指南与共识|肝移植常见并发症病理诊断指南（2024版）

如何引用

中华医学会器官移植学分会,中国医师协会器官移植医师分会,中国医师协会器官移植医师分会移植病理学组,等.肝移植常见并发症病理诊断指南（2024版)[J].中华消化外科杂志,2024,23(8):1001-1021. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240625-00309. ● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第8期，欢迎阅读、引用 郑树森院士王政禄教授薛武军教授

作者单位

中华医学会器官移植学分会  中国医师协会器官移植医师分会 中国医师协会器官移植医师分会移植病理学组 中华医学会器官移植学分会移植病理学组 中国抗癌协会肝癌专业委员会病理学组 中华医学会病理学分会消化病理学组 中华医学会病理学分会全国肝胆肿瘤及移植病理协作组

通信作者

王政禄，天津市第一中心医院，天津 郑树森，浙江大学医学院附属第一医院/树兰(杭州)医院，杭州 薛武军，西安交通大学第一附属医院，西安 摘 要 移植病理学作为移植医学的重要分支学科，在疾病诊断、确认或否定临床诊断、缩小鉴别诊断范围等方面发挥重要作用。《肝移植常见并发症病理诊断指南（2016 版）》对推进我国肝移植病理的规范化发展起到重要作用。近年来，肝移植病理学研究不断深入，知识体系迭代更新。为不断提高我国肝移植病理诊断水平，在中华医学会器官移植学分会等指导和组织下，我国肝移植病理和临床专家综合国内外研究成果和实践经验，制订《肝移植常见并发症病理诊断指南（2024 版）》，为我国肝移植病理诊断提供科学指导和参考。 关  键  词 肝移植；并发症；病理诊断；指南；2024版 移植病理学作为移植医学的重要分支学科，已被广泛认同和重视，病理学在诊断、确认或否定临床诊断、缩小鉴别诊断范围等方面发挥重要作用［1］。由中华医学会器官移植学分会，中国医师协会器官移植医师分会等制订的《肝移植常见并发症病理诊断指南（2016版）》，对推进我国肝移植病理规范化发展起到重要作用［2］。近年来，肝移植病理学研究不断深入，知识体系迭代更新。因此，在中华医学会器官移植学分会等指导和组织下，我国肝移植病理和临床专家综合国内外研究成果和实践经验，参照美国肝病学会临床指南委员会推荐的循证医学证据水平和证据类别评价标准（表1）［3］，对2016版指南内容进行修订和补充，制订了符合中国国情的《肝移植常见并发症病理诊断指南（2024版）》（以下简称本指南）。 本次修订内容包括：病理诊断基本规范、排斥反应、供肝组织学评估、缺血-再灌注损伤（ische-mia‑reperfusion injury，IRI）、药物性肝损伤、胆道并发症和新发自身免疫性肝炎。补充内容包括：免疫抑制期间的组织学解释、血管并发症、感染性并发症和移植后淋巴组织增殖性疾病。指南编写过程中，编委会就病理和临床关切问题进行反复研讨，凝练关键组织学特征，体现先进性和实用性，为提高我国肝移植病理诊断水平提供指导依据。鉴于肝移植并发症涉及众多领域和篇幅所限，临床实践应结合两版指南并参考相关领域指南内容。 一、病理诊断基本规范 （一）诊断模式 肝移植病理诊断应结合病史、实验室、影像学检查等结果综合分析，基于组织学损伤程度预测预后；疑难病例的诊断需要与临床、影像学等专家充分交流，必要时行多学科会诊或院外会诊。 （二）供肝活检获取 肝功能正常且无脂肪肝风险和基础肝病的供者可在供肝修整时和（或）门静脉血流开放后（零时）切取楔形肝行活检，用于评估供肝质量和留存基线组织学资料［4］。肝功能异常或扩大标准供者（extended criteria donor，ECD），建议在供肝获取前行肝穿刺活检判定病变性质和程度［5］。 （三）移植肝活检病理报告 如有既往活检病理资料，应与本次活检对照观察并在病理检查报告中描述组织学变化特点。为规范肝移植病理诊断报告模式，制订《肝脏移植病理检查申请单》和《移植肝活检病理检查报告单》（附录1，2）。对于临床标注“加急”的标本，应在收到标本后24h内出具基于石蜡切片的初步病理诊断报告［6］。 （四）移植肝活检病理技术 快速石蜡制片和免疫组织化学染色等技术可提高病理诊断的时效性和准确性。每例标本需制备2张厚度4μm的HE染色玻片，每张玻片放置≥3个连续组织切片，每例标本常规行C4d、CK7/19免疫组织化学染色和Masson三色染色［7］。 （五）移植肝活检组织满意度分级 门管区和中央静脉数量影响病理诊断的准确性，病理检查报告中应注明组织满意度（表2）。 （六）病理诊断医师资质及培训 指定具有病理诊断资质的人员负责肝移植病理诊断。移植病理诊断医师应接受专业培训，具有肝移植病理诊断经验和水平［8］。 推荐意见1：肝移植病理诊断医师需经过专业培训，采用多学科联合诊断模式进行病理诊断（B级，Ⅰ类)。 推荐意见2：临床需要“加急”的病例，于收到标本24 h内出具初步病理报告（C级，Ⅱa类)。 推荐意见3：肝移植病理诊断过程中建议采用本指南制订的《肝脏移植病理检查申请单》和《移植肝活检病理检查报告单》(C级，Ⅱa类)。 二、供肝组织学评估 供肝质量与术后多种并发症密切相关，组织学评估在供肝质量评估中具有重要作用，但供肝能否被用于移植仍需要结合临床综合判定［9‑10］。 （一）临床特点 心脏死亡捐献供者中ECD定义为具备以下因素>2项的供者：（1）年龄>60岁。（2）冷缺血时间>14h且4d、大剂量应用缩血管药物、收缩压1h。（4）血钠浓度持续>155mEq/L。（5）血清胆红素及转氨酶持续高于正常范围。（6）脂肪肝。（7）自身免疫性肝病、肿瘤病史。（8）HBV、HCV、HIV感染。ECD供肝是原发性移植物功能障碍、缺血型胆道病（ischemic‑type biliary lesions，ITBL）的主要危险因素。供肝在捐献前或后，采用经皮肝穿刺和（或）楔形肝切除获取肝组织进行组织学评估［11‑12］。 （二）组织学表现 肝细胞脂肪变性、坏死和纤维化程度是供肝组织学评估要点，其他表现包括胆汁淤积、肝细胞水样变性、炎性病变、胆管萎缩、占位性病变等［13‑14］。肝细胞脂肪变性分为大泡性和小泡性，前者肝细胞胞质被脂滴完全占据，细胞核移位至细胞周边，后者肝细胞胞质内包含有微小脂滴，细胞核位置正常，两种类型叠加称为混合型脂肪变性［15］。冷冻切片“油红O”或“苏丹Ⅲ”染色有助于判定脂肪变性。大泡性脂肪变性与移植后肝功能异常及肝癌肝移植预后有关［16］。单纯的中度以下小泡性脂肪变性一般不影响移植肝功能，如合并中度以上大泡性脂肪变性是肝移植的相对禁忌证。 肝细胞坏死与热缺血损伤有关，表现为Ⅲ区为主的肝细胞萎缩、点和（或）灶性及融合坏死，>10%肝细胞坏死则不宜移植。纤维化多见于有基础肝病的供者，可采用中国慢性肝炎分级、分期系统对炎症活动度（grading，G）和纤维化（staging，S）进行评分［17］。S评分≥2分的供肝临床应谨慎选择，正常肝脏的被膜下门管区可见轻度纤维化。目前，尚无胆汁淤积、胆管萎缩、肝细胞水样变性与移植肝原发性移植物功能障碍相关性的系统性研究，但作为肝组织损伤的表现，应进行描述和评估。供肝组织学评估应描述损伤类型并对损伤程度进行分级，具体标准见表3。少见的组织学表现包括门管区、肝窦中性粒细胞浸润、脓肿、肉芽肿、脂褐素沉积、结节性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia，NRH）及虫卵等［4，18］。肝窦淤血伴中性粒细胞浸润提示细菌性感染，应与临床沟通，但应与肝切除活检中的小叶内散在中性粒细胞簇的“外科性肝炎”进行鉴别，供肝出现脓肿禁止移植。胆管错构瘤、胆管腺瘤、局灶性结节性增生、海绵状血管瘤、孤立性非干酪性肉芽肿等良性病变不影响移植效果。 表3 供肝组织学损伤程度分级标准\nTable 3 Grading criteria for the degree of histological damage in donor liver\n\n \n 组织学表现\n 轻度\n 中度\n 重度\n \n \n 脂肪变性\n DBD:5%~30%\n DBD:30%~60%\n DBD:>60%\n \n \n LDLT:\n LDLT:10%~20%\n LDLT:>20%\n \n \n 肝细胞坏死\n \n 5%~10%\n >10%\n \n \n 1分\n 2分\n 3分\n \n \n 活动度分级\n 1分\n 2分\n 3分\n \n \n 胆汁淤积\n \n 30%~50%\n >50%\n \n \n 胆管萎缩\n \n 10%~50%门管区\n >50%门管区\n \n \n 肝细胞水样变性\n \n >50%和(或)气球样变性限腺泡Ⅲ区\n 气球样变性累及腺泡Ⅱ区至全腺泡\n \n\n\n注:百分比计算为(病变肝细胞或淤胆面积/全部肝细胞或肝组织面积)×100%;DBD为脑死亡供者;LDLT为活体供者肝移植\n 捐献前进行供肝组织学评估宜采用石蜡切片结合免疫组织化学染色、特殊染色对供肝进行精准组织学评估。ECD和脂肪肝活体捐献供者可选择捐献前供肝组织学评估，有助于综合评价供肝是否可用于移植［10］。捐献后供肝组织学评估可采用冷冻或石蜡切片，冷冻切片对病变识别的特异性较低，肝细胞水样变性、胆汁淤积、胆管萎缩、NRH等不适用于冷冻切片进行评估，快速石蜡切片可替代冷冻切片对供肝进行快速组织学评估。 推荐意见4：供肝组织学评估应对肝细胞脂肪变性或坏死、胆汁淤积和纤维化等病变进行评估并对损伤程度进行分级(A级，Ⅰ类)。 推荐意见5：ECD供者宜在捐献前获取供肝组织，采用石蜡切片、免疫组织化学染色和特殊染色等对供肝进行全面、准确的组织学评估（B级，Ⅰ类)。 推荐意见6：采用本指南针对供肝组织学评估内容制订的《供者肝脏病理检查报告单》见附录3。（C级，Ⅰ类)。 三、IRI IRI也称保存性损伤包括供肝获取、保存、运输和再灌注过程中各种因素导致的肝组织损伤，包括冷、热缺血和再灌注损伤［19‑22］。 约40%的IRI发生在术后7d内，是移植肝原发性移植物功能障碍、急性排斥反应和ITBL等危险诱因［23‑26］。表现为移植后24~48h内血清转氨酶升高、胆汁分泌减少，严重程度取决于缺血类型、持续时间和供肝质量等。轻度IRI的组织学修复需10~15d，中、重度IRI肝酶学恢复正常可能需要数个月。 肝细胞变性、坏死和胆汁淤积是IRI的主要组织学表现。冷缺血主要导致肝窦内皮细胞损伤，热缺血主要导致肝细胞损伤；胆管上皮、Kupffer细胞和肝星状细胞对冷、热缺血损伤均敏感［27‑28］。肝细胞变性表现为腺泡Ⅲ区为主的肝细胞水样和小泡性脂肪变性。肝细胞坏死表现为凋亡、灶性和融合性坏死。胆汁淤积表现为腺泡Ⅲ区肝细胞及毛细胆管淤胆。胆管损伤表现为小叶间胆管上皮变性、脱落伴中性粒细胞浸润。IRI门管区、肝窦及坏死区以中性粒细胞浸润为主，可见程度不等的肝细胞增生。IRI肝细胞变性、胆汁淤积及坏死的组织学分级标准见表4。 （三）鉴别诊断 需与抗体介导的排斥反应（antibody‑mediated rejection，ABMR）、胆道并发症、巨细胞病毒感染等鉴别诊断。 推荐意见7：肝移植后IRI应行肝穿刺活检明确诊断，IRI应对组织损伤程度进行分级（B级，Ⅱa类)。 四、排斥反应 分为T细胞介导的排斥反应（T‑cell‑mediated rejection，TCMR）、ABMR和混合型排斥反应（TCMR+ABMR），依据细胞和体液免疫反应特点，掌握各型排斥反应的组织学特点。尽管多种方法和生物标志物有助于排斥反应的预测和评价，但病理诊断仍是目前排斥反应诊断的“金标准”［29‑30］。排斥反应病理诊断流程可参考图1。 （一）TCMR 依据发生时间及病理特点分为急性、迟发型和慢性，单纯性TCMR中C4d免疫组织化学染色和供者特异性抗体（donor specific antibodies，DSA）应为阴性（标准见下文）。 1.急性TCMR（aTCMR） （1）临床特点 常发生于移植后3个月内，>6个月称为迟发型。临床表现和实验室检查缺乏敏感性和特异性，胆汁量少、色淡、肝酶学异常及外周血嗜酸性粒细胞增多具有提示价值［31］。 （2）组织学表现 门管区炎、血管内皮炎和胆管炎的组织学表现“三联征”是门管区型（经典）aTCMR的组织学特征（图2A~2C），Banff工作组依据上述特征制订的分级（整体评价）和排斥活动指数（rejection activity index，RAI）评分标准已被广泛采用（表5，6）［32］。本指南依据排斥反应机制和实践经验将Banff标准中“少数”和“多数”进行细化（表7）。早期TCMR门管区炎以单个核细胞（不同活化程度的淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞）为主伴少量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞等，随排斥反应程度加重，非单个核细胞占比可增加，但数量少于总炎细胞数量的50%。多重免疫荧光或免疫组织化学染色检测有助于识别免疫细胞类型和分布［34］。迟发型TCMR的门管区炎以淋巴细胞为主伴有程度不等的界面炎，胆管炎和小叶间静脉炎程度较轻。分级标准可用于组织满意度1级的肝穿刺活检和迟发型TCMR的诊断和分级，RAI评分用于组织满意度≥2级的门管区型TCMR诊断和分级，有助于指导临床治疗。 表5急性T细胞介导的排斥反应分级(整体评价)标准\nTable 5 Grading criteria for acute T cell-mediated rejection(overall evaluation)\n\n \n 分级\n 组织学表现\n \n \n 不明确\n 与同种异体反应相关的门管区和(或)中央静脉周围炎细胞浸润,但损伤程度不满足轻度急性排斥的诊断标准\n \n \n 轻度\n 少数门管区或中央静脉周围轻度炎症(排斥反应类型),炎症通常局限于门管区;中央静脉炎患者不伴肝细胞融合性坏死或脱失\n \n \n 中度\n 多数或全部门管区和(或)中央静脉周围炎症(排斥反应类型),少数中央静脉周围出现肝细胞融合性坏死或脱失\n \n \n 重度\n 在中度基础上,炎症扩展至门管区周围和(或)多数中央静脉出现中重度中央静脉周围炎并延伸到肝实质伴相关肝细胞坏死\n \n\n\n 表7 Banff急性T细胞介导的排斥反应评价标准中的少数或多数标准\nTable 7 Minority or majority criteria for evaluating Banff acute T cell-mediated rejection\n\n \n 组织满意度\n 少数\n 多数\n \n \n 1级\n 累及2个门管区和(或)1个中央静脉\n 累及≥3个门管区和(或)≥2个中央静脉\n \n \n 2级和3级\n 累及门管区或中央静脉数量的30%~60%\n 累及门管区或中央静脉数量的61%~90%\n \n\n\n 非经典型TCMR指无“三联症”的TCMR，包括3种类型：①中央静脉周围炎型排斥反应：多见于迟发型TCMR和儿童受者，易导致中央静脉周围纤维化且合并ABMR风险较高，通常具有顽固性、耐药性和治疗后易复发等特点，预后不佳［35‑36］。病理特点为中央静脉内皮炎和静脉周围炎，伴程度不等的肝细胞坏死/脱失、Ⅲ区肝窦充血等［37］。组织学分级标准见表8。②肝炎（小叶）型排斥反应：多见于儿童受者，以转氨酶升高为主，病理表现为小叶结构紊乱伴坏死性炎症、肝细胞水样、气球样变性、肝窦多量淋巴细胞浸润伴窦内皮炎。③特发性移植后肝炎：无明确病因的以慢性肝炎病变为特征的排斥反应，是一种排除性诊断。组织学表现为门管区炎伴程度不等的界面炎和小叶炎（图2D~2E）及程度不等的纤维化，无明显静脉内皮炎和胆管炎［38］。 （3）鉴别诊断 aTCMR与其他并发症的组织学鉴别诊断特点见表9，非典型的TCMR诊断需密切结合临床。TCMR可与ABMR等其他并发症合并发生，依照组织学特征及病变程度依次做出病理诊断。 推荐意见8：TCMR的病理诊断应包含病理分类和分级，经典型aTCMR的病理报告中应体现RAI评分结果；临床医师应了解TCMR RAI评分和病理分级的意义（A级，Ⅰ类)。 2.慢性TCMR（cTCMR） 常发生于移植后>1年，少数发生移植后>3个月，5年发生率为3%~5%，血清ALP、GGT和TBil持续性升高，多次、严重或亚临床的aTCMR是主要风险因素。 小叶间胆管退变（胆管萎缩、核固缩、胞质空泡化和基底膜缺失）和（或）缺失、闭塞性动脉病变和纤维化是cTCMR主要组织学特征。>50%的门管区出现小叶间胆管缺失或≥2次连续活检证实胆管数量进行性减少，排除ITBL、原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎和药物性肝损伤后可确诊。胆管数量可借助D‑PAS染色或CK7/CK19、上皮膜抗原（epithellal membrane antigen，EMA）免疫组织化学染色确认［39］。门管区出现胆管反应是cTCMR出现逆转和鉴别诊断的重要依据。闭塞性动脉病变表现为血管内膜增厚伴程度不等的淋巴细胞、泡沫（巨噬）细胞浸润、导致管腔狭窄或闭塞，在穿刺活检难以见到，小叶间动脉数量减少具有提示价值。中央静脉炎和（或）纤维化、肝窦泡沫细胞浸润、肝实质胆汁淤积等病变在诊断及鉴别诊断具有一定价值（图3A~3C）。 Banff工作组制订的cTCMR早期和晚期的评价和RAI评分标准见表10，11［40］。≥50%胆管退变伴程度不等的中央静脉周围炎对早期cTCMR具有重要的提示价值，早期cTCMR对抗排斥治疗仍可能有应答，晚期cTCMR的治疗反应有限，常需要再次肝移植［41］。 表10 Banff早期和晚期慢性T细胞介导的排斥反应组织学评价标准\nTable 10 Histological evaluation criteria for Banff early and late chronic T cell-mediated rejection\n\n \n 病变部位\n 早期(至少符合2条)\n 晚期(至少符合2条)\n \n \n 小胆管（直径＜60μm）\n ≥50%胆管退变和（或）\n ≥50%门管区出现胆管消失,其余胆管退变\n \n \n 小叶间动脉\n ＜25%门管区出现动脉消失\n ≥25%门管区出现动脉消失\n \n \n 中央静脉和Ⅲ区肝细胞\n 中央静脉周围单个核细胞浸润；溶解性坏死和炎细胞浸润；轻度纤维化°\n 程度不等的炎细胞浸润；局灶性静脉闭塞；中-重度（桥样）纤维化°\n \n \n 大肝动脉分支\n 内膜炎症,局灶性泡沫细胞沉积;没有管腔损伤\n 内膜泡沫细胞沉积；血管内膜纤维组织增生导致管腔狭窄\n \n \n 大胆管分支\n 炎症损伤和灶性泡沫细胞沉积\n 管壁纤维化\n \n \n 其他\n “过渡”性肝炎和点、灶性肝细胞坏死\n 肝窦泡沫细胞沉积；胆汁淤积\n \n\n\n注:"纤维化分级标准参考表14\n cTCMR与其他并发症的组织学鉴别诊断特点见表9。 推荐意见9：cTCMR的病理诊断中应注明分期，小胆管的识别应借助D‑PAS染色或CK7/19、EMA免疫组织化学染色（A级，Ⅰ类)。 （二）ABMR ABMR的致病机制是移植物损伤➝人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ类分子上调➝促进DSA结合➝激活补体、作用靶器官（C4d沉积）➝血流异常➝移植物免疫（组织学）损伤［42］。组织学损伤是诊断和评估ABMR程度的重要依据之一。血清DSA分为HLA和非HLA、预存和新发、Ⅰ类和Ⅱ类、C1q结合及IgG3亚类等，均与ABMR的发生和程度有关［43］。平均荧光强度（mean fluorescence intensity，MFI）是评价DSA水平的重要指标，目前，尚无公认的肝移植ABMR的DSA MFI阈值，多数研究认为连续3次或持续>30d MFI≥5000与临床结果和（或）组织学损伤有关［44］。根据发病时间和组织学特征将ABMR分为超急性（hABMR）、急性（aABMR）和慢性（cABMR）。 1.临床特点 单纯性ABMR总体发生率30%）浆细胞浸润，有或无界面炎。（2）原发疾病为非自身免疫性肝炎、PBC和自身免疫性胆管炎。（3）排除引起浆细胞增多的疾病（EBV、HCV等）。PCRR与自身免疫性肝炎的鉴别要点：自身抗体阴性，常见淋巴细胞性胆管炎和IgG4+浆细胞>50%，供/受者谷胱甘肽S-转移酶T1（glutathione S-transferase T1，GSTT1）+/-、DSA阳性。 推荐意见10：肝移植后肝活检应常规进行石蜡切片C4d免疫组织化学染色检测（B级，Ⅰ类)。 推荐意见11：肝移植ABMR的病理诊断应结合组织学表现、C4d以及DSA/ABO血型抗体检测结果综合分析（A级，Ⅰ类)。 推荐意见12：确诊ABMR的患者应对组织损伤程度进行分级（C级，Ⅱa类)。 推荐意见13：可疑ABMR时患者应密切随访，必要时再行肝活检诊断（B级，Ⅰ类)。 推荐意见14：PCRR的病理诊断应与新发或复发自身免疫性肝炎等进行鉴别（B级，Ⅰ类)。 （四）免疫抑制期间的组织学解释 肝移植受者在适宜条件下减少或停用免疫抑制剂，有助于降低长期免疫抑制导致免疫、代谢、神经系统功能紊乱和新生肿瘤风险，提高受者生命质量［49］。免疫抑制剂用量降低或停用存在诱发排斥反应风险。因此，建议在免疫抑制剂调整后出现肝功能异常或1、3、5年行程序性肝活检对移植肝进行组织学评估［50］。门管区炎、胆管损伤和纤维化等组织学变化有助于指导免疫抑制剂调整，应对组织学表现进行描述并与临床进行沟通，指导患者免疫抑制调整方案。指导免疫抑制调整的组织学表现见表15。 推荐意见15：免疫抑制剂调整后肝功能异常的患者应行组织学检查，有助于指导临床制订诊疗方案(B级，Ⅰ类)。 五、胆道并发症 移植肝胆道并发症包括胆道狭窄、胆漏、胆道铸型、胆汁瘤等，见于术后数月至数年，多发生于术后1年内，发生率为5%~23%，其中胆道狭窄>50%。胆道狭窄包括吻合口狭窄和非吻合口狭窄（non anastomotic strictures，NAS）也称缺血性胆道病，临床治疗难度较大，与46%的移植物损伤有关。胆道并发症的危险因素包括手术技术、胆管缺血、冷热缺血时间延长、保存性损伤、免疫损伤和巨细胞病毒感染等［51‑52］。临床表现具有高度异质性，血清TBil、ALP、GGT显著升高，ALT、AST轻度升高，合并感染患者外周血WBC增多。影像学检查在胆道并发症诊断中具有重要作用［53］，组织学检查在鉴别诊断和判定肝实质损伤程度中具有重要价值。 门管区炎、胆管损伤和胆汁淤积是胆道并发症常见组织学表现。门管区炎表现为中性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞浸润伴水肿，迁延性胆道并发症门管区出现程度不等纤维化。胆管损伤以胆管反应伴中性粒细胞性胆管炎为特征，明显的胆管腔内中性粒细胞和（或）脱落变性的胆管上皮细胞、胆管坏死伴脓肿形成提示逆行性胆管炎（胆道感染）。晚期NAS可出现胆管萎缩和（或）数量减少。胆汁淤积累及肝细胞、毛细胆管和小叶间胆管，早期累及腺泡Ⅲ区，随病情进展可累及全小叶，慢性轻度胆道并发症可出现腺泡Ⅰ区肝细胞铜沉积。胆汁淤积累及腺泡Ⅰ区、>50%门管区出现胆管萎缩或消失和桥接纤维化等均提示预后不良［54］。免疫组织化学染色CK7/19检测有助于协助判定胆管数量及病变，Masson染色可用于纤维化程度评价。 需与败血症、排斥反应、药物性肝损伤、PBC和PSC等鉴别诊断。 推荐意见16：胆道并发症的病理诊断需结合临床、影像学及组织学特点综合分析，免疫组织化学CK7/19、Masson染色可用于胆管损伤及纤维化程度的组织学评估(A级，Ⅰ类)。 六、血管并发症（vascular complications，VC） 移植肝VC包括较大血管（肝动脉、门静脉、肝静脉）狭窄或血栓形成、小肝综合征（small for size syndrome，SFSS）及肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）等，影像学检查是诊断大血管并发症的主要方法。SFSS是由于移植物体积不足导致门静脉血流过多而引起的移植物功能障碍，多见于移植物与受者质量比50%的受者发生≥1种IC，>80%发生于术后6个月内，发生率由高至低依次为细菌、病毒、真菌和原虫。感染性疾病需要分子生物学、细菌培养、宏基因组二代测序等技术确认病原体［62］。病理检查在评估感染所致的肝实质损伤程度、病原体确认以及与其他并发症的鉴别诊断中发挥重要作用。移植后细菌及真菌感染多见于术后早期，累及肝脏可导致肝组织损伤。HBV、HCV感染可引起纤维淤胆性肝炎，HEV感染可引起急、慢性肝炎及肝纤维化［63］。巨细胞病毒感染常见于术后1~3个月内，可诱发急性TCMR［64］，EBV、疱疹病毒和腺病毒感染多见于儿童受者。 肝炎病毒感染的组织学表现与非移植患者相似，急性期以肝细胞变性、坏死，凋亡以及肝小叶内单个核细胞浸润为特征，慢性期以门管区单个核细胞浸润伴界面炎及肝纤维化为主，相比于非移植患者，纤维化进展程度较快。纤维淤胆性肝炎表现为肝小叶结构紊乱，肝细胞广泛水肿或气球样变、坏死、肝实质显著淤胆及纤维化伴中性粒细胞浸润。慢性肝炎病毒感染的炎症活动和纤维化程度评估可采用中国慢性肝炎分级分期标准中炎症活动程度评分（G0~4分）和纤维化评分（S0~4分），肝组织内病毒检测具有诊断价值。巨细胞病毒、腺病毒及疱疹病毒感染以肝细胞不同程度坏死为主要表现，细胞内出现特征病毒包涵体具有提示价值。EBV感染表现为门管区和肝窦多量淋巴细胞浸润，异形增生的淋巴细胞具有提示价值。免疫组织化学染色和（或）原位杂交检测出病毒抗原或核酸具有诊断意义。COVID‑19相关肝损害，表现为肝细胞水肿、凋亡、坏死及脂肪变性，门管区和小叶混合性炎症细胞浸润，可见胆管损伤、血管内皮炎及胆汁淤积［65］。 细菌感染引起的败血症或胆道感染，表现门管区水肿伴大量中性粒细胞浸润及胆管反应，扩张的胆管腔内可见胆栓和中性粒细胞［66］。真菌感染类型肝脏可引起肝细胞变性、坏死和肝实质内肉芽肿，六胺银染色、PAS染色等有助于真菌检出。 肝移植后IC需与TCMR、胆道并发症、药物性肝损伤相鉴别。 推荐意见19：组织学检查发现病原体可作为肝移植后IC的分类和确诊依据（A级，Ⅰ类)。 推荐意见20：肝移植后IC导致肝功能异常时，组织学检查有助于组织损伤的程度和鉴别诊断（B级，Ⅱa类)。 推荐意见21：确诊HBV、HCV感染患者的病理报告中应对炎症活动纤维化进行分级和分期（A级，Ⅰ类)。 八、药物性肝损伤 药物性肝损伤是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。由于致病因素复杂，个体间异质性以及缺乏特异性临床表现和诊断生物标志物等，导致药物性肝损伤诊断较困难［67］。 肝移植后药物性肝损伤的发生率为2.0%~12.5%，约68.1%由抗细菌、真菌和病毒药物所致，31.9%由抗肿瘤药物和免疫抑制剂等药物所致。肝移植后2年内死亡的患者中约7.6%由药物性肝损伤直接或间接引起。药物性肝损伤临床表现无特异性，轻者表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭。药物性肝损伤临床分为急性、亚急性和慢性，根据R值（ALT实测值/ALT的正常值上限）/（ALP实测值/ALP的正常值上限），临床将急性药物性肝损伤分为：肝细胞损伤型（≥5分）胆汁淤积型（R≤2分）和混合型（R>2分且10分）［83］。 门管区和肝小叶显著的淋巴细胞伴或不伴浆细胞浸润为主要组织学表现。门管区炎及界面炎，肝细胞点、灶性至桥接坏死伴淋巴或浆细胞浸润，小叶中央坏死性炎症是常见的组织学表现。其他表现包括肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象、肝窦淋巴、浆细胞浸润及纤维化等。小叶中央融合性和（或）桥接性坏死伴淋巴浆细胞浸润提示严重的炎症活动［84‑85］。与典型TCMR鉴别点在于无显著的血管炎及胆管炎。dn‑AIH炎症坏死和纤维化程度评估可采用“中国慢性肝炎分级、分期标准”的炎症活动程度和纤维化评分标准。 需与TCMR、病毒感染（HCV、HEV、EBV等）复发性自身免疫性肝炎、PBC、药物性肝损伤等相鉴别。 推荐意见24：dn‑AIH诊断应结合病史、自身抗体、IgG及组织学检查结果综合分析（A级，Ⅰ类)。 推荐意见25：确诊dn‑AIH的患者组织学检查应对炎症活动度及纤维化进行评估（B级，Ⅰ类)。 推荐意见26：移植肝组织学检查出现门管区大量淋巴细胞和（或）浆细胞浸润伴界面炎时应合理排除dn‑AIH(B级，Ⅰ类)。 十、PTLD PTLD是实体器官移植或异基因造血干细胞移植受者因免疫抑制而导致的淋巴系统增殖性疾病。2022年WHO‑HAEM5分类中在B细胞淋巴增殖性疾病和肿瘤类目中列出免疫缺陷和失调相关淋巴增生性疾病和淋巴瘤，分为增生性疾病（旧分类为非破坏性PTLD）、多形态增生性疾病（旧分类为多形性PTLD）和淋巴瘤（旧分类为单形性PTLD、经典霍奇金型PTLD）［86］。PTLD在成人肝移植受者的发生率为1.0%~5.5%，儿童肝移植受者发病率为5%~15%，>70%的PTLD与EBV感染相关，其中约81.3%发于淋巴结以外，主要累及胃肠道。主要危险因素包括儿童受者、EBV供者阳性/受者阴性、巨细胞病毒感染以及应用抗胸腺细胞球蛋白等［87］。 免疫缺陷/失调引起的增生（包括浆细胞增生、传染性单核细胞增生、旺炽性滤泡增生）：淋巴组织具有正常结构，淋巴窦开放，在局部形成明显肿块，免疫组织化学染色和分子检测提示增生的B细胞为多克隆，无IG基因重排。多形态淋巴组织增生性疾病：淋巴组织结构破坏或破坏性的结外肿块，免疫组织化学染色检测显示同时存在B细胞和T细胞，多数细胞EBER原位杂交阳性，分子检测显示IG基因重排，但形态学还没达到淋巴瘤的诊断标准。淋巴瘤：形态学上达到诊断B、T或NK细胞以及经典型霍奇金淋巴瘤的诊断标准。需要结合组织形态学、免疫表型、EBER、细胞遗传学及分子生物学检测等方法明确诊断［88‑89］。组织学分类及特征见表18。由于取材部位或组织活检量的限制以及不同PTLD组织类型在同一病变组织中的重叠，会给诊断带来挑战。 累及移植肝的早期PTLD需与TCMR、肝炎病毒感染、自身免疫性肝病鉴别；各亚型PTLD需鉴别诊断。 推荐意见27：肝移植后免疫缺陷和失调相关淋巴增生性疾病和淋巴瘤，仍以PTLD进行命名（C级，Ⅱa类)。 推荐意见28：病理诊断是肝移植PTLD诊断“金标准”，诊断需要结合形态学、EBER原位杂交检测及淋巴细胞免疫表型综合分析（A级，Ⅰ类)。 附录1 附录2 附录3 参考文献 详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com 版权声明 本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！ 撰文:王政禄 郑树森 薛武军 供图:王政禄 郑树森 薛武军 编辑:睢晓彤 审核:陈敏

推荐意见与 GRADE 证据分级

相关指南

• 临床药学服务价值评价实践指南(第一版) · 药学与用药管理 2024
• 静脉血栓栓塞症预防与治疗湖南专家共识 · 外科 2026
• 静脉血栓栓塞症预防与治疗湖南专家共识 · 外科 2026
• 静脉血栓栓塞症预防与治疗湖南专家共识 · 外科 2026
• 变应原特异性免疫治疗疗效评估中国专家共识(武汉，2025) · 综合与多学科 2025
• 中成药治疗肠易激综合征临床应用指南 · 消化内科
• 影像学技术在痛风关节炎中应用的中国专家共识（2025版） · 内分泌与代谢 2025
• 青春期多囊卵巢综合征内分泌诊治专家共识 · 妇产科 2025