，若仍存在高风险进展或表现为难治性IgA肾病，可考虑应用泰它西普作为新的治疗选择(证据级别:II级;弱推荐)

难治性IgA肾病指在接受了至少3个月充分支持治疗和常规抗炎治疗或靶向释放布地奈德胶囊治疗后，仍存在持续性蛋白尿(≥1g/d)且eGFR年下降率≥5ml·min-1.173m-2的进展高风险患者。

泰它西普是一种靶向BLyS/APRIL的双靶点融合蛋白，能够有效抑制B细胞活化及IgA的产生。中国开展的II期临床试验显示 ${}^{[88]}$ *,泰它西普240 mg组24周时24 h尿蛋白较基线显著降低49%(与安慰剂组差异-0.88 g/d, 95%CI-1.57~-0.20 g/d,P=0.013),而160 mg组降幅为25%(差异-0.29 g/d,95%CI-0.95~0.37 g/d,P=0.389)。肾功能方面,240 mg组eGFR较基线增加2.34 ml·min-1.1.73 m-2,160 mg组增加4.32 ml·min-1.73 m-2,而安慰剂组下降5.70ml·min-1.73m-2(240mg组比安慰剂组P=0.015,160mg组比安慰剂组P=0.002)。240 mg组血清 Gd-IgA1水平降低 50.4%(95% CI 38.6%~59.9%),IgG-IgA免疫复合物减少42.7%(95% CI 29.5%~53.4%),poly-IgA免疫复合物降低67.2%(95%CI 48.5%~79.1%),且这些指标下降与蛋白尿减少显著相关(P<0.05) ${}^{[48]}$ 。安全性方面,各组不良事件发生率相似，均为轻度至中度，未报告

表4 IgA肾病降低致病性IgA治疗方案的药物使用方法

|药物|用法|参考文献| |---|---|---| |靶向释放布地 奈德胶囊|在NefIgArd试验中的给药方案:每天早晨空腹至少提前1h口服16mg,疗程9个月;停药时,将剂量减至每天早晨口服[38] 8mg,持续最后2周|| |吗替麦考酚酯|证据不一致,但可作为糖皮质激素减量药物,在中国成人IgA肾病患者中考虑使用。在MAIN试验中的给药方案: 1500mg/d口服,持续12个月;随后750~1000mg/d口服,至少持续6个月|[14]| |硫酸羟氯喹|羟氯喹的剂量根据估算的肾小球滤过率(eGFR)不同而有所变化。eGFR>60ml·min-1.73m-2:口服200mg,每天2次;[87] eGFR 30~60ml·min-1.73m2:口服100mg,每天2~3次;eGFR 15~30ml·min-1.173m-2:口服100mg,每天1次|[87]|

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严重不良事件。目前泰它西普在我国已经批准用于治疗狼疮肾炎，处于临床可及状态，有足够的安全性数据。多项来自真实世界队列研究亦表明，泰它西普单独使用或联合MMF或糖皮质激素治疗的难治性IgA肾病患者中，能够快速缓解蛋白尿，改善肾功能，且耐受性良好，未见严重感染等不良反应 ${}^{[89]}$ 。

尽管泰它西普的II期试验和来自真实世界的数据显示显示出显著临床获益，但目前Ⅲ期随机对照试验的中期分析结果尚未公布。因此现阶段建议将其应用限于经过严格筛选的难治性患者，并强调治疗期间需密切监测血清免疫球蛋白水平及感染风险。

推荐意见13:对于中国IgA肾病患者经过充分支持治疗仍然存在高风险进展的患者，建议可以加用MMF或MMF联合减量糖皮质激素治疗(证据级别:II级，弱推荐)

推荐理由:尽管来自西方人群的3个小样本单中心临床试验显示采用MMF治疗无显著的效果，但是来自中国的4项临床试验[14-15,90-91]均显示MMF单用或联合糖皮质激素可以显著降低蛋白尿，减少肾功能进展的风险。来自北京的一项单中心随机对照试验(n=62)证实对于持续蛋白尿患者(大于2.0g/d),MMF(1.0~1.5g/d)治疗3个月时降低蛋白尿幅度和速度均优于量糖皮质激素治疗方案。新近来自广州的单中心大样本随机对照试验(n=170)纳入蛋白尿>0.75g/d,eGFR 30~60ml·min-1.1.73m-2或高血压患者[14]*,治疗组予以支持治疗基础上加用MMF 1.5g/d治疗12个月，后续1.0g/d治疗6个月，相比单纯支持治疗组，显著降低蛋白尿水平(下降比例57%比28%)，减少肾功能进展风险(HR=0.23,95%CI 0.10~0.57),这一结果和来自我国香港地区另一个临床试验[41]结果相似。一项来自南京的大样本、多中心随机对照试验(n=176)比较了减量糖皮质激素(泼尼松0.4~0.6mg·kg-1·d-1)联合MMF与足量糖皮质激素(0.8~1mg·kg-1·d-1)对于活动性IgA肾病的疗效[15]*,该研究纳入病理上伴有明显活动性病变[内皮增生(E)病变或新月体病变伴与不伴肾小球纤维素样坏死],临床伴有显著蛋白尿>1g/d患者，治疗6个月，随访6个月，研究结束时两组患者在蛋白尿完全缓解率之间差异无统计学意义(48%比53%),但是减量糖皮质激素联合MMF组较足量糖皮质激素治疗副作用包括Cushing面容和新发糖尿病显著减少。在这

些研究中普遍显示MMF耐受性好，未报道显著的严重不良反应。MMF治疗反应在中国人群和西方人群的显著差异，可能反映了种族差异，相较西方人群中国患者中活动性病变更常见，更需要特异性治疗。

此外,MAIN试验 ${}^{[14]}$ *显示研究期间MMF组年均eGFR下降(2.9±1.0)ml·min-1.73m-2,支持治疗组为(4.6±0.9)ml·min-1.73m-2,提示MMF治疗可以显著减缓eGFR下降速率，降低疾病进展风险，特别是对于有活动性炎症和高风险进展的IgA肾病患者。然而需要注意的是，试验后停用MMF的66例患者年均eGFR下降(6.1±1.2)ml·min-1.73m-2,维持MMF的14例患者年均eGFR下降(4.1±0.8)ml·min-1.73m-2,而支持治疗组为(7.1±1.0)ml·min-1.73m-2,这一结果强调了持续治疗的重要性。

推荐意见14:对于中国IgA肾病患者经过充分支持治疗后仍然存在持续性蛋白尿的患者，建议考虑加用硫酸羟氯喹治疗(证据级别:II级;弱推荐)

推荐理由:到目前为止仅有一项来自北京的单中心随机双盲安慰剂对照试验，纳入经过充分支持治疗后蛋白尿持续在0.75g/d以上患者(n=60),在研究中硫酸羟氯喹(300~400mg/d)治疗6个月后，较安慰剂组显著降低蛋白尿(48%比10%)[87],但是长期肾功能保护尚不明确，目前正在开展大样本多中心的随机双盲对照试验有望在2025年完成。在法国也正在开展相关的大样本多中心研究评估羟氯喹在欧洲人群中的有效性和安全性。

最早源自人群中基于小样本研究探索了免疫抑制剂和相关治疗在IgA肾病中的疗效，这些药物可能通过抑制B细胞或调控IgA的产生而发挥作用，但是研究结果并不一致(表5)。

2017年一项RCT研究 ${}^{[108]}$ 纳入34名IgA肾病患者，蛋白尿>1g/d，充分RAASi治疗且eGFR<90 ml·min-1.73 m-2,随机分组至标准治疗或利妥昔单抗联合标准治疗。结果显示，利妥昔单抗治疗未显著改善IgA肾病患者肾功能或蛋白尿(1年内)。因此，不推荐使用利妥昔单抗治疗进展性IgA肾病。

未来研究建议:正在开展的II、Ⅲ期临床试验中可能有前景的药物如下:目前多种BAFF/APRIL抑制剂的II期临床试验支持BAFF/APRIL抑制剂在IgA肾病治疗中的潜在效果 ${}^{[47,88-89,139-150]}$ 。此外，抗CD38抗体药物 Felzartamab(MOR202)和Mezagitam(ATK-079)的 $\|$ 期临床试验也显示了降尿蛋白的效应，上述靶点相关的大规模的Ⅲ期试

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表5 IgA肾病其他免疫抑制剂和相关治疗措施

|干预措施|推荐建议|证据| |---|---|---| |环磷酰胺$^{[92-95]}$|不推荐常规使用|除非表现为急进性肾小球肾炎类型IgA肾病患者| |硫唑嘌呤$^{[96-99]}$|不推荐使用|随机对照试验显示无明确肾脏保护效应| |环泡素$^{[96-97,100-104]}$|不推荐使用|随机对照试验显示无明确肾脏保护效应| |利妥昔抗单|不推荐使用|随机对照试验显示无明确肾脏保护效应| |鱼油|不推荐使用|有关临床试验疗效结果不一致| |抗血小板治疗$^{[99,122-132]}$|不推荐使用|缺乏足够证据证实有效性| |抗凝血治疗$^{[131,133]}$|不推荐使用|缺乏足够证据证实有效性| |扁桃体切除术$^{[134-138]}$|不推荐使用|缺乏足够证据证实有效性|

验证正在进行中，需要进一步明确验证其长期疗效和安全性。另外，清除致病性IgA的IgA内切酶、选择性IgA抑制剂、菌群干预尚在基础研究阶段。

鉴于IgA肾病的复杂发病机制，多靶点治疗可能通过综合解决疾病的不同方面来提高治疗效果。然而，这些联合用药方案需要经过严格评估，以确保不会影响B/浆细胞治疗的安全性。

利用和开发新型生物标志物(表6),如Gd-IgA1水平、尿sCD163、尿C4d等 ${}^{[116-118]}$ ,探索优化患者筛选和治疗反应监测的个体化精准治疗策略，可以针对高进展风险患者实施靶向治疗，同时避免对低风险患者进行不必要的治疗，从而达到最佳治疗效果。

六、特殊情况下IgA肾病的处理

(一)IgA肾病合并肾病综合征

临床实践要点:IgA肾病合并肾病综合征是IgA肾病中的少见情况，患者可表现为大量蛋白尿(24h尿蛋白定量>3.5g/d),低蛋白血症(血白蛋白<30g/L),水肿及高脂血症。肾穿刺病理表现为系膜区IgA沉积，光镜及电镜表现与微小病变肾病一致的患者，考虑为轻微病变型IgA肾病，此类患者可完善 nephrin抗体协助诊断，其治疗方案参照

微小病变肾病。

推荐理由:IgA肾病合并肾病综合征占IgA肾病中5%~14.7%,是IgA肾病中的少见情况 ${}^{[16]}$ 。其中,轻微病变型IgA肾病,是IgA肾病的一种特殊类型,该型患者在发病机制上被认为系膜区IgA沉积合并肾小球微小病变肾病，故而治疗方案参照微小病变肾病 ${}^{[151-152]}$ 。45%的微小病变肾病合并 nephrin抗体协助诊断 ${}^{[153]}$ 。其余病理表现的IgA肾病合并肾病综合征患者发病机制尚不明确。既往有横断面研究总结IgA肾病合并肾病综合征患者的预后较为病的预后，发现IgA肾病综合征患者的预后较差，其中,尿蛋白完全缓解及部分缓解的患者预后比尿蛋白未缓解的预后好。

(二)IgA肾病合并急性肾损伤

临床实践要点:IgA肾病合并急性肾损伤的患者,若合并肉眼血尿,应予以积极支持治疗。血尿消失2周后肾功能仍不恢复，需考虑重新肾活检。未合并肉眼血尿且排除了肾前性、肾后性及药物肾毒性等可逆性因素后，应尽快肾活检明确是否合并广泛新月体形成、恶性高血压及急性肾小管间质损

表6随机对照临床试验对于Gd-IgA1下降水平的评估

|药物|主要作用机制|蛋白尿下降(%)|年eGFR下降(治疗组/对照组,ml·min-1. 1.73 m-2)|Gd-IgA1 下降(%)| |---|---|---|---|---| |糖皮质激素(TESTING 研究) ${}^{[12]}$|通过多种途径发挥作用:抑制B细胞增殖,诱导活化B细胞凋 亡,调节细胞因子产生|35|-2.5/-5.0|N/A| |靶向释放布地奈德胶囊(NefIgArd研究) ${}^{[38]}$|作用于回肠末端的派尔集合淋巴结,以减少免疫反应和自身 抗体的形成|30.1|-3.1/-6.0|17| |吗替麦考霉酯(MAIN 研究) ${}^{[14]}$|抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖|57|-1.2/-3.8|N/A| |羟氯喹( ${}^{87]}$|多种免疫调节作用:抑制B细胞增殖和抗体产生,阻断Toll样 受体9(TLR9)的激活等|48|N/A|N/A| |BAFF/APRIL抑制剂(ENVISION研究) ${}^{[148]}$|中和B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和APRIL,降低B/浆细胞分 化和存活|62|-1.5/-5.9|65|

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伤等情况。

推荐理由:IgA肾病合并急性肾损伤时，需要结合患者临床表现鉴别诊断，进一步决定诊疗计划。如果患者合并感染及肉眼血尿，可能存在红细胞管型堵塞所致的急性肾损伤，主要的治疗策略包括积极抗感染治疗纠正诱因，同时予以水化及碱化治疗。除了肉眼血尿之外，应积极除外其余可逆性因素，如容量不足等肾前性因素，泌尿系梗阻等肾后性因素，以及肾毒性药物等因素。在排除上述可逆性因素后，应尽快肾活检明确病理，除外广泛新月体形成、血栓性微血管病及急性肾小管间质损伤等特殊病理情况，并尽快予以治疗。

(三)IgA肾病合并RPGN

临床实践要点:

1.IgA肾病合并RPGN的定义为3个月内eGFR下降≥50%，并且除外了ANCA相关性血管炎及抗肾小球基底膜病等其他原因导致的RPGN，以及肾前性或肾后性等因素所致的快速肾功能进展。

2.表现为RPGN的IgA肾病需要尽快进行肾活检，明确是否存在明确重度系膜生增、毛细血管内增生、广泛新月体形成及纤维素样坏死的病理表现。对于RPGN的IgA肾病患者可参照ANCA相关性血管炎治疗指南，应用糖皮质激素及环磷酰胺治疗，血浆置换及利妥昔单抗治疗的证据不足。

推荐理由:目前对于IgA肾病合并RPGN的定义不再基于患者病理表现的新月体百分比，而是基于肾功能快速进展的临床表现，即3个月内eGFR下降≥50%。北京大学第一医院的队列研究发现，仅25.6%临床表现为RPGN的IgA肾病患者病理存在>50%新月体[152]。该种类型患者肾脏预后较差，治疗方面仍参照ANCA相关性血管炎治疗指南，应用糖皮质激素及核验者预后，有病例报道尝试补体C5单抗应用于该类患者，但同样无可靠证据支持其有效性[155]。

(四)IgA肾病患者的妊娠管理

临床实践要点:

1.建议IgA肾病妊娠患者同时接受肾内科、产科及新生儿科的多学科咨询，IgA肾病患者出现产科及胎儿不良结局风险较普通人群更高，慢性肾脏病3期以下患者存在加快肾脏进展风险。需要充分与患者及其家属沟通，在知情理解相关风险的前提下，依从患者意愿再考虑妊娠决策。

2.RAASi、SGLT2i、靶向释放布地奈德胶囊和斯

帕森坦不建议应用于妊娠期及哺乳期IgA肾病患者。硫酸羟氯喹可应用于妊娠期IgA肾病患者。

推荐理由:由于IgA肾病好发于青壮年，女性IgA肾病患者常存在生育需求。IgA肾病妊娠患者面临肾功能进展风险，先兆子痫等产科不良事件以及低出生体重儿等胎儿风险，故而需要同时接受肾内科、产科及新生儿科的多学科咨询，本中心既往队列研究发现，慢性肾脏病1~2期患者妊娠并未增加肾功能进展风险，但妊娠可增加慢性肾脏病3期患者不良妊娠风险[156-161]。由于慢性肾脏病4期及以上患者妊娠例数有限，这部分患者确切的妊娠风险仍需要样本量更大的研究进一步明确。RAASi由于可导致正在发育的胎儿损伤及死亡，不建议应用于妊娠期IgA肾病患者，而SGLT2i在妊娠期患者中的数据有限，尚不明确是否可导致严重的出生缺陷或流产风险，基于动物生殖发育毒理研究结果，达格列净能影响肾脏的发育和成熟。靶向释放布地奈德胶囊在妊娠动物中使用时可引起胎儿发育异常。同样，动物实验显示斯帕森坦可导致胎儿发育异常。故而上述药物均不建议应用妊娠期IgA肾病患者。回顾性研究发现，硫酸羟氯喹可有效降低妊娠期IgA肾病患者蛋白尿，且安全性良好[162]。

未来研究建议:IgA肾病合并特殊情况的患者在临床试验中常被排除，故而相关研究数量及证据等级均存在限制，为此类患者的管理带来了挑战。IgA肾病合并肾病综合征及IgA肾病合并RPGN,尤其是病理表现为广泛新月体形成(>50%)的患者临床预后差，是否与经典IgA肾病在发病机制上存在差异尚不明确。IgA肾病患者的妊娠风险评估需要肾内科、产科及新生儿科的多学科协作，进一步开发妊娠风险相关模型，预测患者妊娠风险，为患者提供相关建议。

七、IgA血管炎肾炎(过敏性紫癜肾炎)

(一)成人IgA血管炎和IgA血管炎肾炎的诊断

临床实践要点:

1.成人IgA血管炎可参照儿童IgA血管炎分类标准进行诊断。

2.建议对尿蛋白≥0.5g/d持续超过4周或出现肾功能损害的IgA血管炎患者进行肾活检。

推荐理由:目前没有公认的成人IgA血管炎诊断标准,成人患者的诊断可以参考儿童IgA血管炎分类标准(表7)[163-165]。儿童IgA血管炎诊断目前普遍使用2008年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)、国际儿童风湿病实验组织(PRINTO)及欧洲儿童风湿病

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表7 IgA血管炎EULAR/PRINTTO/PReS分类标准

|条件|项目|具体描述| |---|---|---| |必要条件|皮肤紫癜|双下肢为主的紫癜或瘀点(紫癜为可触性及成簇的) 不伴血小板减少或凝血功能障碍| |次要条件(至少1项)|关节受累|关节炎:急性发作的关节肿胀或疼痛伴活动受限 关节痛:急性关节疼痛,无肿胀或活动受限| |腹痛|腹痛|急性发作的弥漫性腹部绞痛 可伴消化道出血(呕血、黑便)或肠套叠| |肾脏受累|肾脏受累|血尿(尿红细胞>5/高倍视野)或红细胞管型-蛋白尿(24h尿蛋白>0.3g或晨尿白蛋白/尿肌酐>30mg/mmol) 组织学检查以IgA沉积为主的白细胞碎裂性血管炎| |组织学检查|组织学检查|以IgA沉积为主的生增性肾小球肾炎 以IgA沉积为主的生增性肾小球肾炎|

注:EULAR为欧洲抗风湿病联盟;PRINTTO为国际儿童风湿病实验组织;PReS为欧洲儿童风湿病学会

学会(PReS)认可的IgA血管炎Ankara分类标准[164],该分类标准的敏感度为100%,特异度为87%,优于1990年美国风湿病学会(ACR)分类标准[166]。我国2023年发布了《中国儿童IgA血管炎诊断与治疗指南》同样推荐使用EULAR/PRINTO/PReS分类标准[165]。本指南推荐成人患者可参考该分类标准进行IgA血管炎诊断，并注意不典型病例的鉴别诊断。基于IgA血管炎肾炎和IgA肾病的高度相似性，对于IgA血管炎患者肾活检指征推荐参照IgA肾病指南中肾活检的部分。成人IgA血管炎患者肾活检的指征:尿蛋白≥0.5g/d持续超过4周或出现肾功能损害，并且所有患者都应当有针对性的筛查其他可能导致紫癜或肾炎的病因。

(二)IgA血管炎肾炎的预后评估

临床实践要点:

1.尿蛋白升高、高血压和诊断时肾功能受损是IgA血管炎肾炎不良结局的风险因素。

2.可以参照牛津MEST-C分类标准对成人IgA血管炎肾肾脏病理进行评估，肾小管间质(T)病变和肾脏不良预后相关，内皮病变(E)病变与肾功能经初始改善后逐渐进行性下降这一临床表型存在相关性。

推荐理由:一项回顾性队列研究纳入分析了250例成人IgA血管炎肾炎患者，中位随访时间14.8年，有32%的患者在诊断时即出现肾功能不全，仅有20%的成人IgA血管炎肾炎患者可达到肾脏临床缓解。多因素分析显示诊断时出现肾功能不全和更高的尿蛋白水平是肾脏不良结局的风险因素 ${}^{[167]}$ 。一项纳入219例成人和儿童IgA血管炎肾炎的队列研究显示，多因素分析显示患者随访过程中平均蛋白尿水平每升高1g/d，肾衰竭风险增加73% ${}^{[168]}$ 。同时另一项纳入37例成人IgA血管炎肾炎患者的队列研究同样证实，随访期间蛋白尿>

1 g/d、高血压、诊断时出现肾功能受损是IgA血管炎肾炎发生ESKD的独立风险因素 ${}^{[169]}$ 。目前牛津分型广泛应用于IgA肾病的病理评估，亦有研究对牛津病理分型对IgA血管炎肾炎的适用性进行评价，探索牛津病理分型对IgA血管炎肾炎的预后评估的意义。现有的研究显示，在接受免疫抑制治疗的IgA血管炎肾炎患者中，E1病变与肾功能经初始改善后逐渐进行性下降这一临床表型存在相关性，与IgA肾病类似，有研究提示T病变和肾脏不良预后存在显著相关性[170]。本指南推荐在IgA血管炎肾炎患者的病理评价过程中应用牛津病理分型,并在后续的研究中进一步探索其临床应用价值。目前国际IgA肾病预后预测工具已经证实可有效预测IgA肾病患者的远期肾衰竭风险，但是这一预测模型并没有在IgA血管炎肾炎患者中进行验证 ${}^{[40]}$ 。

(三)存在肾功能丧失风险患者的定义和治疗目标

临床实践要点:

1.未经治疗或经过治疗后，24h尿蛋白大于0.5 g/d的IgA血管炎肾炎患者为存在肾脏进展风险的IgA血管炎肾炎患者。

2.对于存在功能丧失风险的IgA血管炎肾炎患者,eGFR下降率控制目标为<1ml·min-1.73m-2.年,尿蛋白控制目标为小于0.5g/d,最好控制于0.3g/d以下。

推荐理由:目前缺少大样本量、随访时间长的大型队列研究充分评估成人IgA血管炎肾炎的自然病程和预后情况,并识别存在肾功能丧失风险的IgA血管炎肾炎患者。有限的回顾性研究显示,尿蛋白>1g/d的成人IgA血管炎肾炎患者肾衰竭风险会显著增加 ${}^{[167,169]}$ 。然而由于成人IgA血管炎肾炎和IgA肾病的疾病表现和远期预后具有很高的相似性,来自国内及国外的大型IgA肾病队列研究均

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提示这类疾病远期预后不佳,尿蛋白≥0.5g/d的患者仍存在较高的肾脏病进展风险[27-28]。因此建议参照IgA肾病指南部分确定存在肾功能丧失风险患者的定义及治疗目标。

(四)IgA血管炎肾炎的治疗

推荐意见15:不建议在没有肾脏受累的IgA血管炎患者中应用系统性糖皮质激素预防肾炎发生(证据级别:II级;强推荐)

推荐理由:基于儿童IgA血管炎的多项研究表明,系统性糖皮质激素的预防性使用不能减少IgA血管炎肾炎的发生。在一项纳入352例IgA血管炎患儿的RCT研究表明，早期使用泼尼松不能降低患儿12个月内蛋白尿发生率[171]*。另一项纳入171例IgA血管炎患儿的RCT研究中证实了该结论 ${}^{[172]}$ *。一项纳入5项RCT研究共789例IgA血管炎患儿的荟萃分析显示，2~4周的系统性糖皮质激素治疗对6个月和12个月后肾炎的发生没有预防效果 ${}^{[173]}$ 。

推荐意见16:参照IgA肾病制定存在肾功能丧失风险的IgA血管炎肾炎患者的治疗策略(证据级别:IV级，弱推荐)

临床实践要点:

1.存在肾功能丧失风险的IgA血管炎肾炎患者的诱导缓解治疗应同步考虑针对IgA血管炎的免疫性损伤和针对慢性肾脏病进展进行干预，以蛋白尿缓解并维持肾功能稳定为治疗目标。后续的维持治疗应维持充分的支持性治疗措施，并可小剂量维持或重复安全有效的免疫治疗措施，以维持其eGFR下降率控制目标为<1ml·min-1.73m-2年-1为治疗目标。

2.存在肾功能丧失风险的IgA血管炎肾炎患者的免疫治疗可参照IgA肾病的系统性糖皮质激素方案，同时应用磺胺甲噻唑-甲醛苯酚arephJP，并与患者详细讨论潜在风险和获益。

3.IgA血管炎肾炎的支持性治疗包括:生活方式管理,如低盐饮食、戒烟、体重管理和运动指导;控制血压≤130/80 mmHg;可单独或联合使用RAASi和SGLT2i改善肾小球高滤过状态和降低蛋白尿。

4.应重视对IgA血管炎肾炎患者进行心血管疾病风险评估和管理，必要时采取适当的干预措施，如他汀类药物治疗。

5.建议IgA血管炎肾炎患者参加新药临床研究。

推荐理由:基于IgA血管炎肾炎和IgA肾病在临床、病理、自然病程和发病机制中存在高度的相似性,而IgA血管炎肾炎缺少治疗方面的高质量循证研究。除此以外，建议可参照IgA肾病指南部分来确定IgA血管炎肾炎患者的治疗策略,并积极建议患者参加相关临床研究。需要注意的是,部分已经在IgA肾病中证实存在治疗作用的药物,如布地奈德肠溶胶囊、ERA、补体靶点药物尚未在IgA血管炎肾炎患者中进行验证。同时，减量糖皮质激素方案尚未在IgA血管炎肾炎患者中进行验证,因此对于存在肾功能丧失风险的IgA血管炎肾炎的糖皮质激素剂量选择,应当综合患者临床病理表现并与患者详细讨论潜在风险和获益后确定。此外,有限的研究提示CD20单抗,如利妥昔单抗对于IgA血管炎肾炎可能有潜在的治疗作用,但仍需进一步随机对照研究证实[174-176]。

(五)IgA血管炎肾炎特殊情况的治疗

临床实践要点:

1.表现为RPGN的IgA血管炎肾炎的定义为3个月内eGFR下降≥50%,并且除外了ANCA相关性血管炎及抗肾小球基底膜病等其他原因导致的RPGN以及肾前性或肾后性等因素所致的肾功能进展。

2.可参照ANCA相关性血管炎的免疫抑制治疗方案，对表现为RPGN的IgA血管炎肾炎患者进行治疗，包括糖皮质激素冲击治疗和环磷酰胺。

3.免疫抑制治疗的潜在获益和风险应个体化评估，并与患者进行充分沟通。

4.IgA血管炎肾炎患者可能存在显著的IgA血管炎肾外受累(如:肺、胃肠道和皮肤),免疫抑制治疗方案可能同时取决于肾外脏器受累的严重程度。

5.目前还没有足够的证据证实血浆置换治疗合并RPGN的IgA血管炎肾炎的疗效。

推荐理由:目前没有足够的循证证据以确定表现RPGN的IgA血管炎肾炎患者的最佳治疗方式，同IgA肾病一样,建议参照ANCA相关性血管炎相关的治疗方案进行免疫抑制治疗,具体方案见IgA肾病指南部分。同时相较于IgA肾病,IgA血管炎可能出现肾外脏器受累,免疫抑制治疗方案可能同时取决于肾外脏器受累的严重程度,在治疗方案制定过程中要同时关注肾外脏器的受累严重情况。目前还没有足够的证据证实血浆置换治疗合并RPGN的IgA血管炎肾炎的疗效,有一项纳入11例合并RPGN的IgA血管炎肾炎患者,接受了糖皮质

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激素和血浆置换治疗，中位血浆置换次数为12次。在平均6年的随访期内，患者的中位eGFR为(83±22)ml·min-1·1.73m-2,蛋白尿降至(140±10)mg/d,仅有1例患者未脱离透析。因此有限的病例报道研究提示系统性糖皮质激素联合血浆置换可能存在获益[177]。

未来研究建议:探索IgA血管炎肾炎发病机制,明确其与IgA肾病的异同,发现新的治疗靶点。验证牛津MEST-C分类标准对成人IgA血管炎肾炎肾脏病理进行评估的意义,探索病理分类标准对治疗方案选择的提示意义。对于已经通过或正在进行临床研究证实对IgA肾病存在治疗作用的药物,建议同时验证其在IgA血管炎肾炎患者中的治疗作用。

指南工作组

组长:张宏(北京大学第一医院肾内科)

成员(按照姓氏拼音排序):陈崴(中山大学附属第一医院肾内科);李贵森(四川省人民医院肾内科);吕继成(北京大学第一医院肾内科);谢静远(上海交通大学附属瑞金医院肾内科);左力(北京大学人民医院肾内科)

秘书组:陈沛、侯婉音、刘立军、师素芳、杨宏宇、周绪杰(北京大学第一医院肾内科)

方法学组长:孙凤(北京大学循证医学中心)

证据评价组长:赵展(天津溯源循证医学公司)

指南评审专家组:中国IgA肾病协作组(IIgANN-China)科学委员会委员;中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会(肾脏专业委员);陈仆(解放军总医院第一医学中心肾内科);陈听雨(东部战区总医院肾内科);陈崴(中山大学附属第一医院肾内科);程虹(首都医科大学附属北京安贞医院肾内科);苟慎菊(四川大学华西医院肾内科);韩飞(浙江大学医学院附属第一医院肾内科);李明(广东省人民医院肾内科);刘虹(中南大学湘雅二医院肾内科);路万虹(西安交通大学第一附属医院肾内科):马杰(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科);彭晖(中山大学第三附属医院肾内科);孙世仁(第四军医大学西京医院肾内

附录1牛津循证医学中心2011版证据等级

|(临床)问题|证据等级Ⅰ|证据等级Ⅲ°|证据等级Ⅲ°|证据等级Ⅳ°|证据等级V°| |---|---|---|---|---|---| |这个疾病有多普遍？（患病率）|当地的,当前的随机样 本调查(或普查）|与当地情况相匹配调查的系统评价|当地的,非随机样本调查b|病例系列b|N/A| |诊断或监测试验是否准确（诊断）|一致地应用了参考标准和盲法的横断面研究 的系统评价|一致地应用了参考标准和盲法的横断面研究|非连续病例研究，或 研究未能一致地 应用参考标准的 研究b|病例对照研究，或 应用了差的或 非独立的参考 标准的研究|基于机制的 推理| |若不给予这个治疗会发生什么？（预后）|起始队列研究的系统评价|起始队列研究|队列研究或随机研 究的对照组|病例系列或病例 对照研究，或低 质量预后队列研究b|N/A| |这个治疗有用吗？（治疗效益）|随机对照试验或单病例随机对照试验的系统评价|随机对照试验或具有显著效果的观察性研究|非随机对照队列随 访研究b|病例系列，病例对 照研究，或历史 对照研究b|基于机制的 推理| |这个治疗常见的伤害是什么（治疗伤害）|随机对照试验的系统评价，巢式病例对照研究的系统评价，针对 你所提临床问题患者的单病例随机对照试验，具有显著效果的观察性研究|随机对照试验或（特殊地）具有显著效果的观察性研究|非随机对照研究、队 列研究/随访研究 （上市后监测）,足 够数量来排除常见的伤害（对长期 伤害需要足够长的随时间）b|病例系列，病例对 照研究，或历史 对照研究b|基于机制的 推理| |这个治疗罕见的伤害是什么？（治疗伤害）|随机对照试验或单病例随机对照试验的系统评价|随机对照试验或（特殊地）具有巨大效果的观察性研究|非随机对照研究、队 列研究/随访研究 （上市后监测）,足 够数量来排除常见的伤害（对长期 伤害需要足够长的随时间）b|病例系列，病例对 照研究，或历史 对照研究b|基于机制的 推理| |这个试验（早期筛查）值得吗？（筛查）|随机对照研究的系统评价|随机对照试验|非随机对照队列/随 访研究b|病例系列，病例对 照研究，或历史 对照研究b|基于机制的 推理|

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附录2 推荐意见的推荐强度

|推荐强度|含义| |---|---| |A(强推荐)|强推荐代表共识专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很强的信心,对净效应利大于弊有高把握度,绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见| |B(弱推荐)|弱推荐代表共识专家组对净获益的信心有限,净效应真实值有可能接近估计值,但仍存在二者不同的可能性。应该有条件地应用于目标群体,强调根据患者的价值偏好进行医患共同决策| |特殊情况|在以下特殊情况下低质量研究证据也可能形成强推荐(或强反对) (1)干预措施会对危及生命或者其他灾难性不良临床结局有潜在的改善 (2)干预措施所致临床获益的把握度低,但受损的把握度高 (3)干预和对照措施可能判断能相当,但是很确定一方更具成本效果,或实施的风险代价更低 (4)很确定干预和对照措施利弊相当,但一方的实施风险或经济成本可能更大 (5)获益不明确的情况下并存潜在灾难性的重大不良结局|

<BeginOfPara>科);王悦(北京大学第三医院肾内科);伍敏(东南大学医学肾内科);谢迪(南方医科大学南方医院肾内科;徐钢(华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科);杨琼琼(中山大学孙逸仙纪念医院肾内科);杨向东(山东大学齐鲁医院肾内科);于峰(北京大学国际医院肾内科);张春(华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科);张月苗(北京大学第一医院肾内科);赵建荣(内蒙古医科大学附属医院肾内科);赵景宏(解放军肾脏病中心第三军医大学新桥医院肾内科);赵明辉(北京大学第一医院肾内科);赵占正(郑州大学第一附属医院肾内科)

利益冲突 指南临床专家组的利益冲突管理依据世界卫生组织以及国际指南联盟对利益冲突管理的指导原则执行。指南临床专家组在指南启动前，向中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会报告了个人潜在的利益冲突(包含财务和专业相关的利益冲突)。所有成员均无实质性利益冲突

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