双重滤过血浆置换在肾脏疾病中临床应用专家共识（2025版）

一、DFPP工作原理

DFPP的第一步是血浆分离技术,使用膜型血浆分离器(初级膜),将血浆与血细胞(红细胞、血小板和白细胞等)分离;第二步是血浆成分分离技术,将初级膜分离出来的含致病物质的患者血浆,通过不同截留孔径的血浆成分分离器

表1 本专家共识的推荐类别、强度以及证据质量

|分类和分级|说明| |---|---| |推荐类别$^{a}$|| |I 类|血液净化作为一线治疗(主要是单独治疗或与其他治疗模式联合)| |II 类|血液净化作为二线治疗(单独治疗或与其他治疗模式联合)| |III 类|血液净化的最佳作用尚未确定| |IV 类|已发表的证据表明或提示血液净化无效或有害,需要在伦理委员会批准后开展| |推荐强度|| |I 级(强推荐)|肯定有效、无效或有害,明确利大于弊,基于A级证据或专家高度一致的指南| |II 级(弱推荐)|可能有效、无效或有害,利弊不确定或利弊相当,基于B、C级证据或专家共识| |III 级(无推荐)|不确定有效、无效或有害,基于D级证据或专家共识| |证据质量|| |A 级|多个随机对照试验的Meta分析或系统评价;多个随机对照试验或1个样本量足够的随机对照试验(高质量)| |B 级|至少1个较高质量的随机对照试验| |C 级|虽未随机但设计良好的对照试验,或设计良好的队列研究或病例对照研究| |D 级|无同期对照的系列病例分析或专家共识|

注:a:推荐类别参照美国血浆置换学会血浆置换和免疫吸附临床实践指南和日本治疗性血浆置换指南进行制定

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(二级膜)后,可选择性地将血浆中相对分子质量大于白蛋白的致病物质(如自身抗体、免疫复合物、脂蛋白等)清除;最后将富含白蛋白、电解质、维生素等营养物质的血浆回输至患者体内。治疗过程中可补充适量白蛋白或血浆(图1)。

 图1 双重滤过血浆置换示意图

二、DFPP治疗前评估

1. DFPP治疗资质:

推荐意见

1. 建议DFPP在具备相应资质和条件的医院,由经过血液净化专业技术培训的医护人员实施(I A)。

DFPP技术相对比较复杂,为保物技术实施的安全性,建议在具备相应资质和条件的医疗机构开展。该医疗机构应具有良好的医疗设施、治疗环境、治疗设备和血液净化治疗基础,包括Ⅲ类环境(换药室、治疗室、血液透析室等)和必要的监护设施,以预防感染并及时应对可能出现的突发情况,对治疗全程提供有效的生命支持及体征监测,以保障治疗安全进行。此外,实施DFPP治疗需由具备血液净化专业知识的肾脏专科医师拟定方案、护理人员必须经符合资质的医疗机构肾脏内科或血液净化中心进行专业化技术培

训,并通过考核,合格后方可独立执行DFPP治疗。

2. DFPP治疗适应证:

推荐意见

2. 在实施DFPP治疗前,建议首先评估致病物质是否可以被DFPP清除,推荐DFPP用于清除血浆中的致病抗体、免疫复合物、脂蛋白等大分子物质(IA)。

DFPP作为一种选择性PE治疗,需要首先评估患者的致病物质能否被DFPP清除(表2)。需要注意的是,DFPP只能清除血浆内已存在的致病物质,并不能抑制致病物质的产生,因此,在治疗的同时,应积极进行病因治疗,以控制疾病进展。对于DFPP治疗的疗程和次数,目前尚未达成统一认识。一般而言,对于重症患者,建议每日或隔日进行DFPP治疗,治疗次数需要根据病情或所需清除物质水平及治疗效果来决定。

推荐意见

3. 当患者需行PE治疗时,若血浆资源短缺或无法及时获取,在满足DFPP指征的情况下,推荐使用DFPP进行替代性治疗(II C)。

与PE相比,DFPP虽然操作较复杂且每次治疗时间较长,但每次治疗能处理的血浆量是单重PE的1.5~2.0倍,因此,可以去除更多的大分子致病物质。同时,DFPP所需的外源血浆量较少,甚至在某些情况下可以完全不使用外源血浆,从而节省血制品资源,并降低过敏及血源性感染风险。当患者处于血浆无法及时获取或者无血浆的特殊医疗境况下,同时满足DFPP指征,可考虑选择DFPP治疗模式。需要注意的是,药物中毒、急性肝功能衰竭和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)等必须进行PE治疗,不建议采用DFPP作为替代治疗。DFPP与单重滤过PE的优缺点比较见表3。

3. DFPP禁忌证:DFPP治疗无绝对禁忌证,但存在相对禁忌证,包括:(1)对血浆、人血白蛋白、血浆分离器、透析管

表2 双重滤过血浆置换适宜清除的致病物质类型

|致病物质应符合如下条件|能清除的常见大分子致病物质| |---|---| |(1)分子量较大,如抗体或免疫复合物等,使用血液透析或血液滤过等血液净化技术无法清除|(1)自身免疫疾病中的自身抗体如IgG、IgM等的外源血浆量较少,甚至在某些情况下可以完全不使用外源血浆,从而节省血制品资源,并降低过敏及血源性感染风险。当患者处于血浆无法及时获取或者无血浆的特殊医疗境况下,同时满足DFPP指征,可考虑选择DFPP治疗模式。需要注意的是,药物中毒、急性肝功能衰竭和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)等必须进行PE治疗,不建议采用DFPP作为替代治疗。DFPP与单重滤过PE的优缺点比较见表3。|

表3 双重滤过血浆置换和单重滤过血浆置换的优缺点比较

|治疗方式|操作难易|血浆处理 剂量|置换液|治疗 时间|清除 溶质|治疗 费用|特异性|缺点| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |单重滤过 血浆置换|操作简单|1.0~1.5倍 人体血浆量|新鲜冰冻血浆每次需要 2 000~3 000 ml|1~2 h|所有血浆成分 (无选择性)|相当|差|过敏反应,低钙血症, 血源性感染| |双重滤过 血浆置换|操作相对 复杂|1.5~2.0倍 人体血浆量|新鲜冰冻血浆或人体白蛋白 溶液,每次需要200~400 ml|2~3 h|大分子物质 (选择性强)|偏高|优|凝血因子减少,免疫球蛋白 降低,抗凝剂剂量相对大|

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路等有严重过敏史;(2)血流动力学不稳定,药物难以纠正的循环衰竭;(3)非稳定期的心肌梗死或缺血性脑卒中;(4)颅内出血或重度脑水肿伴有脑疝;(5)存在精神障碍而不能很好配合治疗。

三、DFPP技术要点

1. DFPP治疗设备和参数设置:

推荐意见

4. 推荐使用具有DFPP治疗模式的多功能血液净化设备进行操作(IA)。

进行DFPP治疗,应选用具备DFPP模式的多功能血液净化设备。虽然标准连续性肾替代治疗设备在特定情况下亦可实施简化版DFPP治疗,但鉴于其治疗模式的规范性不足,尤其是在血浆成分分离器入口处压力异常升高时,可能因报警机制不完善而导致潜在风险。因此,为确保患者安全及治疗效果,不推荐使用未配备专业DFPP治疗模式的连续性肾替代治疗设备执行DFPP治疗。

参数设置:(1)血流速度:如果血管通路是中心静脉导管,建议血流速度设为100~150 ml/min;如果是外周静脉,因外周血管条件有限,建议血流速度为50~80 ml/min;(2)血浆分离速率通常设置为血流速度的20%~30%;(3)弃浆速率通常为血浆分离速率的10%~30%;(4)置换液速率一般与弃浆速率设置为相同数值,置换液可选用人血白蛋白溶液、新鲜冰冻血浆或人工胶体等;(5)治疗时间:每次DFPP治疗持续时间建议为2.0~3.5 h,每次处理1.5~2.0倍血浆量,弃掉10%~30%分浆量[分浆量指的是参数设置(2)中的分浆速率×治疗时间]。

血浆容量计算公式如下[4]:

方法一：血浆容量(ml) = (1-血细胞比容)×[b+(c×体重)]，其中b值男性为1530，女性为864；c值男性为41，女性为47.2；

方法二：血浆容量(L)=0.065×(1-血细胞比容)×体重(kg)。

2. DFPP治疗分离器选择:

推荐意见

5. 建议根据需要清除的致病物质分子量来选择血浆

成分分离器的型号,并据此确定置换液的成分和用量(ⅡC)。

临床上主要根据需清除致病物质的分子量选择血浆成分分离器的型号。目前国内可选择的分离器主要有两种类型,一是Cascadeflo EC系列,包括EC-20W、EC-30W、EC-40W 和EC-50W;另一是Evaflux系列,包括2A、3A、4A和5A,其参数特征见表4。如果致病物质为IgG抗体或其免疫复合物,建议使用EC-20W或EC-30W型分离器。这两种分离器的截留分子量约为100kDa,能够有效截留并去除分子量大于该截留值的IgG(分子量约为160kDa)及相关致病物质。如果致病物质为IgM(分子量约为950kDa)或LDL-C(分子量通常超过1000kDa)等大分子物质,则建议使用EC-40W或EC-50W型分离器;这两种分离器的截留分子量约为500kDa,能够高效截留并清除大于该截留值的致病物质[5]。因不同型号的血浆成分分离器分子孔径存在差异,在治疗时应根据所选型号决定补充置换液的用量和成分,如白蛋白的用量。EC-30W对白蛋白的截留率约为40%,因此根据废弃浆量,置换液需要补充等量的5%白蛋白或新鲜冰冻血浆;EC-50W对白蛋白的截留率仅为10%,因此,采用EC-50W治疗时无需常规补充白蛋白[6]。不同型号血浆成分分离器的适应证及适宜清除的致病物质见表5。

3. DFPP治疗的抗凝剂选择:

推荐意见

6.DFPP治疗前,建议对患者出凝血状态进行全面评估,以确定抗凝方案及抗凝剂类型和剂量。同时,应根据患者的病情变化及治疗过程中出凝血检测结果,动态调整抗凝方案(IA)。对于无活动性出血及无凝血功能障碍的患者,可以选择全身抗凝方案,如普通肝素、低分子肝素等;对于存在活动性出血或高出血风险的患者,建议使用局部抗凝方案,如局部构椽酸抗凝或甲磺酸萘莫司他抗凝,并进行密钥监测;对于存在高危活动性出血风险的患者,可考虑无抗凝治疗(III D)。

DFPP需要有效抗凝以确保治疗顺利进行,在DFPP治疗前,应全面评估患者出血、凝血情况。对于无活动性出血及凝血功能障碍者,可以选择全身抗凝方案,如普通肝素或低分子肝素。普通肝素一般首剂量为0.5~1.0 mg/kg,追加

|参数|Cascadeflo EC 系列|Cascadeflo EC 系列|Cascadeflo EC 系列|Cascadeflo EC 系列|Evaflux 系列|Evaflux 系列|Evaflux 系列|Evaflux 系列| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |参数|EC-20W|EC-30W|EC-40W|EC-50W|2A|3A|4A|5A| |分离器孔径|0.01 μm|0.02 μm|0.03 μm|0.035 μm|0.01 μm|0.02 μm|0.03 μm|0.03 μm| |筛选系数||||||||| |白蛋白(Alb)|0.32|0.51|0.72|0.87|0.30|0.50|0.70|0.85| |免疫球蛋白G(IgG)|0.13|0.33|0.56|0.79|0.15|0.33|0.56|0.80| |免疫球蛋白M(IgM)|0.01|0.022|0.023|0.065|0.01|0.022|0.023|0.068| |总胆固醇(TC)|0.075|0.15|0.38|0.43|0.075|0.15|0.38|0.43|

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|型号|适应证|适宜清除的致病物质| |---|---|---| |EC-20W或EC-30W|ANCA相关性血管炎|清除蛋白酶3(PR3-ANCA)或髓过氧化物酶(MPO-ANCA)抗体| |EC-20W或EC-30W|抗肾小球基底膜肾炎|清除抗肾小球基底膜抗体| |EC-20W或EC-30W|狼疮肾炎|清除免疫复合物、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Smith抗体等| |EC-20W或EC-30W|局灶节段性肾小球硬化症|清除循环通透性因子| |EC-20W或EC-30W|膜性肾病|清除磷脂酶A2受体抗体,1型血小板反应蛋白7A域抗体等| |EC-20W或EC-30W|ABO不相容肾移植|清除抗ABO IgG/IgM抗体| |EC-20W或EC-30W|肾移植后排斥反应|清除排斥反应抗体| |EC-40W或EC-50W|高脂血症、高脂血症胰腺炎|清除胆固醇和甘油三酯|

注:ANCA:抗中性粒细胞质脂抗体

剂量为10~20 mg/h,结束前30 min停止追加;低分子肝素剂量为60~80 IU/kg,治疗前20~30 min静脉注射,无需追加剂量。对于有出血风险的患者,建议使用局部抗凝方案,如局部枸橼酸抗凝或甲磺酸莫司他抗凝,局部枸橼酸抗凝时,血流量设定为120 ml/min,4%构椽酸置换液160 ml/h,同时外周静脉补钙(10%葡萄糖酸钙,20 ml/h)。根据监测结果调整,将滤器后和全身游离钙浓度分别控制在0.25~0.35 mmol/L 和1.00~1.15 mmol/L水平。有少量研究表明,给予两段法枸橼酸抗凝(4%构椽酸,初级滤器150 ml/h,次级滤器50 ml/h和静脉壶腹中以50 ml/h的速度给药)可在一定程度上防止初级和次级滤器发生凝血[7]。DFPP治疗后,血浆分离器及静脉1~Ⅱ级凝血分别占比96.00%和94.00%,而构椽酸能有效维持体外循环和滤器通畅,其抗凝效果显著[8]。也有研究提到,当单一药物的抗凝效果不理想时,可以考虑低分子肝素联合构椽酸进行抗凝[9-10]。使用甲磺酸萘莫司他局部抗凝时,建议40 mg预冲管路,治疗中给予40~50 mg/h剂量抗凝,治疗后监测患者出凝血功能状态,并动态调整抗凝方案。需要注意的是,DFPP能清除凝血因子XIII和纤维蛋白原,导致潜在出血并发症,因此在DFPP治疗后应视情况适当补充凝血因子。在DFPP治疗过程中,尤其是多次治疗的情况下,建议动态监测血纤维蛋白原水平。当纤维蛋白原水平低于1.5~2.0 g/L时,建议及时补充纤维蛋白原,避免严重出血。可输注纤维蛋白原浓缩物(纤维蛋白原浓缩剂量(g)=(目标最大血凝块硬度(MCF)值-实际MCF值)×(公斤体重/70×0.5或血浆(33.5 ml/kg的剂量能够提高1g/L的纤维蛋白原水平)或冷沉淀(标准剂量8~10U)。由于凝血因子XIII恢复缓慢,对于凝血因子XIII水平较低的患者,需谨慎进行DFPP治疗[11-12]。因此,我们建议,对于危及生命或重要部位的活动性出血患者,在出血急性期可考虑暂停抗凝或实施无抗凝治疗;当出血得到有效控制后,或在无抗凝治疗难以实施的情况下,可在严密监测下采用体外局部抗凝。需要指出的是,目前尚无高质量的循证医学证据予以支持。

4. DFPP治疗血管通路选择:

推荐意见

7. 推荐以中心静脉双腔导管作为DFPP治疗的临时血

管通路;如患者外周静脉血管条件允许,也可以采用外周静脉穿刺进行DFPP治疗(III D)。

DFPP治疗时建立的临时血管通路通常使用中心静脉双腔导管,以确保足够的血流速度。成人可以选择12F的中心静脉导管来提供稳定可靠的血流速度,儿童则根据年龄和体重选择合适型号的中心静脉导管。穿刺部位可选择颈内静脉或股静脉,推荐使用超声引导进行穿刺。如患者外周静脉血管条件允许,也可以采用外周静脉穿刺进行DFPP治疗[13]。此外,对于有动静脉内瘘或移植物动静脉内瘘等长期血管通路的患者,也可以利用这些通路进行DFPP治疗。

四、DFPP治疗的肾脏疾病适应证

1. 抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)相关性血管炎:

推荐意见

8. 对于活动期的ANCA相关性血管炎患者,建议在免疫抑制剂治疗的基础上,根据病情严重程度(如肾功能快速进展、合并肺出血、抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)抗体阳性)联合使用DFPP治疗(III类,IIIC)。

ANCA 相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一组由ANCA介导的以小血管壁炎症和纤维素坏死为特征的系统性自身免疫性疾病,常累及肾脏并易出现急进性肾功能恶化,患者外周血中可检测到ANCA自身抗体。这使AAV成为DFPP治疗的适应证。改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)指南指出,对于AAV患者,如果合并抗GBM抗体阳性,出现血肌酐迅速升高需透析治疗;因弥漫性肺泡出血导致低氧血症,或对糖皮质激素联合环磷酰胺及利妥昔单抗治疗效果差或抵抗的患者,需考虑PE治疗[14]。1997年,Omote 等[15]首次报道了DFPP用于AAV治疗,每次治疗血浆量为3~4L,经过3次治疗后,髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-ANCA和血肌酐水平显著下降。随后Yorioka 等[16]探讨了DFPP与免疫吸附联用的方案,该方

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案也被证实能显著降低ANCA滴度水平。Chen等[17]对15例AA合并严重肾功能损害[Scr≥5.6 mg/dl(约500 µmol/L)]的患者进行免疫抑制剂联合3~5次DFPP治疗,显著降低了MPO-ANCA水平,中位缓解率达67.6%;其中73.3%的患者在DFPP治疗3个月后摆脱肾脏替代治疗,1年肾脏生存率为64.2%。DFPP治疗能有效降低AAV患者的伯明翰血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS)并改善肾功能[18]。据国内一项小样本研究报道,对于需肾脏替代治疗的AAV患者,在传统免疫抑制基础上联合DFPP可降低IgG及MPO-ANCA水平;虽未能使患者完全脱离透析,但1年生存率有所提高(61.5%比58.3%)[19]。有研究表明,经DFPP治疗,肉芽肿性血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)合并肺出血的患者能快速进入缓解期,提示DFPP可能具有潜在的治疗优势[20]。此外,有研究指出,DFPP联合糖皮质激素及免疫抑制剂治疗相较于单重PE效果更佳,安全性也更高[21]。需要注意的是,在不同文献报道中,DFPP治疗后致病抗体浓度及IgG水平的下降率和反弹率有一定差异[22],不同型号的次级滤器对ANCA抗体和IgG的清除效果也有所不同,例如EC-20W对血清IgG的清除效果略高于EC50W[23]。小样本回顾性研究结果显示,PE与DFPP在短期疗效、安全性及长期结局方面差异无统计学意义[24]。在血浆资源有限的国家或地区,DFPP具有较好的可行性和及可性,可作为替代治疗方案加以考虑。

2.抗GBM病:

推荐意见

9. 一旦确诊抗GBM病,建议尽早启动PE治疗。若因血浆供应不足或患者对血浆过敏,建议采用DFPP治疗,直至抗GBM抗体滴度转阴(III类,IC)。

抗GBM病又称抗GBM肾炎、Goodpasture综合征或Goodpasture病,它是由抗GBM抗体导致肾小球和肺泡壁基膜严重损伤,临床表现为肺出血、急进性肾小球肾炎和血清抗GBM抗体阳性三联征,多数患者病情进展迅速,预后凶险。KDIGO指南[14]推荐除了起病即依赖透析、活检样本中显示100%的新月体,没有肺出血的抗GBM病外,一旦诊断明确,需尽快开始PE治疗,并联合使用环磷酰胺和糖皮激素进行免疫抑制治疗,PE治疗直到抗GBM抗体滴度检测不到为止。

Kumazaki等[25]研究发现,经DFPP治疗,抗GBM病患者血液中抗GBM抗体迅速降至正常范围,而丢弃的血浆中抗GBM抗体水平升高,表明DFPP能有效去除循环抗GBM抗体。既往DFPP对抗GBM病的治疗多见于一些个案报道[26-28],每日或隔日一次的DFPP联合免疫抑制剂治疗,GBM抗体水平显著下降趋势,同时伴有IgG水平和纤维蛋白原水平的下降[29-30]。也有研究将DFPP用于治疗血清肌酐水平大于5.66 mg/dl(500 µmol/L)且肾组织出现慢性改变的抗GBM病患者,尤其是病程较长的患者,可以减少并

发症的发生[31]。总体而言,DFPP联合免疫抑制治疗可以有效且安全地清除抗GBM抗体,且不良反应小,特别是对于血浆过敏的患者或在医疗机构血浆资源不足的情况下,为临床提供了一种可行性选择。

3. 狼疮肾炎(lupus nephritis, LN):

推荐意见

10. 对于合并有血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy,TMA)、狼疮足细胞病或弥漫性肺出血等特殊表现的LN患者,且传统免疫抑制剂治疗效果不佳时,建议在现有治疗基础上联合使用DFPP治疗;对于合并严重肾功能损害或严重感染的LN患者,若免疫抑制剂使用受限,建议可将DFPP作为替代治疗方案之一(II类,IIID)。

LN在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)患者中的发病率约为20%~60%,主要发病机制是循环或原位免疫复合物沉积引起炎性反应,导致肾脏损伤。LN的治疗主要包括诱导治疗和维持治疗两个阶段,治疗目标是通过6~12个月的诱导治疗实现临床改善,随后进行维持治疗以保护靶器官、减少并发症、提高生存率及改善生活质量。DFPP用于LN的治疗可追溯到1983年,由日本学者Tsuda[32]首次报道。随后,Liu等[33]对11例LN患者进行了临床观察,发现所有患者在6~10次DFPP治疗后均有临床改善,障1例停止DFPP治疗2个月后死于严重肺炎继发的呼吸衰竭,其他患者在随访期间均保持肾功能稳定或持续改善。DFPP联合免疫抑制剂治疗能显著促进LN患者病情改善,在血白蛋白水平增加、尿蛋白下降速度方面显著优于单用免疫抑制剂组,同时还能促进补C3水平的恢复,减少糖皮质激素用量,其优势显著高于单独使用PE治疗[34-37]。同样,对于IV型或IV+V型儿童LN患者,使用DFPP联合激素治疗,能够在较长时间内维持肾功能稳定和防止病情复发[35]。不仅如此,DFPP在治疗LN伴特殊合并症中具有潜在优势,如SLE合并感音性耳聋[37]、狼疮及细胞病变[38]、弥漫性肺泡出血[39]以及LN伴TMA。LN合并TMA,包括狼疮相关TTP、血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性正常且抗磷脂抗体阳性的抗磷脂综合征肾病,以及补体介导TMA与非典型溶血性尿毒症综合征(atypical hemolytic uremic syndrome, aHUS)等,国内外研究均表明,DFPP联合免疫抑制剂能快速降低疾病活动,改善血管内皮功能,提高临床缓解率和远期肾脏存活率[8,40]。此外,在LN合并感染的情况下,有少数个案报道,DFPP治疗同样能改善炎症和感染[41]。Meta分析证实,与单纯药物治疗比较,DFPP联合药物治疗重症LN可快速清除患者循环中的致病因子,如炎性因子、自身抗体以及免疫复合物等,在临床缓解率、抗dsDNA抗体转阴率、抗磷脂抗体转阴率方面具有明显优势,且不增加不良事件发生率[42]。因此,DFPP联合药物治疗LN安全有效。

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中华肾脏病杂志2025年11月第41卷第11期 Chin J Nephrol, November 2025, Vol. 41, No. 11

4. 肾移植:

推荐意见

11. DFPP可用于高群体反应性抗体 panel reactive antibody, PRA)水平肾移植患者的移植前预处理,建议在DFPP清除PRA后,尽快进行肾移植手术。对于存在ABO血型不相容和交叉配型阳性的肾移植患者,推荐在肾移植前进行DFPP治疗,以提高移植成功率。推荐DFPP联合其他免疫抑制剂或生物制剂治疗肾移植术后急性排斥反应。(I类, IIC)

肾移植是终末期肾病的主要替代治疗方案之一。PRA是肾移植配型中的关键指标之一,反映了患者的致敏状态。PRA水平与急性抗体介导的排斥反应、移植物功能恢复延迟相关,是导致植物功能丧失、影响移植物长期存活的重要因素之一。术前降低PRA水平可有效减少排斥反应的发生,提高移植肾的存活率[43]。国内多项研究表明,DFPP能有效降低肾移植患者术前的PRA水平(通常<10%),从而降低术后急性排斥反应的风险,且治疗过程安全可靠[44-45]。然而,DFPP仅能清除体内已存在的PRA,无法抑制其产生。鉴于此,建议在DFPP治疗后,应尽快实施肾移植手术,并采取措施防止PRA水平再次升高。

目前,亲属供肾是肾移植最主要来源,但约有30%的亲属与受者之间存在ABO血型不相容活体肾脏移植(ABO-incompatible living donor kidney transplantation, ABOi-KT),进而制约肾移植的开展。随着免疫抑制方案及抗体清除技术的发展,使ABO血型不相容和交叉配型阳性的肾脏移植成为可能。在此类高危受者行肾移植前,需要进行脱敏治疗,以去除受者外周循环中预存的ABO血型抗体及先前存在的供体特异性抗体(donor specific antibody, DSA)。一般推荐血型抗体滴度为成年受者IgM≤1:16, IgG≤1:16, 儿童受者适当放宽,控制在IgM≤1:64, IgG≤1:64才能接受肾移植[46]。血液净化技术是ABOi-KT术前预处理血型抗体的重要手段,主要包括PE、DFPP和免疫吸附(immunoadsorption, IA)。早期,PE联合脾切除术作为ABOi-KT术前降低血型抗体滴度的预处理方案。然而,PE非选择性地清除血浆蛋白,需要补充大量白蛋白或新鲜冰冻血浆作为置换液,而且有血源性感染和过敏反应等并发症的风险。DFPP置换的血浆容量体积几乎是PE的两倍,可选择性去除免疫球蛋白,从而减少所需置换液用量(0.5~1.0 L 8%的白蛋白),一次DFPP约能清除70%的IgM和60%的IgG[47]。DFPP用于肾移植前脱敏治疗最早见于1989年,Sato等[48]采用脾切除加DFPP作为预处理方案,ABOi-KT均获得成功。Tanabe等[49]亦报道,在移植前7d,受者接受3~4次DFPP治疗,脱敏成功率达97%。这些研究表明,DFPP有效且安全地消除了ABO不相容肾移植受者的ABO血型抗体,促进ABOi-KT的成功。DFPP联合免疫抑制治疗使得ABOi-KT患者1~5年的存活率为92%,移植物存活率达76%~81%[50]。除了ABO血型屏障,DSA是另一个需要克服的免疫障碍。

交叉配型阳性的患者移植后再进行DFPP处理则无法控制抗体升高[47]。不仅如此,部分肾移植术后患者会出现抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,ABMR),进而影响移植肾近期和远期存活。有文献报道,尽管在1年的随访中肾功能没有明显改善,DFPP联合利妥昔单抗治疗仍显著降低了术后ABMR发生率和DSA水平[51];另有研究表明,DFPP联合利妥昔单抗的诱导方案可以提高低水平DSA受者的移植物存活率[52]。尽管免疫吸附清除DSA的速度优于DFPP,且对凝血功能的影响及感染风险均低于PE与DFPP,但其对IgM的清除效率较低。鉴于血型抗体主要为IgM,故在清除此类抗体时,PE与DFPP的效能优于免疫吸附。我们认为,针对ABOi-KT采用DFPP治疗是非常有效的,且费用和感染风险低。值得注意的是,DFPP只能清除血液中已有的抗体,必须同时联合使用其他方法防治新抗体的生成,包括使用免疫球蛋白、利妥昔单抗、硼替佐米或脾切除术等[53]。

5. 难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome, RNS):

推荐意见

12. 对于循环免疫复合物介导的RNS患者,若传统免疫抑制剂治疗无效、存在药物禁忌证或病情反复复发,建议联合DFPP进行治疗,帮助诱导缓解、激素减量、减少复发(III类,ⅡC)。

肾病综合征以大量蛋白尿和低白蛋白血症为主要临床表现。糖皮质激素、免疫抑制剂和/或生物制剂治疗能诱导缓解绝大部分肾病综合征患者,但仍有部分患者因糖皮质激素依赖、抵抗或频繁复发成为RNS,导致缓解率低,发展为终末期肾病。

局灶节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是成人RNS的常见原因,有50%的FSGS在诊断后5~10年内发展为尿毒症,且40%的患者在肾移植后复发[54]。对于原发性FSGS,糖皮质激素治疗是最常用的治疗方案,但FSGS容易出现激素抵抗和/或频繁复发,增加了不良预后和死亡风险。FSGS的致病机制中,循环通透因子介导的是细胞损伤是一种被广泛认可的假说,而清除这些循环通透因子或致病抗体被视为一种有效的治疗策略[55]。1988年,Tojo等[56]在一项针对5例难治性FSGS患者的前瞻性研究中探索了脂蛋白单采术与DFPP联合治疗的效果,联合治疗包括6~8个循环的脂蛋白单采术和DFPP,结果显示,5例患者尿蛋白减少、肾脏血流改善,其中1例患者实现部分缓解。后续研究中,15例RNS患者接受了3次DFPP治疗,结果显示尿蛋白水平显著改善,肾功能保持稳定[57]。国内一项研究针对64例激素抵抗型FSGS患者实施了DFPP(每周2次,共8次)联合糖皮质激素、环孢素治疗,3个月后总体有效率达87.5%,而只服用糖皮质激素联合环孢素的对照组总体有效率仅为50%[58]。另外,泰国的一项研究也证实,DFPP治疗RNS具有一定的优势[59]。有

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个案报道单用DFPP治疗能诱导和维持缓解微小病变型肾病综合征[60]。生物制剂在膜性肾病的治疗中显示出较强的优势,特别是M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor, PLA2R)相关的膜性肾病,此类患者使用抗CD20单克隆抗体治疗,如利妥昔单抗和奥法木单抗,约2/3患者能有效缓解[61]。PLA2R抗体滴度与疾病的严重程度以及对利妥昔单抗的反应有关,PLA2R抗体滴度高的患者的治疗反应较差。有研究提示,DFPP联用CD20单克隆抗体治疗能更快速地清除PLA2R抗体,为PLA2R相关膜性肾病提供新的治疗策略[62]。此外,DFPP也被用于肾病综合征合并丙肝感染患者的治疗[63],以及肾病综合征继发性高脂血症的控制[64-65]。

五、DFPP治疗安全性评估和并发症防治

推荐意见

13. 进行DFPP治疗时,建议动态监测血纤维蛋白原及电解质水平等,并根据检测结果判断是否需要进行相应补充(II D)。

文献报道,DFPP在清除致病物质的同时,也会导致IgG和纤维蛋白原水平下降[23],且下降水平与DFPP治疗次数存在密切关系[66]。此外,不同血浆成分分离器对IgG和纤维蛋白原的清除量也存在差异。证据表明低IgG水平导致患者免疫功能下降,增加感染各种病菌和病毒的风险[67]。因此,在DFPP治疗过程中,尤其是多次治疗的情况下,建议动态监测IgG,当血IgG低于5g/L时,应及时补充丙种球蛋白[68]。DFPP会导致多种凝血因子的丢失,包括纤维蛋白原、因子V、因子VIII、因子XI和XIII。高频次的DFPP治疗可显著延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间,并降低纤维蛋白原水平,从而增加出血风险,这一点在以白蛋白为置换液时尤为显著[69-70]。DFPP治疗后凝血因子和血小板可以较快(24~48h)恢复至治疗前的水平,但纤维蛋白原的恢复时间>4d[71]。临床上需要监测纤维蛋白原、D-二聚体以及血小板计数和功能,必要根据凝血功能检测情况及时补充纤维蛋白原。不仅如此,DFPP治疗可出现潜在的电解质紊乱,建议每次DFPP治疗结束后监测电解质水平,特别注意低钙血症和低镁血症的发生[72]。

推荐意见

14. 在DFPP治疗过程中,建议密切监测患者的不良反应,并对出现的不良事件进行及时干预;如遇到危及患者生命的情况,应立即终止DFPP治疗,并确认这些不良反应是否与DFPP相关(II)D。

DFPP治疗较为安全可行,但因患者存在病情与个体差异,仍可能出现以下并发症。

1. 过敏和变态反应:治疗过程中应给予心电监护,当过敏反应与滤器相关时,给予地塞米松抗过敏治疗,如果症状不能缓解,应立即终止治疗。再次治疗时,可以用地塞米松

肝素盐水预冲管路以预防过敏反应。如果过敏或变态反应与输入的血浆或白蛋白相关,须立即停止输入并进行抗过敏治疗:首选大腿中前外侧处肌注0.5mg肾上腺素(1g/L);二线治疗给予糖皮质激素、抗组胺药、吸入型β2受体激动剂[73]。

2. 低血压: DFPP治疗时体外循环血容量较大, 并且在治疗过程中逐渐丢失白蛋白等成分, 从而引起低血压。建议治疗时逐步提高血流速度, 部分患者可采用引血端和回血端管路同时连接到血管通路上的方式, 并在治疗过程中补充白蛋白或血浆。低血压还可能在血膜反应或血浆过敏时发生, 会伴随出现皮疹、皮肤瘙痒、畏寒、发热等症状, 应立即予以糖皮质激素、抗组胺类药物治疗, 必要时暂停DFPP治疗。

3. 溶血及破膜:溶血是膜式血浆分离较为常见的并发症,血浆分离器跨膜压越高,越容易发生溶血。治疗过程中应严格控制一级膜跨膜压<100 mmHg,可通过降低血流速度或降低血浆分离速率的方式来降低跨膜压。二级膜跨膜压增高时可适当增加弃浆速度及降低回浆速度以减少二级膜膜孔堵塞,从而降低二级膜跨膜压。

4. 凝血:包括血浆分离器、血浆成分分离器凝血和管路凝血,这与抗凝剂使用剂量不足或患者的高凝状态相关,临床治疗时需根据患者病情进行抗凝剂的选择和剂量设定,治疗过程中密切观察跨膜压变化,如果跨膜压逐渐增高,可冲洗滤器并及时追加抗凝剂,若出现滤器破膜情况,需立即更换滤器后再继续治疗。

5. 感染:多次接受DFPP治疗,尤其是以白蛋白作为置换液时,易引起低免疫球蛋白血症。若同时联合免疫抑制剂治疗,患者的感染风险将显著增加。必要时,可在DFPP治疗后补充免疫球蛋白(100~400 mg/kg)[74]。此外,由于治疗中部分患者仍需输注少量血浆,DFPP仍存在经血传播疾病的风险,但其发生率已较单血浆置换(PE)显著降低。

6. 其他并发症:包括血管通路引起的血肿、血栓、导管相关性感染以及容量负荷导致的心衰等并发症,具体诊治过程参照《血液净化标准操作规程(2021版)》。

六、总结与展望

DFPP治疗旨在选择性清除血浆中大分子致病物质,从而在一定程度上中断或延缓病情进展。然而,在绝大多数情况下,DFPP并非病因治疗,因此,在DFPP治疗前应对患者的临床诊断和病情进行全面评估,准确把握治疗指征和时机,并联合实施病因治疗。由于现有循证证据尚缺乏标准的DFPP治疗策略(如DFPP治疗适应证、时机和周期等),这些问题仍需大样本、高质量和多中心的随机对照研究予以明确。展望未来,随着技术与设备的进步,DFPP的操作将更趋精准高效,并与其他治疗方法(如免疫抑制、靶向药物、细胞疗法等)形成更优化的联合治疗方案,从而在肾脏疾病治疗领域扮演更重要的角色。

利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

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专家共识牵头人:赵景宏(陆军军医大学第二附属医院)、李冰(海南医科大学第二附属医院)、左力(北京大学人民医院)

执笔者:赵景宏(陆军军医大学第二附属医院)、熊加川(陆军军医大学第二附属医院)、王齐(陆军军医大学第二附属医院)

专家组成员(按姓名汉语拼音字母顺序排序):

陈靖(复旦大学附属华山医院)、陈靖(中山大学附属第一医院)、程虹(首都医科大学附属北京安贞医院)、付平(四川大学华西医院)、付荣国(西安交通大学第二附属医院)、顾乐怡(上海交通大学医学院附属仁济医院)、蒋红利(西安交通大学第一附属医院)、李冰(海南医科大学第二附属医院)、李贵森(四川省人民医院)、李荣山(山西省人民医院)、刘虹(中南大学湘雅二医院)、刘宏宝(空军军医大学唐都医院)、刘军(上海交通大学医学院附属第一人民医院)、刘娜(上海市东方医院)、毛海萍(中山大学附属第一医院)、毛慧娟(江苏省人民医院)、毛志国(海军军医大学第二附属医院)、彭晖(中山大学附属第三医院)、孙世仁(空军军医大学西京医院)、汤颖(南方医科大学第三附属医院)、王惠明(武汉大学人民医院)、王俭勤(兰州大学第二医院)、王沂芹(陆军军医大学第二附属医院)、谢静远(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、熊加川(陆军军医大学第二附属医院)、许辉(中南大学湘雅医院)、徐岩(青岛大学附属医院)、杨聚荣(重庆医科大学附属第三医院)、杨莉(北京大学第一医院)、杨向东(山东大学齐鲁医院)、姚丽(中国医科大学附属第一医院)、叶智明(广东省人民医院)、曾锐(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、张春(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、张萍(浙江大学医学院附属第一医院)、赵景宏(陆军军医大学第二附属医院)、赵占正(郑州大学第一附属医院)、周竹(昆明医科大学第一附属医院)、朱永俊(海南医科大学第一附属医院)、左力(北京大学人民医院)

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