乳腺癌HER2检测指南（2024版）

问题一：乳腺癌HER2检测的推荐方法

推荐意见：采用IHC检测HER2蛋白的表达水平，原位杂交法检测HER2 基因扩增水平；若HER2 IHC 表达不确定（即评分 $^{2+}$ ），推荐IHC 与原位杂交相结合的检测策略。目前IHC 和原位杂交对HER2较低水平表达的精准检测较为困难，但是在缺乏临床验证和/或实用性的情况下，临床实践中尚无针对HER2 较低水平表达的可替代检测技术（证据质量：高；推荐强度：强）。

IHC 检测方法简单、快速，能够在常规病理实验室中完成，可作为HER2 检测的常规手段，用于检测HER2 蛋白的表达水平。原位杂交技术用于检测HER2 基因扩增水平，检测方法包括荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、银增强原位杂交（silver⁃enhanced in situ hybridization，SISH）和显色原位杂交（chromogenic in situ hybridization，CISH）。

随着对HER2 低水平表达的关注，对HER2 检测也提出了更高的要求，而IHC 和原位杂交对HER2 低水平表达检测的精确性目前存在争议，其他有效检测HER2 状态的方法也在不断开发和探索中。通过实时定量聚合酶链式反应（quantitative real⁃time polymerase chain reaction，qRT⁃PCR）进行HER2 mRNA检测已展现出一定的应用前景［18］。通过数字PCR（digital PCR，dPCR）和微滴式数字PCR（droplet dPCR，ddPCR）检测患者外周血中的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）可辅助确

定HER2 基因扩增状态［19］。原位mRNA 检测方法有助于量化HER2 表达状态并可反映肿瘤内空间异质性。此外，二代测序技术不仅可检测HER2 基因扩增，也可检测HER2 基因突变［20］；而尽管HER2 基因突变较为少见，发生率占乳腺癌患者的 $2\%{\sim}3\%$ ，但其与复发风险增加和较差预后相关［21⁃22］。目前HER2酪氨酸激酶抑制剂和抗体耦联药物等已经在HER2 基因突变患者中显示出临床获益，对于晚期乳腺癌靶向治疗的筛选有一定价值，但尚未将二代测序纳入常规检测方法。目前关于mRNA、ctDNA 等的检测技术在评估HER2 状态方面尚缺乏充分的临床试验验证，因此尚未取得广泛共识，未能应用于临床常规检测。

问题二：乳腺癌HER2的检测时机

推荐意见：所有乳腺原发浸润性癌都应进行HER2 检测；推荐新辅助治疗后残余肿瘤也均进行HER2 检测；对复发病灶、转移病灶建议尽可能获取肿瘤组织进行HER2 检测；多灶性/多中心性浸润性乳腺癌的多个癌灶存在不同组织学类型和/或分级时，建议应尽可能对每个癌灶进行HER2检测（证据质量：高；推荐强度：强）。

所有乳腺原发浸润性癌均应常规进行HER2 检测。由于乳腺癌HER2 的表达存在时空异质性，同一患者的空芯针穿刺标本和手术标本的HER2 状态可能存在不一致性，特别是HER2 低表达患者异质性更明显，提示空芯针穿刺活检取样的局限性可能对HER2 状态的区分有一定影响。因此，对于早期乳腺癌患者，建议常规对术后标本进行HER2 检测，并以其检测结果作为治疗方案选择的依据。

此外，对于新辅助治疗患者，从基线活检到新辅助治疗后残余肿瘤的HER2 状态可能存在不一致性 $3\%{\sim}12\%$ 的患者存在HER2 阳性与HER2 阴性间的差异，而HER2 0 与HER2 低表达之间的不一致性可达 $14\%{\sim}30\%^{\lceil23\cdot25\rceil}$ 。并且在原发灶和转移灶之间HER2 状态也存在差异，HER2 阳性与阴性的不一致率为 $3\%{\sim}15\%^{\lceil26-27\rceil}$ ，而对于HER2 低表达的患者而言，HER2 状态异质性更强。DESTINY⁃Breast04 及DESTINY⁃Breast06 临床研究结果证实无论是原发灶还是转移灶［6， 28］，当标本检测出HER2 低/超低表达时使用T⁃DXd 均能取得一定的疗效。因此为保证HER2 低/超低表达的患者有接受治疗的机会，建议在实践工作中对复发病灶、转移病灶尽可能获取肿瘤组织进行

HER2检测。

约 $10\%$ 多灶性/多中心性乳腺癌患者HER2 状态在不同病灶间存在HER2 阴性与阳性状态的差异［29］，对于多灶性/多中心性浸润性乳腺癌，多个癌灶之间存在不同病理学特征（如组织学类型、分级等）时，建议尽可能对每个癌灶均进行HER2检测。

问题三：组织标本的制备要求

推荐意见：建立标准化的HER2 检测全流程。未染色的切片置于室温不宜超过6 周，所有乳腺癌标本离体后都应及时、充分固定，固定时间以6\~72 h 为宜。骨转移标本建议使用乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）脱钙液（证据质量：高；推荐强度：强）。

常规HER2 检测推荐标本类型为：手术切除标本；微创旋切标本；粗针穿刺活检标本；大于100 个癌细胞的细胞学标本/蜡块。建议所有乳腺癌标本离体后都应尽快固定（1 h 内），固定时应将标本每隔 $5{\sim}10\ \mathrm{mm}$ 切开，在组织间嵌入纱布或滤纸等物，固定液与所浸泡组织的比例应足量。根据标本大小，固定时间以 $6{\sim}48~\mathrm{h}$ 为宜，最好不超过 $72\,\mathrm{{h}}$ 。固定液类型建议选择 $3.7\%$ 中性（磷酸盐缓冲）甲醛固定液。用于IHC 染色者切片厚度以 $3{\sim}5~\upmu\mathrm{m}$ 为宜，原位杂交法以 $4{\sim}5~{\upmu\mathrm{m}}$ 为宜。白片保存时间会影响HER2 状态的诊断，研究显示随着白片存放时间变长，HER2 的表达逐渐减弱［30］，因此为防止抗原丢失，建议未染色切片置于室温不宜超过6 周。研究表明，HER2 低水平表达病例对应白片中的HER2 抗原不稳定性增加，低温、低湿环境保存对其低水平表达检测结果的影响相对较小［30］。

完成HER2 检测的切片，IHC 和亮视野原位杂交可按常规长期保存，FISH 结果应立即照相存档并长期保存，FISH 切片建议于 $-20~^{\circ}\mathrm{C}$ 保存至少3 个月备查。各种检测方法均应有HE染色切片作为常规比对。

推荐骨转移标本，区分肿瘤的质硬/软区域进行分别处理，分离组织分别按常规流程处理，其中质硬骨组织标本建议使用EDTA 脱钙液，以减轻脱钙液对转移标本HER2检测的影响［31⁃32］。骨转移标本固定及脱钙时间与组织大小、厚度、质地相关。发生骨转移的转移性乳腺癌HER2 状态的评估可能受到脱钙的影响，需要选择适宜的脱钙液。酸性脱钙液（如硝酸、盐酸等）脱钙速度快，但会对组织和细胞产生一定程度的破坏作用，造成抗原、核酸的破坏和丢失，进一步影响形态学观察、免疫组织

化学染色及基因检测。EDTA 脱钙液通过螯合作用脱钙，相比酸性脱钙液而言，脱钙作用相对温和，对组织学形态及抗原保存好，对RNA/DNA损伤小，有利于乳腺癌骨转移患者的标本检测需求。

问题四：HER2的IHC判读推荐流程

推荐意见：推荐首先在低倍镜下观察整张切片，判断染色是否满意及是否存在HER2表达的异质性。严格按照乳腺癌HER2 检测指南标准判读浸润癌细胞的HER2 IHC 评分，并遵循“显微镜放大倍数法则”。当结果接近阈值，评分难以确定时，可咨询第二位病理医师的判读意见综合评估（证据质量：高，推荐强度：强）。

首先在低倍镜下观察整张切片，判断染色是否满意及是否存在HER2 表达的异质性。正常的乳腺上皮不应出现中等强度以上的细胞膜染色。应注意除外某些特殊组织学亚型乳腺癌，如伴大汗腺分化的乳腺癌可以出现细胞质染色。若出现与组织学类型不符合的细胞质及细胞核染色，提示IHC染色效果不理想或组织处理不佳，建议调整染色条件或更换蜡块后再进行染色。

判读时应避开组织边缘及组织处理不佳的癌组织，仅评定浸润癌区域的HER2 IHC 情况；当原位癌伴有微浸润时，若微浸润灶过小，难以评估HER2 状态时可予以备注。原位癌的HER2 判读虽然参照浸润癌标准，但为了避免临床误解为浸润性癌的结果，应明确强调这是原位癌的HER2 状态。当原位癌HER2 IHC 为 $^{2+}$ 时，一般也无需进行原位杂交检测。同时，可积极探索原位癌分子改变的临床意义和风险预测。值得注意的是，肿瘤中若同时存在原位癌和浸润性癌成分，应报告浸润性癌成分对应的结果。HER2 阳性对于原位癌目前虽无治疗意义，但有一定的预后预测意义，因此对于原位癌成分显著，且原位癌与浸润癌HER2 表达显著不同的病例，可分别报告两种成分的HER2状态。

建议细胞膜染色判读遵循“显微镜放大倍数法则”，低倍镜（2\~4 倍物镜）下可观察到的清晰的细胞膜染色为强染色，但是需要警惕不要将接近细胞膜的胞质强染色误判为IHC 3+。在10 倍物镜下明确可见的细胞膜染色为中等强度染色，仅在20 倍物镜下时可见的细胞膜染色则为弱染色，而微弱染色只能在40倍物镜下才能看到。

HER2 IHC检测判断标准（图1，2）：IHC 0：无染色或 ${\leqslant}10\%$ 的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色； $\mathrm{IIIC~}1\!+\!:\!>\!10\%$ 的浸润癌细胞呈现不完整

 图1 HER2免疫组织化学检测判断标准

 图2 浸润性乳腺癌HER2 免疫组织化学（IHC）染色结果 EnVision 法；A 示IHC 0，无染色 高倍放大；B 示IHC 0，存在细胞膜染色 高倍放大；C示IHC $1+$ 高倍放大；D示IHC $^{2+}$ 高倍放大；E示IHC $^{3+}$ ，无异质性 高倍放大；F示IHC 3+，有异质性 低倍放大

的、微弱的细胞膜染色 $\mathrm{HC~}2+:\!>\!10\%$ 的浸润癌细胞呈现弱⁃中等强度的完整细胞膜染色或 ${\leqslant}10\%$ 的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色；IHC $^{3+}$ ： ${>}10\%$ 的浸润癌细胞呈现强、完整且均匀的细胞膜染色。在乳腺浸润性微乳头状癌和部分有分泌现象的乳腺癌中，常呈特殊的基底及侧膜U 型染色模式。此时若呈现弱⁃中等强度的U 型细胞膜染色，应判为HER2 2+，并需要行原位杂交检测进一步明确HER2 状态［33］。若浸润癌的细胞膜已呈很深的棕褐色U 型染色，可等同于完整的细胞膜染色［34］。IHC 评分评估时需要仔细辨别是否存在胞膜染色，但在部分伴大汗腺分化的癌和神经内分泌肿瘤可出现细胞质染色，在对照和周围乳腺正常上皮染色质控满意的前提下，癌细胞若出现中到强的细胞质染色，阴阳性结果难确定时可选择原位杂交检测确定HER2 状态［35］。有文献报道某些抗体细胞质染色更显著，更换抗体有可能减少细胞质染色［36］。

建议在HER2 的IHC 检测报告中包括如下内容：患者信息（包括姓名、性别、年龄、门诊/住院号）、送检日期、病理编号、标本部位和类型、抗体类型、检测方法、是否使用图像分析、对照设置情况、样本量是否适合评估、IHC 判读结果 $(\,0\,,1+\,{}_{\setminus}\,2+$ 、 $^{3+}$ ）。若IHC 结果为0，当 ${\leqslant}10\%$ 的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色时属于“HER2 超低表达”，建议具体报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”；当IHC 结果为0 且无染色时，可报告为“HER2 IHC 0（无染色）”。

问题五：HER2 IHC检测的质量控制

推荐意见：设立一组不同染色梯度的外对照，有条件单位建议同时设立 $^{0,1+,2+}$ 和 $^{3+}$ 。检测方法的开展需要通过严格的比对验证，并建议定期参加相关外部质量控制活动来实现（证据质量：高，推荐强度：强）。

进行HER2 检测的病理实验室应经过实验室认证和相关室间质评认证。HER2 检测质量控制

常规推荐严格按照SOP 进行，包括标本的制备、抗体的选择、抗原修复方法、染色及其他相关实验室技术的检测流程。抗体选择应经过国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）认证，并经过充分对比验证。应针对实验室新使用或新批次抗体进行验证，选取与本单位原位杂交结果一致性更好的抗体，也可通过参加有关外部质量控制活动（建议每年进行1\~2次）来实现。

HER2 IHC 检测需设立外对照。建议细化HER2 染色梯度对照的设立，更有利于病理医师在判读时对膜染色强度的区分，验证IHC 染色的灵敏性和准确性［12］。推荐有条件单位对照设置包含0、 $^{1+,2+}$ 和 $^{3+}$ 不同评分的乳腺癌组织芯片或细胞系，以提供更全面细致的质量控制。建议定期统计分析不同免疫组织化学评分的阳性率，监测偏倚状态，从宏观上进行质量控制。

被检测切片中的癌旁正常乳腺上皮细胞是很好的阴性内对照。正常乳腺上皮可出现微弱到弱的细胞膜着色，少见情况下也会出现中等强度的膜染色，此时更应关注外对照的染色是否符合质控要求。

问题六：HER2原位杂交判读推荐流程

推荐意见：至少在2 个代表性区域内累计计数 $\scriptstyle{:\geqslant20}$ 个浸润癌细胞，浸润癌细胞数量过少的微浸润灶不宜行原位杂交检测。在存在异质性的情况下，建议增加至少20 个浸润癌细胞，以提高结果的准确性与可靠性（证据质量：高；推荐强度：强）。

FISH 技术通过荧光标记的DNA探针与细胞核内的DNA 靶序列杂交。在荧光显微镜下观察并分析细胞核内杂交于DNA 靶序列的探针信号，以获得细胞核内染色体（或染色体片段）上基因状态的信息。目前进行HER2 基因状态检测的探针多为同时含有HER2 基因和该基因所在的第17 号染色

体着丝粒（CEP17）序列的双探针，也可采用仅含有HER2 基因的单探针。在低倍镜下观察整张FISH切片，初步判断检测质量（如观察标本内血管内皮细胞、正常乳腺上皮细胞或淋巴细胞信号是否正常）以及是否存在HER2 基因扩增的异质性。建议至少在2个代表性区域内累计计数 $\cdot{\geqslant}20$ 个浸润癌细胞，细胞数量过少的微浸润灶不宜行FISH 检测。可以参照IHC 切片先确定可能存在扩增的浸润性癌区域，然后于高倍镜（60倍或100倍物镜）下通过特异通道滤光片观察HER2 和CEP17 信号，并进行信号计数和比值计算。存在异质性情况下，建议适当增加浸润癌细胞计数数量。FISH 的判读标准详见“问题八”。

HER2 双色原位杂交（dual ⁃ color in situ hybridization，DISH）是基于SISH 的一种明视野显色原位杂交以检测HER2 基因扩增状态的技术。在此检测中通过二硝基苯标记的探针检测HER2，地高辛标记探针检测CEP17，并分别利用银染原位杂交二硝基苯染色液和地高辛红染显色液进行显色。应用普通显微镜亮视野下光镜观察DISH 结果，其中HER2 在肿瘤细胞的细胞核中表现为黑色信号，CEP17为红色信号。结合HE染色，选定含有浸润性乳腺癌的靶区进行观察。选定区域内的大部分细胞需同时显示黑色和红色信号，且这些信号未被非特异性背景染色覆盖（图3）。此外，非肿瘤细胞表现出的正常HER2 和CEP17 信号（每个细胞1\~2 份拷贝）作为内部阳性质控，必须在计数靶区中可见。余步骤同FISH。DISH检测可以同时显示基因状态与组织形态学，且检测切片可长期保存。

CISH 检测中通常使用地高辛标记探针，在石蜡切片上进行原位杂交反应，并采用鼠抗地高辛抗体和辣根过氧化物酶⁃抗鼠抗体进行免疫结合，二氨基联苯胺（diaminobenzidine，DAB）显色后，在普

 图3 浸润性乳腺癌HER2双色原位杂交检测结果 DISH法 高倍放大；A示阴性；B示阳性

通显微镜亮视野下观察HER2 基因信号。也有关于双探针CISH 的报道。CISH 检测也可以同时显示基因状态与组织形态学，检测切片也可长期保存。判读过程中，结合HE染色，选定含有浸润性乳腺癌的靶区进行观察，区域内的大部分细胞需有棕色信号，且这些信号未被非特异性背景染色覆盖。余步骤同FISH。

若出现IHC 与原位杂交检测结果不一致的病例，建议进行多学科讨论，分析原因，并制定相应的治疗策略。必要情况下，还需和患者进行充分的沟通。建议在HER2 的原位杂交检测报告中包括如下内容：患者信息（包括姓名、性别、年龄、门诊/住院号）、送检医师姓名、送检日期、病理编号、标本部位和类型、探针信息、检测方法、是否使用图像分析、对照设置情况、样本量是否适合评估、判读结果（包括评估的细胞数量、平均HER2拷贝数/细胞、平均CEP17 拷贝数/细胞、平均HER2 拷贝数/平均CEP17拷贝数的比值）、检测结论（如阳性、阴性、需结合IHC 结果、无法判读）。推荐有条件的单位报告HER2异质性（详见“问题九”）。

问题七：HER2原位杂交检测的质量控制

推荐意见：使用同时含有HER2 基因和CEP17 序列的混合探针，组织中 ${\geqslant}75\%$ 的细胞核显示出双色信号视为杂交成功，并且双色信号互为对照，癌与非癌细胞互为对照（证据质量：高，推荐强度：强）。

无论是FISH、SISH 以及CISH 检测，均需遵循以下检测质量控制：1）内对照：乳腺组织中的正常细胞，如成纤维细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、正常乳腺上皮细胞等可作为内对照。内对照细胞中应同时含有HER2 基因和CEP17 序列信号，且杂交染色结果与预期相符。2）外对照：应选择已知原位杂交阳性和阴性的标准片（或采用试剂盒提供的对照片）作为外对照，且杂交染色结果与预期相符。（3）原位杂交检测成功标准：在对照杂交染色结果与预期相符的前提下，待测组织中 ${\geqslant}75\%$ 的细胞核显示出双色信号视为杂交成功，并且双色信号互为对照，癌与非癌细胞互为对照，均染色满意。4）原位杂交检测失败标准：出现下列任一情况时，应视为原位杂交检测失败，包括 $\textcircled{1}$ 对照样本未出现预期结果 $\textcircled{2}$ 浸润癌病灶太小，导致难以定位或计数细胞数量不满足20 个 $\textcircled{3}$ FISH 检测中可计数信号的细胞 ${<}75\%$ ${>}10\%$ 的荧光信号位于细胞核外 $\textcircled{4}$ SISH 检测中缺乏相应红色或黑色信号，CISH 检测

中缺乏细胞核内棕色信号 $\textcircled{5}$ 细胞核结构难以分辨 $^{\copyright}$ 非特异性背景染色强、斑点伪影、严重消化过度或细胞核中空泡，干扰计数。5）有条件的单位，可设置低扩增对照。

HER2 IHC与原位杂交检测的总体一致率约为 $95\%^{\lceil11\rceil}$ ，其中HER2 阳性一致率为 $90.3\%{\sim}100.0\%$ ，阴性一致率为 $89.8\%{\sim}94.0\%$ ，各实验室应高度重视HER2 原位杂交检测的质量指标控制，确保结果的准确性。

问题八：基于IHC 及原位杂交结果如何最终判定HER2状态

推荐意见：基于IHC 及原位杂交结果，可将HER2 分为HER2 阳性和HER2 阴性。HER2 阳性包括HER2 IHC $^{3+}$ 或IHC $^{2+/}$ 原位杂交扩增，HER2 阴性包括HER2 IHC 0、IHC $^{1+}$ 或IHC $^{2+/}$ 原位杂交未扩增。基于DESTINY Breast‑04 及DESTINY Breast‑06 临床研究结果，HER2 低表达”目前定义为HER2 IHC $^{1+}$ 或IHC $^{2+/}$ /原位杂交未扩增，HER2 超低表达”目前定义为HER2 IHC 0 中 ${\leqslant}10\%$ 的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色（证据质量：高，推荐强度：中）。

HER2 结果判断如下：1）IHC 3+：HER2 阳性。（2）IHC $^{2+}$ ：需进一步进行原位杂交检测。若原位杂交扩增，为HER2 阳性；原位杂交未扩增，为HER2 阴性，属于“HER2 低表达”。（3）IHC $1+$ ：为HER2 阴性，属于“HER2 低表达”。（4）IHC 0：为HER2 阴性；当 ${\leqslant}10\%$ 的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色时属于“HER2 超低表达”，建议具体报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”；当无染色时，可报告为“HER2 IHC 0（无染色）”。

关于原位杂交是否存在扩增，双探针FISH 的判读标准分以下5 种情况（图4，5）：（1）第1 组，HER2/CEP17比值 ${\gtrsim}2.0$ ，且平均HER2拷贝数/细胞≥4.0：此种情况判为FISH 阳性。若较多HER2 信号连接成簇时可直接判断为FISH 阳性。（2）第2 组，HER2/CEP17 比值 ${\geqslant}2.0$ ，平均HER2 拷贝数/细胞<4.0：建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FISH 阴性。建议在报告中备注：在现有的临床试验数据中，缺乏充分依据显示此部分患者能从抗HER2 阳性靶向治疗中获益，对此组特殊人群尚需积累更多循证医学依据。（3）第3 组，HER2/CEP17 比值 $<\!2.0$ ，平均HER2 拷贝数/细胞≥6.0：建议对此种情况增加计数细胞，如果结果维持不变，则判为FISH 阳性。研究显示，若采用第

 图4 HER2双探针原位杂交检测判断标准

 图5 浸润性乳腺癌HER2双探针荧光原位杂交检测结果 FISH法 高倍放大；A示阳性；B示阴性

17号染色体上的其他探针替代CEP17，此组病例中相当一部分的检测结果转变为HER2/第17 号染色体替代探针的比值 ${\tt>}2.0\$ ，平均HER2 拷贝数/细胞≥6.0。此组特殊人群宜有更多循证医学依据的积累。（4）第4 组，HER2/CEP17 比值 $<\!2.0$ ，平均HER2 拷贝数/细胞 ${\geqslant}4.0$ 且 ${\tt<}6.0$ ，现有的循证医学依据显示，若HER2 的IHC 结果非 $^{3+}$ ，此类FISH 结果的患者能否从抗HER2 阳性靶向治疗中获益目前尚不确定，需等待更充分的循证医学依据。此种情况建议重新计数至少20 个细胞核中的信号，如果结果改变，则对两次结果进行综合判断分析。如仍为上述情况，需要在FISH 报告中备注：此类患者HER2 状态的判断需结合IHC 结果，若IHC 结果为 $^{3+}$ ，HER2 状态判为阳性。若IHC 结果为 $1+$ 或 $^{2+}$ ，HER2状态应判为阴性。5）第5组，HER2/CEP17比值 $<\!2.0$ ，平均HER2 拷贝数/细胞 ${\tt<}4.0$ ：此种情况判为FISH 阴性。单探针FISH 的判读标准同CISH 判读标准，参考《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》。

有文献报道FISH 扩增组内也有不同的扩增程度，如对FISH 结果HER2 拷贝数 ${\tt>}4.0$ ，HER2/CEP17 比值 ${\geqslant}2.0$ 的情况可进一步分为低扩增、扩增和高扩增组。HER2/CEP17 比值 $\geqslant\!2.00\!\sim\!2.99$ ，平均

HER2 拷贝数/细胞4.0\~5.9 为低扩增组，HER2/CEP17 比值≥2.00\~2.99，平均HER2 拷贝数/细胞≥6.0 为扩增组，HER2/CEP17 比值 ${\geqslant}3.0$ ，平均HER2 拷贝数/细胞 ${\geqslant}4.0$ 为高扩增组，研究显示高扩增组与更好的预后相关，此类患者似乎从HER2 靶向治疗中获益更多［37］。但目前关于FISH 扩增组中扩增程度的高低分组尚不完全统一，有待更多临床证据的积累。

问题九：HER2异质性的评估

推荐意见：建议在HER2 IHC $^{3+}$ 表达存在明显异质性时，报告阳性浸润癌细胞占所有浸润癌细胞的百分比。若原位杂交检测结果中出现HER2 异质性，推荐在报告中体现分析的细胞数、平均HER2 和CEP17 拷贝数、HER2/CEP17 比值，并报告扩增细胞群占所有浸润癌细胞的比例（证据质量：高；推荐强度：中）。

乳腺癌HER2的异质性主要包括HER2基因及蛋白表达的异质性。2013版美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院（ASCO/CAP）乳腺癌HER2 检测指南将HER2基因异质性定义为具有不同HER2拷贝数和/或HER2/CEP17≥2.0 比例的独立细胞群，至少占整个肿瘤细胞群 $10\%$ 。基于FISH 检测结果，

HER2 异质性主要表现为“聚类型”“马赛克型”和“分散型”三种模式，在同一个肿瘤内，不同异质性模式也可能混合存在，进一步增加了HER2 评估的复杂性。因此，如果在检测中存在异质性，并且扩增细胞连续、均质，且占浸润癌 $10\%$ 以上，就应明确报告为原位杂交阳性，并且需要备注不同细胞群的计数值（包括计数的细胞总数、HER2 拷贝数、CEP17 数值、HER2/CEP17 比值），报告扩增细胞群占所有浸润癌细胞的比例。若原位杂交检测结果中出现HER2 异质性，推荐在报告中体现分析的细胞数、平均HER2 和CEP17 拷贝数、HER2/CEP17 比值。

尽管HER2 蛋白异质性尚无明确定义及标准，但HER2 表达异质性与肿瘤的进展、耐药、复发和转移等因素密切相关，尤其在HER2 阳性乳腺癌中，其检测结果对于评估患者预后及制定治疗策略具有重要影响。因此病理单纯报告HER2 IHC 3+状态已不能满足临床的需要，建议HER2 IHC $^{3+}$ 表达存在明显区域异质性时，报告阳性浸润癌细胞占所有浸润癌细胞的百分比。除此之外，研究显示HER2 阳性乳腺癌患者新辅助治疗前后标本中HER2 IHC 状态不一致率为 $16\%{\sim}22\%$ ，新辅助治疗后残余肿瘤中HER2 阴性与较差的预后相关［38］，强调了HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗前后评估瘤内异质性的重要性。乳腺癌HER2 靶向治疗研究发现，存在HER2 异质性的亚组具有较差的预后，因此临床治疗中应重点关注HER2 异质性［39］。此外，HER2 异质性可能会导致IHC 与原位杂交、原发灶与转移灶、穿刺标本与手术切除标本、新辅助治疗前后标本的检测结果不一致［40］，对临床治疗决策构成挑战，影响患者对HER2 靶向治疗的反应。HER2 低表达乳腺癌中这种异质性更加突出，尤其在活检为HER2 IHC 0 的组织中，其中 $42.8\%$ 在手术切除后被重新归类为HER2 低表达［41］。因此，若临床旨在筛选HER2 较低表达水平的患者，检测第1个蜡块为HER2 IHC 0且无浸润癌细胞膜染色，有临床治疗需要时，可以与临床医师及患者进行充分沟通后，尝试更换蜡块进一步评估HER2 表达水平，以最大限度地筛选出适合新型抗体耦联药物治疗的患者，避免患者失去潜在靶向治疗的机会。

问题十：人工智能技术在乳腺癌HER2检测中的应用

推荐意见：与标准IHC/原位杂交检测技术相比，人工智能技术可在一定程度上辅助病理医师对

HER2 进行精准评估（证据质量：中；推荐意见强度：中）。

实践研究表明，由于存在肿瘤异质性及病理医师判读结果存在主观可变性，HER2低/超低表达评估结果的一致性和准确性较差［42］。随着人工智能技术与数字病理图像的发展，当前人工智能模型可有效辅助病理医师报告HER2 状态，包括对IHC 切片中HER2 着色百分比、强度及完整性的量化，HER2 的原位杂交结果分析等方面，表明人工智能辅助模型可以提升病理医师评估HER2 的准确性和一致性［42⁃43］。此外，人工智能辅助判读技术在HER2低表达病例的IHC切片判读中也展现出良好的诊断性能［44⁃45］，并能提供HER2 表达的定量数据［46］，有助于改善病理医师的工作流程，减轻工作负担。

目前人工智能技术可作为辅助工具来协助病理医师进行HER2 判读，为确保该技术的准确性和可靠性，使用这些人工智能技术相关设备之前必须进行严格的校验，并定期进行维护。此外，建议在实验室内、外部设置完善的质量控制机制，并制定相应的标准操作程序（SOP），以确保整个检测过程的科学性和准确性。但目前常规应用人工智能算法辅助评估HER2 状态，尚缺乏相应的循证医学证据支持。

总之，准确的HER2 检测是保障乳腺癌患者得到正确治疗的基石。影响HER2 检测的各种因素贯穿于检测前、检测中及检测后的多个环节，规范化的操作程序和标准化的结果判读能提高HER2 检测的准确性和可重复性。在HER2 检测过程中一定要重视多学科合作的重要性，加强临床与病理的沟通交流有助于对HER2 检测结果的正确判断及对治疗疗效的客观评价。

本指南由中华医学会病理学分会乳腺疾病学组（协作组）、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组及中国临床肿瘤学会病理专家委员会共同发起。启动时间为2023 年11 月21 日，定稿时间为2024年10月31日。本指南的制订参照《制订/修订<临床诊疗指南>的基本方法及程序》47］及《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022 版）》48］临床实践指南的要求，并参考《乳腺癌HER2 检测指南（2019 版）》5］进行指南制订和全文撰写。已在国际实践指南注册与透明化平台（http：//www.guidelines⁃registry.org）进行了中英文双语注册，注册编号为PREPARE⁃2024CN553。同时，

本指南已撰写计划书。指南制订工作组由病理科医师、乳腺肿瘤科专家和指南方法学家等组成。制订工作组所有成员均签署了利益冲突声明，利益冲突管理委员会对其进行评估，确认所有成员均不存在利益冲突。

临床问题调研与遴选主要通过对《乳腺癌HER2 检测指南（2019 版）》进行回顾、通过学组会议收集到的HER2 检测问题，采用在线问卷的形式，对32 个省/直辖市/自治区的医疗机构进行临床问题重要性调研，初步确定本指南拟解决的10 个临床问题，并进一步请专家委员会审核、确定。专家委员会、秘书组、证据评价组在考虑证据、公平性、可接受性、可及性和利弊平衡等基础上，形成初步的推荐意见和推荐依据。并经过两轮学组会议的充分讨论、修改相应的推荐意见和推荐依据。对于乳腺HER2 检测指南，目前尚无统一或广泛使用的证据质量分级和推荐强度分级方法。考虑到本指南的使用者为不同级别医院的病理医师，为保证内容的通俗性和可操作性，经HER2 专家组和指南方法学专家讨论后，决定根据共识的一致性确定推荐级别。

指南制订过程中证据检索、筛选与确定以主题词结合自由词的形式，检索中英文医学文献数据库。检索截止时间为2024 年5 月1 日。证据质量评价选用GRADE证据分级系统对纳入文献的方法学质量进行评价。中国乳腺HER2 检测指南的传播、实施、推广及评价工作将按照计划书中相关内容进行。并根据证据情况适时进行更新，以保证指南的适用性。

《乳腺癌HER2 检测指南（2024 版）》编写组成员（按拼音字母顺序排列）：白雪峰、鲍炜、步宏、曹友德、柴晓菲、陈定宝、陈刚、陈林莺、陈永林、邓云特、丁华野、方娜、费晓春、冯振博、高鹏、高雪、巩丽、耿翠芝、关会娟、郭嫦媛、郭德玉、郭凌川、郭双平、韩静绮、韩影、江泽飞、何洁华、何向蕾、赫淑倩、胡骏、胡夕春、黄传生、贾影、贾永峰、蒋冰、孔令非、郎荣刚、郎志强、李金范、李晓梅、李新军、连婧、梁莉萍、梁锐、梁智勇、刘斌、刘芳芳、刘俊茹、刘梅、刘铭、刘霞、刘艳芳、刘毅强、刘宇琼、刘月平、刘志红、柳剑英、陆元志、路喜安、梅放、孟刚、牟坤、聂秀、潘国庆、戚基萍、瞿伟、任国胜、阮秋蓉、邵牧民、邵志敏、沈丹华、师永红、石慧娟、水若鸿、孙鹏、孙兴旺、汤红平、唐峰、滕晓东、王超、王成勤、王聪、王鸿雁、王进京、王宽松、王丽霞、王明华、王强、王晓稼、王娅南、王妍、王永胜、魏兵、翁海燕、翁阳、邬黎青、吴焕文、吴炅、吴梅娟、夏庆欣、肖秀丽、徐兵河、徐承平、徐方平、徐嘉雯、徐静、徐澍、许欣、薛卫成、杨承纲、杨海峰、杨举伦、杨磊、杨文涛、杨雯娟、

杨向红、杨莹、杨映红、姚敏、于宝华、于静、袁静萍、曾丽霞、曾瑄、张帆、张瑾、张宁妹、张清富、张庆慧、张雨涛、张璋、张智弘、赵静、赵萌、郑闪、周珏、邹娜 利益冲突 所有作者声明无利益冲突

参 考 文 献

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·读者·作者·编者·

关于中华医学会系列杂志指南共识类文章撰写与发表的推荐规范

制定和推广临床指南是当前规范医疗卫生服务的重要举措，为保证临床指南制定的科学、公正和权威，以及使临床指南适应于我国国情，从而更好地发挥指导作用，中华医学会杂志社对指南共识类文章的撰写与发表推荐规范如下。

一、指南共识类文章的撰写

指南共识类文章指具有学术权威性的指导类文章，包括指南、标准、共识、专家建议、草案等。拟在中华医学会系列杂志发表的指南共识类文章，需具备以下条件：1）有明确的应用范围和目的；2）制定方为该学科学术代表群体，权益相关各方均有合理参与；3）有科学的前期研究铺垫，有循证医学证据支持，制定过程严谨规范，文字表述明确，

选题有代表性；4）内容经过充分的专家论证与临床检验，应用性强；5）制定者与出版者具有独立性，必要时明确告知读者利益冲突情况；6）制定者提供内容和文字经过审核的终稿。

二、指南共识类文章的发表

1. 指南共识类文章宜在符合其报道范围和读者定位的相关学术期刊上发表。 2. 不同期刊可共同决定同时或联合发表某篇指南，版式可有所不同，但内容必须一致。 3. 指南类文章的二次发表应遵循《关于中华医学会系列杂志论文二次发表的推荐规范》。

（中华医学会杂志社）

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