儿童先天性高胰岛素血症遗传检测和咨询专家共识（2023）

专家共识 儿科 · 2023 · 中华儿科杂志

一、疾病概述

高胰岛素血症性低血糖症（hyperinsulinism hypoglycemia，HH）这一诊断在1954年首次被使用。HH是婴幼儿持续低血糖的最常见原因。我国尚缺乏系统统计，国外报道的活产婴儿CHI发病率为1/50 000~1/35 400，在近亲结婚率高的人群中，发病率约为1/2 500。CHI临床诊断标准详见“先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）”。HH的病因包括遗传因素和获得因素。CHI分为单基因型和综合征型，致病基因已达到30余个（表1）。获得因素主要为新生儿暂时性HH（糖尿病母亲婴儿、足月小样儿、新生儿RH溶血、围生期窒息等），药物诱导的低血糖，胰岛素瘤等。组织病理上CHI分为局灶型、弥漫型和非典型三类。

二、遗传病因

CHI常见致病基因为ABCC8和KCNJ11，占40%～50%；其他基因变异占5%~10%。中国CHI患儿基因变异检出率为38%~48.8%。

三、检测前遗传咨询

临床医师应全面采集信息绘制家系图；明确检测需求和目的；介绍检测对CHI诊治的获益、风险和局限性；告知预期检测结果、次要和意外发现的知晓权；可能后续需要补充其他检测项目或对数据再分析等，并签署知情同意书。

四、遗传学检测指征和检测流程

（一）检测指征 建议所有CHI患儿行遗传学检测。 （二）检测流程（图1） 1. 首选检测方法：CHI以单基因型为主，建议首选NGS panel作为一线检测方法。全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）的优势是除已知致病基因还可以查找潜在新致病基因。在panel阴性后次选trio-WES或trio-panel，或送检WES同时送检CNV-seq进行检测。 2. 其他检测：临床疑似综合征型CHI（表1），可针对相应的疾病选择合理的检测方法。典型Beckwith-Wiedemann综合征（Beckwith-Widemann syndrome，BWS），可行11p15.5印记区甲基化多重连接依赖性探针扩增（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）。疑似染色体异常者建议首选染色体核型分析。对于已明确报告的深度内含子区域变异（ABCC8、HADH、HK1基因）、启动子区变异（HNF4A、PMM2、SLC16A1基因），可通过Sanger测序补充。如临床诊断为高胰岛素血症高氨血症综合征，可直接对GLUD1基因Sanger测序。 3.病理组织检测：局灶病变是由于携带父系遗传的隐性ATP敏感的钾离子（ATP-sensitive K+channels，KATP）通道基因（ABCC8或KCNJ11）杂合变异，同时在胰腺体细胞水平上出现母源 11p15 染色体区域缺失所致。被切除的胰腺病灶的遗传检测对患儿本人无指导意义，但可以明确遗传病因。 4.检测局限性：尚无单一方法可一次性对所有病因作出诊断。

五、检测后遗传咨询

无论检测结果如何，均应在检测后进行遗传咨询，优选多学科团队。进行遗传咨询前仔细审查基因检测结果，评估检测结果是否可以解释临床表型。遗传咨询过程中应针对检测结果进行详细解释，同时向患儿及其家庭告知随时间推移和医学认知的进步，意义不明的变异可能会被重新分类为致病性或良性变异。 （一）致病性和可能致病性变异 已有大量研究证明CHI基因型与表型、药物治疗反应、病理类型和转归之间存在一定相关性，可指导临床决策。 1. 基因分型与饮食治疗：GLUD1和HADH基因变异患儿临床表现为蛋白质或亮氨酸敏感。部分ABCC8基因变异患儿也表现为蛋白质敏感。有上述基因变异的患儿饮食应注意先食用碳水化合物后序贯进食蛋白质或者将碳水化合物和蛋白质混合后进餐，可减少低血糖发作。 2.基因分型与药物治疗：CHI的一线治疗为口服二氮嗪，各型患儿二氮嗪治疗效果见表1。 3.基因、影像学、病理分型关系：各型患儿病理类型见表1。局灶病变患儿，可通过手术治愈。国外报告在CHI中局灶型占30%~50%。中国123例患儿中报告的局灶病变为25.2%。18氟-多巴正电子发射断层扫描（18-labeled L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography，18F-DOPA-PET）可鉴别病理类型。如无手术指征，无需行18F-DOPA-PET CT。MEN1基因变异导致的多发内分泌腺瘤病1型患儿可因胰岛素瘤导致HH。解读基因报告时应注意是否存在MEN1基因致病变异。18F-DOPA-PET CT无法诊断胰岛素瘤。 4.基因变异与疾病转归：无论基因检测结果如何，CHI患儿随年龄增长多数有临床缓解趋势。GCK、ABCC8、HNF1A、HNF4A基因变异患儿可呈现从低血糖到高血糖的动态变化。糖尿病发生中位年龄为13岁（范围8~48岁）。建议对患儿进行终身生活方式干预及血糖监测。 （二）意义不明的变异（variants of uncertain significant，VUS） 当变异的致病性评级为VUS时，需谨慎解读。应再次补充临床和实验室证据，重新进行致病性评级以确认致病性，避免误诊、漏诊。 （三）基因检测阴性患儿 基因检测阴性可能原因：（1）新致病基因；（2）低比例嵌合体或胰腺体细胞变异；（3）NGS测序技术局限性导致的假阴性；（4）样本质量及样本错误导致的测序质量不合格或测序结果不准确；（5）其他原因如解读流程遗漏等。基因检测阴性的患儿，多数二氮嗪治疗有效。建议随访，不断发现新的证据明确病因。

六、再生育指导和遗传风险评估

准备再生育的家庭宜在有资质开展产前诊断的机构进行产前遗传咨询和再生育风险评估。先证者基因检测阴性者，无法进行产前诊断。各型遗传模式见表1。 （一）单基因型CHI患儿遗传咨询 已有超过700个ABCC8和KCNJ11基因致病变异与CHI有关，仍有新的变异不断被报告。 1. 常染色体显性遗传：先证者的后代患病率为50%。如先证者的父母任意一方存在同样的基因变异，先证者的同胞患病率为50%。如为新生变异，由于父母存在生殖细胞嵌合体的可能性，同胞的复发风险估计为1%。 2. 常染色体隐性遗传：如先证者的父母均为携带者，先证者的同胞患病率为25%，50%为携带者，25%正常。局灶型 CHI家庭的再发风险估计约为 1∶270，先证者的子女再发风险约为1∶540。 （二）综合征型CHI患儿遗传咨询 综合征型CHI患儿家庭再发风险取决于遗传病因。其中BWS是最常见的类型。11p15.5 IC1或IC2母源等位基因甲基化异常、11号染色体父源单亲二倍体再发风险

相关指南

引用 / 出处

中华儿科杂志. 儿童先天性高胰岛素血症遗传检测和咨询专家共识（2023）[S/OL]. 2023.