基础胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议

指南内分泌与代谢· 糖尿病

一、基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的降糖机制

T2DM发病机制复杂，涉及多个组织器官的功能缺陷所导致的血糖稳态失衡[ 3 ]。慢性高血糖是T2DM的主要特征，空腹血糖和餐后血糖升高对HbA1C升高有独立贡献[ 8 ]。基础胰岛素和GLP-1RA以机制互补的方式纠正T2DM多种病理生理缺陷，可有效发挥降糖作用。通过补充外源性的基础胰岛素，增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原分解和糖异生从而减少肝糖输出，可以有效控制空腹高血糖[ 9 ]。GLP-1RA具有多效性作用，包括葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素、延缓胃排空以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感等，从而发挥降糖和减重的作用[ 10 ]。研究显示，GLP-1RA短效制剂如利司那肽增加餐时胰岛素分泌和延缓胃排空的作用较强，可以明显降低餐后血糖；而长效制剂如利拉鲁肽对空腹血糖的作用更强[ 10 ]。

基础胰岛素与GLP-1RA联合可以针对与T2DM相关的多种病理缺陷发挥作用，包括肝脏和肌肉胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰退、肠促胰素作用减弱、胰岛α细胞功能异常、脂解作用增强、中枢神经递质功能障碍等。基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的组成成分保留了各自的药代动力学特征和降糖疗效，每天1次注射，简便易行，可增加对治疗的依从性，提高生活质量[ 11 , 12 , 13 ]。

二、基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的临床应用

使用基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂治疗时患者的血糖控制目标应遵循个体化的原则。大多数成年非妊娠T2DM患者的血糖控制目标为空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)4.4~7.0 mmol/L、餐后血糖(postprandial plasma glucose, PPG)<10.0 mmol/L、HbA1C<7.0%[ 14 ]；如条件允许，将FPG目标设定为4.4~6.1 mmol/L有助于进一步提高HbA1C达标率[ 15 ]。

1．适用人群和时机：

T2DM患者在没有胰岛素和GLP-1RA使用禁忌证的前提下，可考虑以下人群：(1)经生活方式和口服降糖药联合治疗3个月以上HbA1C仍未达标者；(2)接受基础胰岛素±口服降糖药治疗3个月以上HbA1C仍未达标者或HbA1C已达标但体重明显增加者；(3)GLP-1RA±口服降糖药充分剂量调整后治疗3个月以上HbA1C仍未达标者；(4)接受每日多针注射类降糖药治疗(包括每日多次胰岛素注射方案或基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗)且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者；(5)接受短期胰岛素强化治疗的患者高糖毒性得到纠正之后，部分患者可以选择基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂作为随访治疗方案。

2．临床应用和剂量调整方法：

目前在我国已获批上市的基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂有两种( 表1 )：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(IDegLira)和甘精胰岛素利司那肽注射液(iGlarLixi)，均为预充式注射笔。两种基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的规格、成分和用法用量见表1 。

在启用基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂治疗之前，应停用先前治疗方案中的胰岛素、GLP-1RA和DPP-4抑制剂；起始剂量的确定应根据患者既往的降糖治疗方案和总体代谢情况；在该药起始治疗、转换治疗以及随后数周内密切监测血糖。

IDegLira：经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，推荐起始剂量为10剂量单位；经GLP-1RA治疗或含基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，推荐起始剂量为16剂量单位；经基础胰岛素联合GLP-1RA治疗的患者当需要转换为该药治疗时，可根据患者的血糖状况和既往基础胰岛素的使用剂量，调整该药的剂量单位或进行等剂量单位转换。

iGlarLixi：在患者所需甘精胰岛素剂量基础上进行滴定。利司那肽剂量随甘精胰岛素剂量增高或降低，还取决于所使用注射笔的规格。当患者以注射笔(Ⅰ)为起始、日需剂量>20剂量单位时，则需继续使用注射笔(Ⅱ)进行滴定( 表2 )。

遵循个体化治疗原则，根据患者临床情况进行综合判断，选择适合患者的空腹血糖控制目标，依据自我监测空腹血糖值(连续测3天取平均值)调整基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的剂量( 表3 和表4 )，每周调整1~2次，日最大剂量以不超过其中GLP-1RA的最大推荐剂量(利拉鲁肽1.8 mg/d、利司那肽20 μg/d)为准。口服降糖药的种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整。

三、基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的疗效和安全性

迄今尚无针对iGlarLixi和IDegLira两种药物直接头对头比较的临床研究。Cai等[ 16 ]的meta分析显示，相对于基线，iGlarLixi和IDegLira两个治疗组间的绝对HbA1C降幅没有显著差异。LixiLan系列研究和DUAL系列研究分别证实了iGlarLixi和IDegLira在不同T2DM人群中的疗效和安全性( 表5 )。

1．降糖疗效：

IDegLira：DUAL Ⅰ[ 17 ]和DUAL Ⅰ China[ 18 ]研究显示，使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者分别添加IDegLira、德谷胰岛素、利拉鲁肽治疗，结果IDegLira治疗组的HbA1C降幅、血糖达标率、复合终点达标率均明显优于德谷胰岛素和利拉鲁肽治疗组，胃肠道反应低于利拉鲁肽治疗组。DUAL Ⅷ[ 19 ]研究还证实IDegLira治疗能够获得更长久的血糖控制，在104周内，IDegLira治疗组有更少的患者转到强化治疗，远低于甘精胰岛素组(37%对66%)。DUAL Ⅱ[ 20 ]和DUAL Ⅱ China[ 21 ]研究显示，基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为IDegLira治疗的HbA1C降幅、血糖达标率、复合终点达标率优于德谷胰岛素剂量优化组。在DUAL Ⅶ[ 22 ]研究中，使用甘精胰岛素联合二甲双胍治疗血糖不达标的患者，转换为IDegLira的疗效和基础-餐时胰岛素方案相似。DUAL Ⅲ[ 23 ]研究显示，最大剂量GLP-1RA＋二甲双胍±吡格列酮±磺脲类治疗后血糖仍然无法达标的患者，转换为IDegLira治疗相较于GLP-1RA维持原治疗的HbA1C降幅更大。

iGlarLixi：LixiLan-O[ 24 ]和LixiLan-O-AP[ 25 ]研究显示，经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者添加iGlarLixi治疗，HbA1C降幅、血糖达标率(HbA1C<7%)、复合终点达标率(HbA1C<7%，且无体重增加和低血糖)均明显优于添加甘精胰岛素或利司那肽治疗组，且iGlarLixi胃肠道不良反应发生率低于添加利司那肽治疗组。在LixiLan-L[ 26 ]和LixiLan-L-CN[ 27 ]研究中，经基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为iGlarLixi治疗，HbA1C降幅、血糖达标率、复合终点达标率均优于甘精胰岛素剂量优化组。SoliMix[ 28 ]研究显示，基础胰岛素联合二甲双胍±SGLT2i血糖不达标的患者，转换为iGlarLixi或每日2次门冬胰岛素30方案，iGlarLixi治疗组HbA1C降幅优于门冬胰岛素30治疗组，非劣效终点和优效终点达成，且复合终点达标率优于门冬胰岛素30治疗组。一项网络meta分析[ 29 ]显示，经基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者，转换为iGlarLixi或基础胰岛素联合餐时胰岛素(1~3次/d)方案，二者的降糖效果相似，iGlarLixi治疗组体重增加更少。LixiLan-G[ 30 ]研究观察了使用GLP-1RA联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为iGlarLixi的疗效，结果显示iGlarLixi治疗组的HbA1C降幅和复合终点达标率均显著优于原GLP-1RA维持治疗组。

2．低血糖：

低血糖是胰岛素治疗的常见不良反应。基础胰岛素类似物模拟生理性基础胰岛素分泌，在良好控制空腹血糖的同时低血糖发生风险小。GLP-1RA的降糖机制是葡萄糖浓度依赖性的，单独使用很少引起低血糖。两者联合发生低血糖的风险较低。DUAL和LixiLan系列研究显示，IDegLira和iGlarLixi治疗组的总体低血糖事件发生率与基础胰岛素组相似或更低[ 20 , 21 , 26 , 27 ]，显著低于基础-餐时胰岛素组[ 22 , 29 ]，高于GLP-1RA治疗组[ 23 , 30 ]。观察性研究[ 31 ]和随机对照试验[ 28 ]均显示，IDegLira和iGlarLixi治疗组的低血糖事件发生率显著低于每日2次预混胰岛素治疗组。因此，相较于基础胰岛素，基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂能够减少胰岛素治疗带来的低血糖风险。

3．对体重的影响：

体重增加与胰岛素治疗密切相关，而GLP-1RA治疗可减轻体重。有研究显示[ 32 , 33 ]，在达到相同的血糖控制目标时，与胰岛素治疗方案相比，GLP-1RA联合胰岛素治疗可减少胰岛素总量，因此可减少胰岛素所致的体重增加。DUAL和LixiLan系列研究显示，无论是对口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，还是基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者，启用基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂治疗均较基础胰岛素[ 20 , 21 , 26 , 27 ]、基础-餐时胰岛素[ 22 , 29 ]、每日2次预混胰岛素[ 28 ]方案体重增加更少；GLP-1RA联合口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，转换为基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂治疗相较于GLP-1RA维持治疗的患者体重增加[ 23 , 30 ]。

4．心血管安全性：

目前尚未开展关于IDegLira和iGlarLixi的心血管结局试验。IDegLira和iGlarLixi各自的组成成分均已开展心血管安全性研究。DEVOTE研究[ 34 ]和ORIGIN研究[ 35 ]分别证实德谷胰岛素和甘精胰岛素在心血管风险高危的T2DM患者中的心血管安全性。LEADER研究[ 36 ]和ELIXA研究[ 37 ]分别证实利拉鲁肽和利司那肽在T2DM合并心血管疾病或心血管风险高危患者中的心血管安全性。

四、基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的使用注意事项

胰岛素治疗最常见的不良反应是低血糖和体重增加。GLP-1RA治疗最常见的不良反应为剂量依赖性的胃肠道反应。由于该复方制剂中GLP-1RA的起始剂量较小，逐渐加量，因此胃肠道反应以及其他一些不良反应的发生率很低，这些不良反应通常不会导致停药。出于安全性考虑，不推荐胰腺炎高风险的T2DM患者使用该复方制剂。有甲状腺髓样癌病史或家族史、多发性内分泌腺瘤病2型的患者禁用该复方制剂。当该复方制剂与胰岛素促泌剂联用时低血糖风险明显增加，需适时调整胰岛素促泌剂的用量。不推荐IDegLira在eGFR<15 mL·min－1·(1.73 m2)－1、iGlarLixi在eGFR<30 mL·min－1·(1.73 m2)－1的患者使用。IDegLira禁用于重度肝功能不全的患者，iGlarLixi可在肝功能不全患者全程使用。肝功能不全患者由于葡萄糖异生能力降低及胰岛素代谢减慢，对胰岛素的需要量可能减少，因此，肝功能不全患者使用该复方制剂时，需要加强血糖监测和剂量调整。暂不推荐该复方制剂在1型糖尿病、18岁以下儿童和青少年、妊娠或哺乳期妇女以及酮症酸中毒患者中使用。

五、结语

当前已有多种不同作用机制的降糖药物用于血糖管理。基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂每日1次注射，在发挥强效降糖作用的同时减少单独使用基础胰岛素或GLP-1RA相关的不良反应，为T2DM血糖管理提供了一种新的有效、安全、简便的治疗选择。基于已有的循证医学证据，经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，该复方制剂可以作为起始注射治疗选择之一；对于已经启用基础胰岛素或GLP-1RA治疗血糖控制不佳需要强化治疗的患者，可以优先考虑该复方制剂治疗；对于采用多针注射类降糖药治疗且胰岛功能尚可、希望减少注射次数的患者，同样可以考虑该复方制剂治疗。

专家组成员(按姓氏拼音排列)：陈莉明(天津医科大学朱宪彝纪念医院)、符茂雄(海南医学院第二附属医院)、郭立新(北京医院)、郭淑芹(保定市第一中心医院)、洪天配(北京大学第三医院)、姬秋和(空军军医大学附属西京医院)、纪立农(北京大学人民医院)、李启富(重庆医科大学附属第一医院)、李延兵(中山大学附属第一医院)、李焱(中山大学孙逸仙纪念医院)、李益明(复旦大学附属华山医院)、刘建萍(南昌大学第二附属医院)、刘礼斌(福建医科大学附属协和医院)、马建华(南京市第一医院)、母义明(中国人民解放军总医院第一医学中心)、彭永德(上海市第一人民医院)、曲伸(上海市第十人民医院)、全会标(海南省人民医院)、冉兴无(四川大学华西医院)、单忠艳(中国医科大学附属第一医院)、石勇铨(海军军医大学附属长征医院)、时立新(贵黔国际总医院)、苏青(上海交通大学医学院附属新华医院)、肖新华(北京协和医院)、徐向进(中国人民解放军联勤保障部队第900医院)、薛耀明(南方医科大学南方医院)、杨国庆(解放军总医院海南医院)、叶山东(安徽省立医院)、余学锋(武汉同济医院)、曾天舒(华中科技大学附属协和医院)、章秋(安徽医科大学第一附属医院)、朱大龙(南京大学医学院附属鼓楼医院)、邹大进(上海市第十人民医院)

参考文献（略）

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引用 / 出处

基础胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议. .