乳腺癌生物标志物检测临床应用指南

一、乳腺癌诊断相关分子分型

(一)乳腺癌分子分型标志物

推荐意见1:应对所有类型的浸润性乳腺癌进行常规的ER/PR/HER2/Ki-67免疫组织化学检测(类型:基于证据;证据质量:高;推荐强度:强)。

乳腺癌是一类具有高度异质性的恶性肿瘤。随着精准医学理念的深入发展和治疗手段的快速进步，基于分子分型的个体化治疗已成为乳腺癌临床实践的重要准则。约75%的DCIS患者ER阳性，但PR阳性比例稍低。NSABP B-24研究显示，ER阳性的DCIS接受他莫昔芬治疗后发生乳腺浸润性癌的风险明显降低。本指南建议DCIS应常规进行ER、PR、HER2的免疫组织化学检测,Ki-67检测也有一定的临床病理意义，可以根据需要决定是否进行检测。其检测流程及判读标准同浸润性癌。DCIS的HER2判读虽然参照浸润癌标准，但为了避免临床误解为浸润性癌的结果，应明确强调这是DCIS的HER2状态。当DCISHER2免疫组织化学2+时，一般也无需进行原位杂交检测。肿瘤中若同时存在DCIS和浸润性癌成分，应报告浸润性癌成分对应的结果。目前通过PAM50基因检测可将乳腺癌划分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和Basal-like型4个亚型。然而，鉴于PAM50检测在临床常规应用中的可及性，目前临床实践中主要根据ER、PR、HER2状态及Ki-67指数作为替代分型方案。

在乳腺癌中，HER2基因扩增及其导致的HER2过表达发生于15%~20%的病例[1]。HER2阳性肿瘤转移潜力高，预后差，其状态可通过IHC

和/或原位杂交方法检测。其中IHC 0/IHC 1+视为阴性,IHC3+为阳性,IHC 2+为不确定结果,推荐IHC与原位杂交相结合的检测策略[2]。针对HER2基因扩增或HER2蛋白过表达的乳腺癌,抗HER2靶向治疗已显示出显著疗效。

基于DESTINY Breast-04及DESTINY Breast-06临床研究结果，“HER2低表达”定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/原位杂交未扩增;“HER2超低表达”目前定义为HER2IHC0中≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色，建议具体报告为“HER2IHC0(存在细胞膜染色)”,当IHC结果为0且无染色时，可报告为“HER2IHC0(无染色)”。

(二)与特殊类型乳腺癌诊断相关的基因

推荐意见2:建议结合特定的病理形态开展基因检测，以辅助某些特殊类型乳腺癌的鉴别诊断(类型:基于证据;证据质量:中;推荐强度:中)。

对于特殊类型的乳腺癌,建议结合特定的病理形态，开展CDH1、PLAG1/HMGA2、IDH2等基因突变检测和ETV6::NTRK3、MYB::NFIB、MYBL1、MYB及CRTC1/3::MAML2等基因融合检测，辅助疾病的诊断与鉴别诊断，以指导临床精准诊疗。CDH1突变及启动子甲基化导致E-cadherin表达缺失，是浸润性小叶癌的特征;PLAG1/HMGA2重排见于多形性腺瘤，极性反转高细胞癌以IDH2 R172(85.2%)与PIK3CA(62.1%)共突变为特征，可能对IDH2抑制剂敏感。ETV6::NTRK3融合(>90%)是分泌性癌的诊断标志，可指导TRK抑制剂治疗;MYB::NFIB融合(83%~90%)及MYB过表达是腺样囊性癌(AdHCC)的特异性改变，部分病例伴MYBL1重排或NOTCH通路异常;而CRTC1/3::MAML2融合则是黏液表皮样癌的鉴别标志。IHC、FISH、PCR、二代测序等检测方法需结合临床需求，为分型、预后评估及靶向治疗提供依据。

二、乳腺癌治疗靶点检测及临床意义

(一)用于指导转移性乳腺癌靶向治疗和内分泌治疗的生物标志物

推荐意见3:建议在一线治疗前，对辅助内分泌治疗期间或治疗结束后复发的内分泌耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者常规开展PIK3CA基因突变检测，对内分泌治疗后疾病进展的患者也可常规开展AKT1和PTEN基因突变检测(类型:基于证据;证据质量:高;推荐强度:强)。

推荐意见4:在接受内分泌治疗(±CDK4/6抑制剂)期间发生复发或进展的ER阳性、HER2阴性

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(HR+/HER2-)转移性乳腺癌(MBC)患者，推荐常规进行ESR1基因突变检测(类型:基于证据;证据质量:高;推荐强度:强)。

推荐意见5:HER2基因突变检测有助于抗HER2治疗或内分泌治疗耐药患者的后续治疗方案制订，但针对HER2基因突变靶向治疗的疗效相关性还有待确认(类型:基于证据;证据质量:低;推荐强度:弱)。

1.PI3K/AKT/mTOR通路:PI3K/AKT/mTOR信号通路可调控代谢稳态、蛋白质合成、细胞存活和增殖等多种细胞生理过程。PTEN主要通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥作用，PTEN功能的丧失或表达下降会促进肿瘤的发生和发展。对癌症基因组数据(The Cancer Genome Atlas, TCGA)的cBioPortal分析发现，PI3KCA(突变率34%~45%)是乳腺癌中最常发生突变的基因之一，多为激活性突变;PTEN的突变占6%~10%,多为失活性突变或基因缺失;PI3K/AKT/mTOR通路的激活在内分泌治疗耐药中发挥关键作用，成为一个潜在的治疗靶点。期ⅢINAVO120研究表明，PI3KCA抑制剂伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群，可显著延长患者的无进展生存期(PFS,17.2个月比7.3个月，风险比HR=0.42)和总生存期(34.0个月比27.0个月，HR=0.67)基于此研究，国家药品监督管理局(NMPA)批准伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于治疗辅助内分泌治疗期间或治疗结束后复发的内分泌耐药、PI3KCA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。此外，CAPItello-291研究表明，与安慰剂联合氟维司群相比，在总人群(7.2个月比3.6个月，HR=0.60)和PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群(7.3个月比3.1个月，HR=0.50)，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群治疗组PFS均取得具有统计学和临床意义的显著改善 ${}^{[6]}$ 。基于此研究，NMPA批准卡匹色替联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-,且伴有1种或多种PI3KCA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

2.ESR1基因突变通常属于获得性突变。在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者接受内分泌治疗(±CDK4/6抑制剂)后发生疾病复发或进展时,推荐常规进行ESR1突变检测。即便初次检测未发现突变,仍需在后续疾病进展时再次检测。研究显示,

无论采用血液还是组织检测,ESR1突变检出率都会随治疗线数的增加而显著升高 ${}^{[3-4]}$ 。目前主要检测技术包括二代测序和PCR。二代测序应覆盖ERα配体结合域(LBD)热点区域(氨基酸310-547);PCR至少需覆盖常见突变位点，如Y537S、Y537N、Y537C、D538G(核苷酸位点380、536、537、538)。与PI3K突变相比,ESR1突变因其获得性特征具有明显差异:原发肿瘤中突变率较低，因此需在疾病进展时再次检测组织或血液;若前期检测为阴性，后续仍可能转为阳性;血液检测检出率及灵敏度高于组织检测。

3.HER2基因突变:约4%的乳腺癌患者存在HER2基因扩增性突变，点突变发生率最高(2.0%~2.4%)[7]。部分HER2点突变可导致HER2通路不依赖配体激活，促进肿瘤增殖和侵袭。MutHER、SUMMIT和PlasmaMATCH研究表明，奈拉替尼单药或联合氟维司群治疗HER2突变转移性乳腺癌，临床获益率为28%~46%[8],联合用药比单药治疗更有效，这可能是由于联合用药能更全面地抑制HER2和雌激素受体之间的双向信号传导。DESTINY-PanTumor01 II期研究结果显示,T-DXd在HER2突变的乳腺癌患者中显示出持久的抗肿瘤活性，患者客观缓解率可达50%，为既往多线治疗失败的HER2突变转移性乳腺癌患者提供了新的靶向治疗选择。HER2点突变与HER2基因扩增无明确关联，但可能导致传统抗HER2治疗的获得性耐药。L755S、V777L、D769Y等突变提示对曲妥珠单抗原发或继发耐药，L755S、D769Y、V842I等突变提示对拉帕替尼耐药，其中有p.L755S突变的患者表现出对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药。HER2突变与抗雌激素治疗耐药也有相关性，如L755S和V777L突变可导致芳香化酶抑制剂耐药，但该耐药可被氟维司群联合奈拉替尼逆转。

(二)用于指导转移性乳腺癌免疫治疗的生物标志物

推荐意见6:对于转移性TNBC乳腺癌患者，推荐进行PD-L1状态检测，用于指导免疫检查点抑制剂的使用(类型:基于证据;证据质量:高;推荐强度:强)。

推荐意见7:TMB在临床上可作为指导转移性TNBC乳腺癌免疫治疗的生物标志物(类型:基于证据;证据质量:低;推荐强度:弱)。

推荐意见:8对于转移性乳腺癌的免疫治疗应进行MSI状态评估(类型:基于证据;证据质量:

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低;推荐强度:弱)。

1.PD-L1表达:在40%~60%的乳腺肿瘤中已发现程序性细胞死亡配体1(PD-L1)表达，是目前应用最广的免疫治疗生物标志物 ${}^{[10]}$ ,与乳腺癌的不良预后密切相关。KEYNOTE-355Ⅲ期随机研究结果显示，在联合阳性评分(CPS)≥10的亚组中，帕博利珠单抗组的中位总生存期显著长于安慰剂组(P=0.0185)，同时PD-L1阳性人群的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)均高于安慰剂组 ${}^{[11]}$ ,为转移性TNBC患者的一线治疗提供了新选择。随机Ⅲ期IMpassion130研究的PD-L1阳性患者中，阿替利珠单抗组中位PFS较安慰剂组显著延长2.5个月，患者疾病进展或死亡风险降低38%[12]。随机Ⅲ期TORCHLIGHT研究结果显示在PD-L1阳性人群中，相比安慰剂，持瑞普利单抗显著延长TNBC患者中位PFS2.8个月(P=0.0102)，同时有改善总生存期的趋势 ${}^{[13]}$ 。综上，PD-L1可作为免疫检查点抑制剂疗效预测指标之一，但仍需进行探索。

2.肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs):TILs是影响肿瘤免疫微环境的重要组成部分,在TNBC和HER2+转移性乳腺癌中，高TILs水平常与较好的预后相关。一项评估TILs与不同分型乳腺癌患者化疗反应和预后相关性的研究显示[14],高TILs水平的TNBC患者中有50%达到病理学完全缓解，高于中低TILs表达的患者(31%)，同时高TILs的患者有更长的无病生存期和总生存期;对于HER2+乳腺癌患者，高TILs患者中有48%达到病理学完全缓解，且无病生存期更长。在ER+HER2-乳腺癌中[15],TILs增高提示较差的预后，对术后出现远处转移的患者，TILs浸润程度越高，转移后的总生存期越短。CLEOPATRA研究确立了多西他赛联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗作为转移性HER2+乳腺癌的标准一线治疗方案的地位[16],研究未发现TILs与PFS之间存在显著关联，IMpassion130研究将PD-L1阳性转移性TNBC患者的TILs分布分为3种免疫表型，免疫检查点抑制剂在免疫炎症型易发挥抗肿瘤效应，而免疫沙漠型和免疫豁免型均属于非免疫感染表型，患者接受免疫检查点抑制剂治疗时临床获益并不明显[17]。因此，评估TILs水平对转移性乳腺癌患者的临床预后和预测免疫治疗疗效具有一定作用。

3.肿瘤突变负荷(TMB):TMB可间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，目前已被证实能预测多

种肿瘤的免疫治疗疗效。前瞻性Ⅱ期TUPAR研究中帕博利珠单抗药治疗在高TMB的转移性乳腺癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性，患者的疾病控制率和客观缓解率分别为37%和21%[18],达到主要研究终点。尽管该研究中TMB≥14Mut/Mb的患者很少，但ORR为60.0%，因此仍需进一步研究确定免疫检查点抑制剂治疗的最佳TMB临界值。另有研究显示，在接受抗PD-1/L1治疗的转移性TNBC患者中，高TMB与较长的PFS显著相关(P=0.04)19。作为新兴免疫检查点抑制剂治疗疗效预测标志物，近期有研究揭示，TMB与其他肿瘤免疫治疗相关标志物(如PD-L1、MSI)联合应用，有望提升免疫治疗疗效预测的准确性与精确性，但具体的联合策略仍有待深入探索。目前，TMB检测方法及判读标准均未统一，在预测免疫治疗效果方面仍存在一定争议。因此需要考量更多影响因素以进行综合评估。

4.微卫星不稳定性(MSI):MSI是指整个基因编码区和非编码区组中1~6个碱基的短重复序列(微卫星)因复制错误积累导致的微卫星序列长度或碱基组成发生改变，可通过错配修复(MMR)系统进行修正，从而保持微卫星的稳定性。MMR系统因遗传或表观遗传事件发生缺陷，导致DNA复制错误积累的现象被称为MSI。其中微卫星高度不稳定(MSI-H)肿瘤具有特征性的高度突变，可作为新抗原引发快速免疫反应[20]。MSI状态可通过PCR或二代测序直接检测，MMR蛋白表达状态可通过免疫组织化学方法检测，MSI和MMR检测结果有较好的一致性，但需对检测标准进行统一。乳腺癌中MSI-H发生率低，现有临床证据有限，需大样本研究验证其作为免疫治疗预测标志物的价值及指导个体化治疗的潜力。

三、乳腺癌遗传咨询与胚系突变检测

推荐意见9:对于遗传性高风险HER2阴性乳腺癌患者，建议通过胚系BRCA检测明确BRCA1/2基因致病性或可能致病性突变，以指导临床治疗决策(类型:基于证据;证据质量:高;推荐强度:(d)

推荐意见10:HRD作为泛癌种生物标志物评估PARP抑制剂在乳腺癌临床的应用目前仍处于起始阶段，目前证据有限，建议个体化考量其临床应用。此外，其他乳腺癌相关基因(如PALB2、BRIP1、ATM、TP53等)的检测也可根据临床指征酌情考虑(类型:非正式共识;证据质量:低;推荐强

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度:弱)。

1.BRCA1/2:乳腺癌易感基因(BRCA1/2)是常见的抑癌基因，突变会导致同源重组缺陷(HRD)，进而显著增加肿瘤患病风险。其中5%~10%的乳腺癌患者携带BRCA1/2突变，且患者确诊年龄更轻、恶性程度更高、预后更差。BRCA1/2基因检测在相关肿瘤的遗传风险评估、治疗选择、预后判断等方面具有重要意义。多项Ⅲ期随机对照研究为BRCA1/2检测指导HER2阴性乳腺癌患者使用PARP抑制剂提供了循证依据。OlympiPA研究结果显示奥拉帕利组疾病进展或死亡风险比标准治疗组低42%，缓解率约为标准治疗组的两倍(59.9%比28.8%)[21]。EMBRACA研究结果显示他拉唑帕利相比标准化疗显著延长患者中位PFS(8.6个月比5.6个月，P<0.001)[22]。OlympiA研究结果发现，完成局部治疗和(新辅助/辅助)化疗后1年奥拉帕利治疗显著延长患者无侵袭性或远处疾病生存。奥拉帕利组3年无侵袭性疾病生存率为85.9%，安慰剂组为77.1%(HR=0.58,99.5%置信区间:0.41~0.82;P<0.001)。3年远处无病生存率分别为87.5%和80.4%(HR=0.57,99.5%置信区间:0.39~0.83;P<0.001)[23]。FABULOUS研究结果显示，氟唑帕利联合阿帕替尼显著延长患者生存，中位PFS绝对获益达8.0个月(11.0个月比3.0个月，HR=0.27)，氟唑帕利单药治疗的中位PFS绝对获益为3.7个月(6.7个月比3.0个月，HR=-0.49)，联合组与单药组相比PFS显著延长4.3个月(11.0个月比6.7个月，HR=0.60)[24]。但目前其他乳腺癌相关基因，如PALB2、BRIP1、ATM及TP53的遗传检测指导PARP抑制剂治疗仍需进一步临床研究验证。

2.HRD:同源重组修复(HRR)是DNA双链断裂的首选修复方式，其中，PALB2基因突变携带者罹患乳腺癌的风险显著升高，尤其TNBC患者更易携带且预后更差。目前的数据尚不支持在乳腺癌管理中评估同源重组修复缺陷(HRD)状态。TNT研究的亚组分析数据显示，HRD状态不能预测卡铂疗效，但TBCRC048研究结果证实，奥拉帕利对PALB2胚系突变者(ORR=82%,90%置信区间:53%~96%)和BRCA1/2体系突变者(ORR=50%，90%置信区间:33%~67%)的治疗效果更佳 ${}^{[25]}$ ,而ATM、CHEK2等其他HRR通路相关基因突变未从奥拉帕利中获益，还需扩大样本进一步观察。HRD通常指细胞水平的HRR障碍状态，可作为PARP抑制剂疗效预测标志物。目前临床主要通过二代测

序检测BRCA1/2突变及基因组不稳定性状态的评分评估HRD状态。尽管HRD在泛癌种中具有重要潜力，但现有检测方法尚未形成统一标准。未来需建立规范化的检测体系以优化PARP抑制剂的精准临床应用。

四、早期乳腺癌预后与辅助治疗决策

(一)用来指导早期乳腺癌辅助内分泌治疗和化疗决策的生物标志物

推荐意见11:对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，可使用Oncotype DX®检测来指导辅助内分泌治疗与辅助化疗的决策(类型:基于证据;证据质量:高;推荐强度:强)。

推荐意见12:对于年龄>50岁的淋巴结阴性或1~3枚淋巴结阳性的临床高风险乳腺癌患者，可使用MammaPrint检测来指导辅助内分泌治疗与辅助化疗的决策(类型:基于证据;证据质量:中;推荐强度:强)。

推荐意见13:RecurIndex检测可指导乳腺癌患者辅助放疗方案的选择(类型:基于证据;证据质量:中;推荐强度:中)。

推荐意见14:对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，可使用EndoPredict来指导辅助治疗决策(类型:基于证据;证据质量:中;推荐强度:中)。

推荐意见15:对于淋巴结阴性的绝经后乳腺癌患者，可使用Prosigna检测来指导辅助全身化疗的决策(类型:基于证据;证据质量:中;推荐强度:中)。

1.Oncotype DX®(21基因):Oncotype DX®是通过计算复发风险评分(RS,0~100分)评估HR+/HER2-早期乳腺癌患者的预后和化疗获益的基因检测工具。能识别肿瘤1~5cm、组织学2~3级的淋巴结阴性患者中豁免化疗的群体，为个体化治疗决策提供依据。根据TAILORRx研究结果:对于≤50岁患者，RS 16~25(尤其21~25)可从化疗获益;而>50岁中危患者(RS 11~25)可豁免化疗，高危(RS≥26)需化疗，其中RS≥31者含蒽环类方案获益更显著[26]。根据RxPONDER研究结果[27],对于HR+/HER2-、1~3枚淋巴结阳性且RS≤25的乳腺癌患者，化疗获益存在绝经状态显著差异:绝经后患者(占67%),无化疗获益,可豁免化疗;而绝经前患者(33.2%)接受化疗后疾病生存率显著改善，远处复发风险降低42%,且获益在所有RS亚组(0~25分)均一致，其中RS较高者绝对获益更明显。目前>4枚淋巴结转移患者的RS预测价值仍需验证。

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中华病理学杂志2025年10月第54卷第10期 Chin J Pathol, October 2025, Vol. 54, No. 10

其他前瞻性队列研究已证实RS评分对绝经前乳腺癌患者的预后价值。基于Oncotype DX®指导激素受体+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策如表1所示。

2.Mammaprint®(70基因):MammaPrint®可用于评估早期乳腺癌患者的复发风险，辅助临床医师制定治疗方案。该技术通过分析肿瘤组织中70个与细胞周期、细胞黏附、信号转导等关键生物学过程相关的基因表达水平，将患者分为低风险和高风险两类。利用微阵列技术或RNA测序等方法，定量基因的表达，从而为是否需要进行辅助化疗提供科学依据。临床医师可以根据检测报告，结合患者的具体情况，制定个性化的治疗方案。MammaPrint®的临床意义已通过前瞻性随机研究(MINDACT)评估，该研究纳入6693例淋巴结阴性或1~3枚淋巴结阳性的早期乳腺癌患者。研究证实对于临床高风险但基因组低风险患者，化疗获益存在年龄差异。≤50岁ER+/HER2-患者(0~3枚淋巴结阳性)化疗可改善8年无远处转移生存率(93.6%比88.6%),而>50岁患者无获益(90.2%比90.0%)20°目前不推荐对≤50岁临床高风险患者使用该检测，临床低风险患者的检测价值仍需更多证据。基于Mammaprint®指导HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策如表2所示。

3.RecurIndex®(28基因):RecurIndex®是基于亚洲人群的多基因检测工具，有研究证实，RecurIndex®可区分具有不同不良预后的N1期乳腺

癌患者，并提示局部复发高风险患者可从乳房切除术后放疗中获益。一项研究根据RecurIndex®检测结果将接受全切或保乳手术的I~Ⅲ期乳腺癌患者分为低风险和高风险两组，结果显示低风险患者未从放疗中获益，而高风险组放疗可降低局部区域复发风险[30]。多因素分析结果确认RecurIndex®评分结果具有预后价值，可对术后辅助化疗的应用提供帮助。RecurIndex®在pT1~2N1M0期乳腺癌患者乳房切除术后辅助放疗(PMRT)决策中的临床价值被进一步评估，结果显示，低风险患者的7年无区域复发间期(LRFI)、无远处复发间期(DRFI)和无复发生存期(RFS)均优于高风险患者[31]。且高风险患者的7年LRFI、DRFI、RFS和OS差异均有统计学意义[31]。综上，对于N1期乳腺癌患者，RecurIndex®检测结果为低风险者可考虑减免术后局部区域放疗;而高风险者建议给予术后辅助放疗，以降低局部区域复发风险。基于RecurIndex指导乳腺癌患者的辅助治疗决策如表3所示。

4. EndoPredict®(12基因):EndoPredict®(EPclin)是基于RNA的多基因检测，可通过逆转录定量实时PCR(qRT-PCR)分析肿瘤组织中12个基因的表达水平，结合分子检测结果与临床病理因素生成EPclin综合评分，更准确地预测患者的复发风险。EPclin分范围通常为1~6分，患者评分低于3.3分为低风险，无需化疗和延长内分泌治疗，高于3.3分为高风险，可能需要考虑化疗和延长内分泌治疗。EndoPredict®(EPclin)可筛选出0~3枚淋巴

表1基于Oncotype DX®指导HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策 ${}^{[28]}$

|检测对象|复发风险评分|辅助治疗推荐|推荐强度| |---|---|---|---| |绝经前淋巴结阴性的乳腺癌|≥26分|推荐辅助化疗联合内分泌治疗(TAILORx研究)|强| |患者|16~25分|辅助化疗联合内分泌治疗(这类患者加用化疗有少量获益,但不清楚这种 获益是否是由于绝经前患者接受化疗产生的卵巢抑制作用所致)|中| |绝经后且1~3枚阳性淋巴结的 乳腺癌患者|≥26|推荐辅助化疗联合内分泌治疗|强| |绝经前且1~3枚阳性淋巴结的 乳腺癌患者|-|不推荐使用Oncotype DX检测来指导辅助全身化疗的决策|中| |对于≥4阳性枚淋巴结的乳腺癌|-|常规临床应用Oncotype DX检测来指导辅助内分泌治疗与辅助治疗与辅助化疗的证 据尚不充分|中|

表2基于Mammaprint®指导HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策[28]

|检测对象|辅助治疗推荐|推荐强度| |---|---|---| |年龄>50岁的淋巴结阴性/1~3枚淋巴结阳性|可使用MammaPrint®检测来指导辅助内分泌治疗与辅助化疗的决策|强| |年龄≤50岁的淋巴结阴性/1~3枚淋巴结阳性|不应使用MammaPrint®检测来指导辅助内分泌治疗与辅助化疗的决策|强| |临床低危,无论年龄如何|使用MammaPrint®检测来指导治疗决策的证据尚不充分,不推荐使用|中| |对于≥4枚淋巴结的乳腺癌患者阳性|使用MammaPrint®检测来指导辅助内分泌治疗与辅助化疗的证据尚不充分|强|

中华病理学杂志2025年10月第54卷第10期 Chin J Pathol, October 2025, Vol.54, No.10· 1045·

表3基于RecurIndex®指导乳腺癌患者的辅助治疗决策[28]

|检测对象(N0~N2)|辅助治疗建议|推荐强度| |---|---|---| |局部风险≤8%|减免放/化疗|中| |局部风险≥8%|建议放/化疗|中|

结阳性，但10年远处复发风险足够低的患者，这类患者仅需接受5年内分泌治疗。为评估EPclin对化疗获益的预测效能，研究者对仅接受辅助内分泌治疗与接受化疗联合内分泌治疗的患者进行了非随机对比分析 ${}^{[32]}$ 。结果发现EPclin高危组接受化疗联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗可显著改善10年无远处复发生存，说明EPclin高危评分可预测ER+/HER2-患者的化疗获益。另一项N0~N1患者的前瞻性研究也证实，EPclin高危组接受化疗联合内分泌治疗的3年无病生存率显著优于单纯内分泌治疗组 ${}^{[33]}$ 。在UNIRAD研究中，EPclin分筛选出的低危患者，5年的无浸润性疾病复发生存率显著优于高危患者(P=0.0058) ${}^{[34]}$ ,再次证明EPclin评分优异的预后价值。这些分析表明，辅助化疗可降低EPclin高危患者的远处复发率。由于目前尚缺乏针对绝经前女性及N2+患者的前瞻性随机试验数据，专家组不建议常规使用EndoPredict检测来指导该人群的辅助内分泌治疗及辅助化疗决策。基于EndoPredict指导HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策如表4所示。

5.PAM50:PAM50是一种基于55个基因表达谱的分子分型检测方法，通过分析乳腺癌组织的基因表达特征，将肿瘤分为不同内在亚型，并计算远处转移风险指数(ROR,0~100)。该检测整合分子亚型和增殖指数，可对患者进行风险分层，指导治疗决策。目前PAM50ROR已在欧盟、澳大利亚等地获批临床应用，有助于区分免于或受益于延长激素治疗患者群体。在TransATAC研究中[35],高ROR评分与较差的临床结局相关。仅8%的N1患者表现出低ROR评分，即在超过90%的N1患者中使用ROR评分不太可能改变治疗建议，同时发现ROR与N0患者在5~10年随访期间发生远处复发的风险增加相关。基于PAM50指导HR+/HER2-乳腺

癌患者的辅助治疗决策如表5所示。

(二)用于指导乳腺癌延长内分泌治疗决策的指标

推荐意见16:对于HR+/HER2-淋巴结阳性的乳腺癌患者，可使用基于临床病理参数得出BCI和CTS5来指导辅助强化内分泌治疗决策(类型:基于证据;证据质量:中;推荐强度:中)。

BCI和CTS5:延长辅助内分泌治疗在乳腺癌患者中的临床应用价值已得到多项研究证实，但对获益有限且存在显著的个体差异。因此从基因组分析中获取预后和预测信息以帮助指导这一重要临床决策十分必要。一项回顾性研究中 ${}^{[36]}$ , BCI评估的低危、中危和高危组女性总体10年远处无复发生存率(DRFS)依次降低(P=0.0004)。MA.17研究的亚组分析显示 ${}^{[37]}$ ,高 BCI(H/I)比值患者可从5年他莫昔芬后延长5年来曲唑治疗中显著获益(P=0.006)。前瞻性期aTTom研究结果显示 ${}^{[38]}$ :BCI H/I比值高的淋巴结阳性患者可从延长他莫昔芬治疗中显著获益(△9.7%;HR,0.33;P=0.016)。HER2-亚组H/I比值高的淋巴结阳性患者同样能从延长他莫昔芬治疗中显著获益(△9.4%;HR,0.35;P=0.047)。即BCI(H/I)能够显著预测HR+淋巴结性患者，尤其是HER2-患者从延长他莫昔芬治疗中的获益，进一步证实了BCI(H/I)作为预测生物标志物的价值。基于临床病理参数得出的CTS5评分可有效预测远期复发风险，中高风险患者5~10年远处复发率(LDR)显著高于低风险患者，且风险水平随评分升高而递增。前瞻性ABCSG-06和ABCSG-06a研究显示 ${}^{[39]}$ ,高风险患者延长内分泌治疗的5年远处复发率降低6.1%。研究表明，CTS5是一种可靠的预后工具，在中低风险组中校准良好，但在高风险患者中预期与实际的LDR发生率存在较大差异。基于BCI检测和CTS5网页工具指导HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策如表6所示。

(三)用于乳腺癌的预后预测和复发监控的指标

推荐意见17:对于早期乳腺癌患者，基于

表4基于EndoPredict指导HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策

|检测对象|治疗建议|推荐强度| |---|---|---| |绝经后N0~N1患者|推荐使用EndoPredict指导辅助内分泌/化疗决策|中| |绝经前N0~N1患者|不推荐使用EndoPredict指导辅助内分泌/化疗决策|中| |N2+|证据尚不充分|中|

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表5 基于PAM50指导HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策[28]

|检测对象|治疗建议|推荐强度| |---|---|---| |NO/绝经前N+|不推荐使用Prosigna检测指导辅助化疗决策|中252 SCOO乳腺癌诊疗指南明确支持乳腺癌的分子病理检测需包括PIK3CA、| |绝经后N+|推荐使用Prosigna指导辅助化疗决策尚无中定论|中252 SCOO乳腺癌诊疗指南明确支持乳腺癌的分子病理检测需包括PIK3CA、| |N2+|证据尚不充分|强|

ctDNA监测的MRD水平可用于患者预后预测及复发风险评估(类型:基于证据;证据质量:低;推荐强度:低)。

微小残留病灶(MRD):MRD是指在癌症治疗后，通过传统的影像学检查(如CT、PET-CT)或常规血液检查无法发现，但通过高灵敏度的分子生物学技术可以检测到的微量残留肿瘤细胞。检测乳腺癌患者的MRD状态对于早期发现复发、调整治疗方案以及改善预后具有一定意义。可通过检测血液中的ctDNA间接评估肿瘤的存在和状态。目前已多项研究提示，基于ctDNA突变的MRD可以指导乳腺癌的疗效评估和预后判断。I-SPY2研究在治疗启动后3周时发现，ctDNA早期清除仅能预测TNBC患者对新辅助化疗的良好反应，而在HR+HER2-或TNBC患者中，ctDNA阳性均与不良预后相关。相反，新辅助化疗后ctDNA阴性与预后改善相关，在存在大量残留癌症的患者中亦是如此。研究发现[40],乳腺癌复发预测患者中,MRD可以比影像学提前10.5个月提示复发，且无论激素受体和HER2状态如何，ctDNA-MRD阳性患者的RFS和OS均显著较差。

五、乳腺癌生物标志物检测策略

推荐意见18:乳腺癌生物标志物的检测须考虑多种因素，需综合样本量、技术平台及临床需求，采取包括IHC、FISH、PCR及二代测序等在内的多种检测方法，以指导精准治疗。

推荐意见19:乳腺癌生物标志物的检测应优先选择组织样本，特定情况下，也可采取ctDNA检测。

在乳腺癌生物标志物检测实践中,临床与病理检测指南一致推荐在样本充足或检测条件允许的情况下,采用IHC联合基因检测,以全面评估关键突变和靶点。2025CSCO乳腺癌诊疗指南明确支持乳腺癌的分子病理检测需包括PIK3CA、BRCA1/2等基因,优先选择肿瘤组织样本,采用二代测序或PCR的方法检测。强调分层检测路径有助于在不同临床场景下实现精准治疗的策略。

在乳腺癌靶向治疗依赖明确突变状态的肿瘤类型中。在组织样本不可获得时，血浆ctDNA可以作为一个具有可行性的补充选择。因为ESR1突变是在治疗期间的选择压力下产生的，通常在原发性肿瘤中无法检测到，因此液体活检是监测乳腺癌患者ESR1突变的首选方法，基于数字PCR的ESR1 ctDNA突变检测在PADA-1研究中证实了其临床实用性。

六、乳腺癌生物标志物病理检测的质控

包括二代测序、FISH以及PCR、IHC等在内的多种分子检测方法在乳腺癌生物标志物的检测中发挥着关键作用。这些技术的检测结果直接关联治疗方案制定、预后分层及遗传风险评估，因此检测结果的准确性和可靠性直接影响临床决策和患者预后，严格的质控措施对于确保检测结果的有效性和重复性至关重要。

检测前质量控制是确保检测成功的基础环节，组织样本的采集应严格遵循标准，确保离体后30min内完成固定。应选用合适固定液，保证适当的固定时间，以避免DNA/RNA片段化或抗原降解。病理医师需评估肿瘤细胞含量，以确保检测结果不受正常细胞干扰。

实验室应采用经过充分验证的检测方法，并明确各项检测技术的关键参数，实验室应制定完备的室内质控方案，以保证检测的准确性和可靠性。同时，实验室应定期参加国家病理质控中心、CAP或EMQN等组织的能力验证;未通过项目须启动原因分析和采取纠正措施。准确解读检测结果并保持

表6 基于BCI检测和CTS5网页工具指导HR+HER2-乳腺癌患者的辅助治疗决策[28]

|检测对象|治疗建议|推荐强度强度| |---|---|---| |接受5年初始内分泌治疗无复发的淋巴结阴性或1~3枚淋巴结阳性乳腺癌患者 接受5年初始内分泌治疗无复发的≥4枚淋巴结阳性的乳腺癌患者 5年辅助内分泌治疗后无复发的绝经后浸润性乳腺癌患者|推荐使用BCI检测指导强化内分泌治疗决策|中 中 中|

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与临床团队进行有效沟通至关重要。

七、临床与病理沟通

为保障乳腺癌生物标志物检测的规范化和临床实用性，应建立由临床医师、病理医师、遗传咨询人员、分子检测专家及生物信息分析师组成的多学科诊疗团队(MDT),并制定标准化的运行机制。建立结构化的分子检测报告体系，病理医师需说明检测方法的敏感性、特异性及结果判读的临床意义;临床医师则需提供完整的临床资料，包括患者治疗史、家族史等关键信息。其次，针对疑难病例(如形态学不典型或分子检测结果与临床表现不符的病例)需进行重点讨论。通过多学科协作，为患者制定循证、个体化的诊疗方案。

八、未来展望

随着靶向治疗和免疫治疗在乳腺癌治疗领域中的临床实践经验及临床研究数据的积累，将有越来越多的新型药物应用于临床中。分子生物学技术的迭代为患者提供更精准的个体化检测方案。未来，生物标志物的检测有望在乳腺癌的早期诊断、预后评估、治疗选择和疗效监测中发挥更大的作用。

未来，乳腺癌的诊断和治疗将更加依赖于多学科的合作。需加强对相关专业人员(如病理医师、分子检测人员等)的培训，提升其专业能力与临床沟通水平。

专家组成员(按单位名称汉语拼音字母顺序排列):安徽医科大学第一附属医院(孟刚);北京大学第三医院(柳剑英);北京大学人民医院(王殊);北京大学肿瘤医院(薛卫成、李惠平);重庆大学附属肿瘤医院(曾晓华);重庆医科大学附属第一医院(厉红元、甘露);大连医科大学附属第二医院(李曼);福建省肿瘤医院(刘健、宋传贵、陈刚、师怡);复旦大学附属肿瘤医院(吴昊、杨文涛、张涛、刘鑫、合科达、周晓燕);甘肃省肿瘤医院(杨碎胜);广东省人民医院(王坤);哈尔滨医科大学附属第二医院(张建国);哈尔滨医科大学附属第一医院(吴鹤);哈尔滨医科大学附属肿瘤医院(李志高、黄元夕);海军军医大学附属长海医院(盛渡);河北医科大学第四医院(刘月平、刘运江);河南省人民医院(孔令非);湖北省肿瘤医院(吴新红、岳君秋);湖南省肿瘤医院(欧阳取长);吉林大学第二医院(高洪文);江苏省人民医院(张智弘);解放军联动保障部队九二〇医院(杨举伦);解放军总医院第五医学中心(王涛);空军军医大学西京医院(郭双平、李南林);辽宁省肿瘤医院(张强);陆军军医大学陆军特色医学中心(王秋实);青岛大学附属医院(王波海、邢晓明);山东省肿瘤医院(王永胜);山西省肿瘤医院(王玉);上海交通大学医学院附属新华医院(王立峰);深圳市中医院(邵牧民);首都医科大学宣武医院(滕梁红);四川大学华西医院(步宏、魏兵);

苏州大学附属第一医院(郭凌川);天津医科大学肿瘤医院(张瑾、佟仲生、史业辉、郭晓静、尹健);新疆医科大学附属肿瘤医院(孙刚);云南省肿瘤医院(张国君);浙江大学医学院附属第二医院(陈益定);浙江省肿瘤医院(王晓稼、苏丹);郑州大学第一附属医院(李文才);中国医科大学附属第一医院(金锋、徐莹莹);中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院(梁智勇、武莎斐、吴焕文、周易冬);中山大学附属肿瘤医院(王树森)

<EndOfPara>利益冲突 所有作者声明无利益冲突

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·读者·作者·编者·

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(中华医学会杂志社)

推荐意见与 GRADE 证据分级

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