乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）
一、治疗乳腺癌的ADC简介
目前已有6种ADC药物获得了国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA),分别为恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine, T-DM1)、维迪西妥单抗(disitamab vedotin, DV)、德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan, T-DXd)、戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan, SG)、芦康沙妥珠单抗(sacituzumab tirumotecan, sac-TMT)和德达博妥单抗� datopotamab deruxtecan, Dato-DXd),详见表2。
二、ADC不良反应的发生机制
大多数ADC治疗的严重或剂量限制性不良反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的。抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息,更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变[2]。
1. 靶点:靶点的选择性及其在肿瘤内与健康组织中的相对分布是决定药物活性和不良反应的关键因素[2]。ADC的理想靶点为仅表达于肿瘤细胞表面的抗原,但实体瘤表达的抗原常为肿瘤相关性的,而非肿瘤特异性的。因此,ADC类化合物可同时带来针对靶点的靶向不良反应(即药物抗肿瘤活性)和肿瘤外不良反应(又称靶外不良反应,即药物不良反应)。同时,mb本身即可介导特定生物学效应,如果经由Fc或甘露醇受体等非特异性或不恰当地结合到正常细胞的目标抗原上,无论有效载荷如何,都可能引起不良反应[12]。
2. 有效载荷:目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂[12]。ADC中使用的大多数有效载荷是强效的,通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性,其中DXd活性强于SN-38(伊立替康活性代谢物)约10倍,T030活性强于SN-38约2~3倍[14]。而这种高效力也驱动了大多数ADC治疗时观察到的以有效载荷类别为特征的不良反应。如DM1(美谢甸生物)可引起胃肠道反应、血小板减少及中性粒细胞减少,SN-38早期研究常报告中性粒细胞减少[12]。
3. 连接子:连接子本身并不驱动不良反应,但其在血液循环中的稳定性对有效载荷释放不良反应有相当大的影响,决定了后者的不良反应是靶点特异性的(杀伤肿瘤细胞)还是广泛的(损伤正常细胞)[12]。
4. ADC 偶联过程决定了实际药物抗体比(drug-to-antibody ratio, DAR)相对于理论值的差异。ADC 药物是由不同DAR值ADC组成的混合物,同一药物中的DAR分布不均一,会增加药物不良反应,降低治疗效果[5,14]。
三、ADC不良反应管理建议
(一) 乳腺癌 ADC不良反应的类型及发生率
按照器官系统总结目前已获得乳腺癌适应证ADC的不良反应,包括常见不良反应和特殊关注的不良反应。其中常见不良反应有输液相关不良反
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表2 NMPA已获批乳腺癌适应证的ADC药物概况
|药物名称|靶点|抗体 亚型|连接子类型|旁观者 效应|有效载荷|有效载荷作用 机制或类型|DAR|NMPA获批乳腺癌适应证| |---|---|---|---|---|---|---|---|---| |$T-DM1^{[3-5]}$|HER-2|IgG1|不可裂解|无|DM1(美坦 辛衍生物)|微管抑制剂|3.5|早期乳腺癌:单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥 珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病 灶的HER-2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗 晚期乳腺癌:单药适用于接受了紫杉烷类和曲 妥珠单抗治疗的HER-2阳性、不可切除局部晚 期或转移性乳腺癌患者。患者应具备既往接受过 针对局部晚期或转移性乳腺癌的治疗,或在辅助 治疗期间或完成辅助治疗后6个月内出现疾病 复发| |$DV^{[6]}$|HER-2|IgG1|可裂解(溶酶 体酶裂解)|有|MMAE|微管抑制剂|4|既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似物和紫杉 类药物治疗的HER-2阳性(HER-2 IHC 3+或 FISH+)存在肝转移的晚期乳腺癌患者| |$T-DXd^{[7-8]}$|HER-2|IgG1|可裂解(溶酶 体酶裂解)|有|DXd|拓扑异构酶-1 抑制剂|8|HER-2阳性乳腺癌:单药适用于治疗既往接受 过1种或1种以上抗HER-2药物治疗的不可切 除或转移性HER-2阳性成人乳腺癌患者 HER-2低表达和HER-2超低表达乳腺癌:本品 单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种 或一种以上内分泌治疗进展的,不可切除或转 移性HER-2低表达(IHC1+或IHC2+/ ISH-)或HER2超低表达(IHC0,存在细胞膜染 色)成人乳腺癌患者。本品单药适用于治疗既 往在转移性疾病阶段接受过至少1种系统治疗 的,或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6个月内复发的,不可切除或转移性HER-2低表 达(IHC1+或IHC2+/ISH-)成人乳腺癌患者| |$SG^{[9]}$|TROP2|IgG1g|可裂解(pH敏 感裂解)|有|SN-38|拓扑异构酶-1 抑制剂|7.6|适用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至 少1种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局 部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者 (ICHO、IHC 1+或IHC 2+/FISH-)乳腺癌成人患者 局部晚期或转移性的HR阳性、HER-2阴性 (IHC O、IHC 1+或IHC 2+/FISH-)乳腺癌成人患者| |$sac-TMT^{[10]}$|TROP2|IgG1|可裂解(pH敏 感裂解)|有|T030 (KL610023)|拓扑异构酶-1 抑制剂|7.4|适用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至 少1种治疗针对晚期或转移性阶段)的不可切 除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者| |$Dato-DXd^{[11]}$|TROP2|IgG1|可裂解(溶酶 体酶裂解)|有|DXd|拓扑异构酶-1 抑制剂|4|用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病 阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性 的HR阳性、HER-2阴性(IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-)乳腺癌成人患者|
注:NMPA为国家药品监督管理局;ADC为抗体药物偶联物;T-DM1为恩美曲妥珠单抗;DV为维迪西妥单抗;T-DXd为德曲妥珠单抗;SG为戈沙妥珠单抗;sac-TMT为芦康沙妥珠单抗;Dato-DXd为德达博妥单抗;HER-2为人表皮生长因子受体2;TROP2为滋养层细胞表面抗原2;DAR为药物抗体比;FDA为美国食品药品监督管理局;IHC为免疫组织化学;FISH为荧光原位杂交;HR为激素受体
应,血液学相关不良反应如中性粒细胞减少和贫血,心脏不良反应如左心室射血分数(left ventricular ejectionfraction, LVEF)降低,肝胆系统不良反应如谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(aspartate alanine aminotransferase,AST)升高、胆红素升高,消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻,口腔(黏膜)炎,周围神经病变等;需特殊关注的不良反应包括血小板减少,间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)/非
感染性肺炎,眼部不良反应如干眼症、角膜炎、结膜炎等。各类不良反应的发生率详见表3。
(二) 总体原则
1. 不良反应的预防: ADC药物的使用应进行患者筛选,选择适合的患者,相应不良反应的高风险人群应该慎用,避免具有协同损害效应的联合治疗方案。治疗期间应密切关注其引起的不良反应,并积极采取预防和治疗措施。
2. 不良反应的评估与分级: ADC药物治疗期
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|不良反应|$T-DM1^{[3-5]}$|$T-DM1^{[3-5]}$|$DV^{[6,15]}$|$DV^{[6,15]}$|$T-DXd^{[7-8,16]}$|$T-DXd^{[7-8,16]}$|$SG^{[9]}$|$SG^{[9]}$|$sac-TMT^{[10]}$|$sac-TMT^{[10]}$|$Dato-DXd^{[11]}$|$Dato-DXd^{[11]}$| |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| |不良反应|任何级别|≥3级|任何级别|≥3级|任何级别|≥3级|任何级别|≥3级|任何级别|≥3级|任何级别|≥3级| |常见不良反应||||||||||||| |输液相关反应|1.4~4.0|-|2|0|2.6|0|35|2|3.1|0.9|7.2|0.3| |中性粒细胞减少|5.9~39|1.6~3.6|49.3|16.5|31~47.6|13.7~24.5 (FN:0.9~1.6)|64|49 (FN:6)|61.7|31.1 (FN:1.1)|12|1.1| |贫血|10~14|1.1~4.1|29.2|3.1|29~39|7~10|52|12|80|27.7|19.7|2| |LVEF降低|0.4~1.8|0.4~0.5|-|-|1.8~3.9|0.4~0.5|-|-|-|-|-|-| |左心室功能障碍|2.2~3.0|0.4~0.5|-|-|4.6|0.5|-|-|-|-|-|-| |ALT升高|55~82|0.7~5.2|61.8|1.5|37~53|0.4~1.6|21~35|1~2|24.6|0.8|24|1.7| |AST升高|79~98|0.8~7.5|71.3|4.4|41~67|0.8~1|15~45|1.2~3|17.7|2.3|23|1.9| |胆红素升高|12~17|0~0.6|11.8|1.5|20~23|0.3|-|-|-|-|-|-| |恶心|30~42|0.4~0.8|35.3|0.7|73~76|7|57~69|1~6|35.4|0|56|1.4| |呕吐|10~19|0.5~0.8|19.1|0.6|38~49|1.6~3.7|23~49|1~6|25.4|0|24|1.1| |腹泻|7~24|0.4~1.6|-|-|27~29|1.2~2.7|59~63|9~11|10|0|11|0.6| |口腔(黏膜)炎|5~14.1|0.2|-|-|12~20|0.8~1|17|2|54.6|10.8|60.3|7.7| |周围神经病变|14~32.3|0.4~1.2|9.6|2|13|0.4|24|0|-|-|-|-| |头痛|28|0~0.8|-|-|15~22|0~0.5|18~23|0.8~1|-|-|-|-| |特殊关注的不良反应||||||||||||| |血小板减少|24.9~83|6~40.4|16|0.8|48~52|2.7~7|14~30|1~3|40.8|12.3|-|-| |ILD/非感染性肺炎|0.8~1.2|0~0.1|-|-|12.7|1.8|-|-|-|-|4.2|0.5| |干眼症|3.9~4.5|-|-|-|6~11|0.4|-|-|-|-|27|0.8| |结膜炎|3.5~3.9|-|-|-|-|-|-|-|-|-|9.4|0.3| |角膜炎|-|-|-|-|-|-|-|-|-|-|24|1.1|
注:NMPA为国家药品监督管理局;ADC为抗体药物偶联物;ALT为谷氨酸氨基转移酶;AST:天门冬氨酸氨基转移酶;ILD为间质性肺疾病;LVEF为左心室射血分数;T-DMI为恩美曲妥珠单抗;DV为维迪西妥单抗;T-DXd为德曲妥珠单抗;SG为戈沙妥珠单抗;sac-TMT为芦康沙妥珠单抗;Dato-DXd为德达博妥单抗;FN为发热性中性粒细胞减少症;为一为数据
间,按照相应的频率进行密切监测相关实验室和临床指标的变化。ADC治疗乳腺癌患者中常见或特殊关注的不良反应的分级标准参考美国国立卫生研究院发布的不良事件通用术语标准5.0版(表4)[17]。
3. 不良反应的处理原则:(1)由于不同的ADC靶点,细胞毒性药物和偶联过程都各有差异,不良反应谱往往也不同。应明确每种ADC药物特殊不良反应的高发人群、发生时间、持续时长及预后转归,加强宣教,加强对高风险患者人群高风险时段的密切关注,及时给予相应处理。中重度不良反应应及时暂停或终止给药或进行剂量调整,详见表5(证据质量:高;推荐强度:强)。(2)对于常见不良反应,通用的调整策略为:①1级大多无需特殊处理;②2级需暂停给药直至不良反应恢复至≤1级,之后按原剂量给药或降低1个剂量水平(若恢复时
间>3周)继续治疗;③3~4级不良反应需暂停给药直至不良反应恢复至≤1级,之后降低1个剂量水平继续治疗;若3周内仍不恢复,应考虑终止治疗。以上为当前已批准ADC剂量调整的大致原则,临床实践中请务必遵照各个药物最新版本说明书进行减量或终止治疗(证据质量:高;推荐强度:强)。(3)对重症患者应及时进行专科会诊,与血液科、消化科、心内科、呼吸科、眼科等多学科专家保持密切合作,制定解决方法,这在临床操作中具有重要意义[18](证据质量:高;推荐强度:强)。
(三)常见不良反应的管理
1. 输液相关反应
输液相关反应包括超敏反应,是ADC药物常见的不良反应之一,临床症状常表现为潮红、寒战、发热,偶尔会有恶心、呕吐、眩晕、头痛、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等[19]。需要注意SG可发生超敏反应,包括危及生命的速
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|不良反应|1级|2级|3级|4级|5级| |---|---|---|---|---|---| |常见不良反应|||||| |输液相关反应|反应短暂且轻微;无需中断输液;无需治疗|需中断治疗或输液,对症治疗(如抗组胺药,非甾体抗炎药,麻醉剂,静脉输液);需要不大于24 h的预防用药|持续时间延长(如对症治疗和/或短暂中断输液后不能迅速缓解);症状初期改善,但随后复发;需住院以避免并发症|危及生命;需紧急干预|死亡| |中性粒细胞减少贫血|(1.5~LLN)×$10^{9}$/L|(1.0~1.5)×$10^{9}$/L|(0.5~1.0)×$10^{9}$/L|<0.5×$10^{9}$/L|-| |EF降低|-|Hb:8.0~10.0 g/dL|Hb:8.0~10.0 g/dL|Hb: <8.0 g/dL|死亡| |左心室功能障碍|-|-|静息时EF:50~40%;低于基线值10~19%|静息时EF:39%~20%;低于基线值>20%|-| |||-|-|因射血分数下降引发症状且对干预措施有反应|因EF下降导致的难治性或难以控制的心力衰竭;需采取干预措施,如心室辅助装置、静脉输注升压药或心脏移植| |ALT/AST升高|(1.0~3.0)×ULN(基线正常);(1.5~3.0)×基线值(基线异常)|(3.0~5.0)×ULN(基线正常);(3.0~5.0)×基线值(基线异常)|(5.0~20.0)×ULN(基线正常);(5.0~20.0)×基线值(基线异常)|(5.0~20.0)×ULN(基线正常);(5.0~20.0)×基线值(基线异常)|>20.0×ULN基线正常);>20.0×基线值(基线异常)| |胆红素升高|1.5×ULN(基线正常);(1.0~1.5)×基线值(基线异常)|(1.5~3.0)×ULN(基线正常);(1.5~3.0)×基线值(基线异常)|(3.0~10.0)×ULN(基线正常);(3.0~10.0)×基线值(基线异常)|(3.0~10.0)×ULN(基线正常);(3.0~10.0)×基线值(基线异常)|>10.0×ULN(基线正常);>10.0×基线值(基线异常)| |恶心|食欲下降,无饮食习惯改变|食量减少,无显著体重减轻、脱水或营养不良门诊静脉补液;需医疗干预|热量或液体摄入不足;鼻饲、TPN或需住院|-|-| |呕吐|无需治疗|门诊静脉补液;需医疗干预|鼻饲、TPN或需住院|危及生命|死亡| |腹泻|与基线比,每天排便增加<4次,或造瘘口排出物轻度增加|与基线比,每天排便增加4~6次,或造瘘口排出物中度增加;借助于工具的日常生活活动受限|与基线比,每天排便增加≥7次,或造瘘口排出物重度增加;需住院:自然性日常生活活动受限|危及生命,需紧急干预|死亡| |口腔黏膜炎|无症状或轻症;无需治疗|中度疼痛或者溃疡;不影响经口进食;需调整饮食|重度疼痛;影响经口进食|危及生命;需紧急干预|死亡| |周围运动神经病变或周围感觉神经病变头痛|无症状,仅为临床或诊断学发现|中度症状;借助于工具的日常生活活动受限|重度症状;自理性日常生活活动受限|危及生命;需紧急干预|死亡(对于周围运动神经病变)| |头痛|轻度疼痛|中度疼痛;影响工具性日常生活活动|重度疼痛;影响自理性日常生活活动|-|-| |特殊关注的不良反应血小板减少|(75.0~LLN)×$10^{9}$/L|(50.0~75.0)×$10^{9}$/L|(25.0~50.0)×$10^{9}$/L|<25.0×$10^{9}$/L|-| |非感染性肺炎(累及肺实质的局灶性或弥漫炎症)*|无症状,仅为临床或诊断学发现,无需治疗|有症状,需要医疗干预;借助于工具的日常生活活动受限|重度症状;自理性日常生活活动受限,有吸氧指征|危及生命的呼吸功能损伤,需紧急干预(如气管切开或插管)|死亡| |干眼症或角膜炎或结膜炎|无症状或轻症;仅限于临床或诊断观察;润滑剂可缓解症状(对于于眼症);无需治疗(角膜炎或结膜炎)|有症状;视力中度下降(最佳矫正视力≥20/40,或相对于基线值下降≤3行)|有症状且视力明显下降(最佳矫正视力<20/40,或相对于基线值下降>3行,直至20/200);自理性日常生活活动受限;角膜溃疡(角膜炎)|受累眼最佳矫正视力<20/200(角膜炎或结膜炎);穿孔(角膜炎)|-|
注: ADC为抗体药物偶联物;EF为射血分数;ALT为谷氨酸氨基转移酶;AST为天门冬氨酸氨基转移酶;LLN为正常值下限;Hb为血红蛋白;ULN为正常值上限;ILD为间质性肺疾病;TPN为全胃肠外营养;根据美国国立卫生研究院发布的不良事件通用术语标准5.0版本,更多和详细分级标准请见 https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic applications/ctc.htm#ctc_50;"目前ADC研究报告的ILD或肺炎数据有些包含感染性肺炎(占比很低),有些则否,本表以非感染性肺炎为分级标准参考
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|ADC名称|推荐剂量方案|第1次减量后剂量 (mg/kg)|第2次减量后剂量 (mg/kg)|需要进一步 减量| |---|---|---|---|---| |$T-DM1^{[3-4]}$|3.6 mg/kg,静脉输注给药,每3周1次(21d为1个周期),直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应,或早期乳腺癌患者辅助治疗14周期(除非疾病复发或出现无法耐受的不良反应)|3.0|2.4|终止治疗| |$DV^{[6]}$|2.0 mg/kg,每2周1次,静脉滴注,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应|1.5|1.0|停止治疗/酌 情处理| |$T-DXd^{[7-8]}$|5.4 mg/kg,静脉输注给药,每3周1次(21天为1个周期),直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应|4.4|3.2|终止治疗| |$SG^{[9]}$|10 mg/kg,每21d为1个治疗周期,第1天和第8天静脉输注,持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应|7.5|5.0|终止治疗| |$sac-TMT^{[10]}$|5 mg/kg,静脉输注,每2周给药1次,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应|4.0|3.0|终止治疗| |$Dato-DXd^{[11]}$|6 mg/kg, (体重≥90 kg患者,最大剂量为540 mg),静脉输注,每3周1次(21d为1个周期),直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应|4.0 (体重≥90 kg患者,最大剂量为360 mg)|3.0 (体重≥90 kg患者,最大剂量为270 mg)|终止治疗|
注:NMPA为国家药品监督管理局;ADC为抗体药物偶联物;T-DM1为恩美曲妥珠单抗;DV为维迪西妥单抗;T-DXd为德曲妥珠单抗;SG为戈沙妥珠单抗;sac-TMT为芦康沙妥珠单抗;Dato-DXd为德达博妥单抗(三)常见不良反应的管理
发严重过敏反应。SG给药后24h内,35%接受治疗的患者发生了超敏反应,其中2%为3~4级。sac-TMT和Dato-DXd的输液相关反应超敏反应3~4级发生率为0.9%和0.3%,T-DM1、DV和T-DXd研究中未见≥3级输液相关反应/超敏反应的报道(表3)。
输注 ADC 药物前,应详细询问患者病史,包括过敏史、特应性状态、既往输液相关反应及疾病与伴随治疗史等,如既往发生过输液相关不良反应,可列为高风险患者[11,16]。建议治疗前配备治疗相关的药物及急救设备,以便立即使用。ADC药物输注时应按照说明书要求的时长进行输注,并密切关注患者是否发生输液相关反应,尤其在首次输注时。一般首次输注采用较长时间输注并密切监测,如可耐受,后续输注可缩短输注时间和输注后的观察时间。
对于T-DM1和DV可无需预防用药[6,19]。对于T-DXd建议高风险患者预防性使用抗组胺药(H1或H2受体阻滞剂,如氯雷他定、氯苯那敏、苯海拉明、雷尼替丁等)或糖皮质激素(如地塞米松等)[16]。对于SG和Dato-DXd,考虑/建议预防性使用退热药(如对乙酰氨基酚等)和抗组胺药,高风险患者加用糖皮质激素[11]。对于sac-TMT,要求每次给药前预防性用药,其中静脉或肌肉给药应在用药前30~60 min,口服给药应在用药前60 min左右;前4次给药,联合使用退热药、抗组胺药H1和H2受体阻滞剂、以及糖皮质激素,如前4次给药未发生输液相关反应/超敏反应,从第5次(含)给药开
始,除保留退热药和抗组胺药H1受体阻滞剂外,糖皮质激素的用药将由医师酌情决定,但对于高风险患者,建议增加H2受体阻滞剂以及酌情决定给予更高剂量的地塞米松(>推荐剂量10mg)[10]。
推荐意见1:输注前应详细了解病史并配备急救药物和设备;T-DM1与DV无需预防用药;T-DXd建议高风险患者预防使用抗组胺药或激素;SG和Dato-DXd建议预防使用退热药和抗组胺药,高风险患者加用激素;sac-TMT要求每次给药前预防性用药(证据质量:高;推荐强度:强)。
如果患者出现输液相关反应,应及时减慢输注速率或中断输液,严重者应永久终止该治疗,可按照输液相关反应的严重程度进行分级处理[3-11]。
(1)1级:对于T-DXd需中断输液,待恢复后重新输注,并密切监测;对于DV应立即中断输液,并采取适当的治疗;对于sac-TMT可按原输注速率继续给药并应密切监测;对于T-DM1、SG和Dato-DXd,需减慢输注速率(如降低50%)并密切监测,若降速后未出现其他反应,后续可恢复初始输注速率。
(2)2级:需中断输液,待缓解或恢复至≤1级,以50%的速率重新开始输注,且此后所有输注均以降低后的速率进行。对于sac-TMT,如患者经充分预防用药后,或在减慢的输注速率上第2次出现,则应永久停药。对于Dato-DXd,需同时给予支持性治疗(包括抗组胺药、非甾体类抗炎药、麻醉剂、静脉输液等)。
(3)3级:对于T-DM1和SG,需中断输液(恢复
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至≤2级参照前述处理原则)。DV、sac-TMT、T-DXd 和 Dato-DXd 需永久停药。同时给予紧急治疗,根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等。
(4)4级:永久停药。同时给予紧急治疗,根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等。
具体措施可参见ADC治疗输液相关反应的预测
防和处理流程(图1)。
推荐意见2:患者出现输液相关反应根据严重程度进行分级处理,及时减慢输注速率或中断输液,严重者应永久终止该治疗(证据质量:高;推荐强度:强)。
2. 血液学不良反应
血液学不良反应是ADC常见的不良反应之一,包括中性粒细胞减少症,贫血,血小板减少症
![graph TD\n A1[建议输注前详细询问病史，包括过敏史、特异性状态、既往输液相关反应及疾病与伴随治疗史等;建议治疗前配备治疗相关的药物及急救设备，以便立即使用;T-DMI和DV:无需预防用药;T-DXd:建议高风险患者预防性使用抗组胺药(H1或H2受体阻滞剂，如氯雷他定、氯苯那敏、苯海拉明、雷尼替丁等)或糖皮质激素(如地塞米松等);SG和Dato-DXd:考虑/建议预防性使用退热药(如对乙酰氨基酚等)和抗组胺药，高风险患者加用糖皮质激素sac-TMT:要求每次给药前预防性用药，其中静脉或肌肉给药应在用药前30~60min，口服给药应在用药前60min左右。前4次给药，可使用苯海拉明40mg(或其他等效剂量H1受体阻滞剂)、对乙酰氨基酚0.5g(速释)或0.65g(缓释:或其他等效剂量非甾体类解热镇痛药)、地塞米松10mg静脉给药和H2受体阻滞剂(如法莫替丁20mg或等效剂量的其他可及药物);如前4次给药未发生输液相关反应/超敏反应，从第5次(含)给药开始，除保留抗组胺H1受体阻滞剂和退热药外，糖皮质激素的用药将由医师酌情决定，但对于高风险患者，建议增加H2受体阻滞剂(如法莫替丁20mg或等效剂量的其他可及药物)，以及酌情决定给予更高剂量的地塞米松(>推荐剂量10mg)] --> A2[出现输注相关症状/反应:如潮红、寒战、发热、偶尔会有恶心、呕吐、眩晕、头痛、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等]\n A2 --> A3[按照输液相关反应的严重程度进行分级处理]\n A3 --> A4[1级]\n A3 --> A6[2级]\n A3 --> A8[3级]\n A3 --> A10[4级]\n A4 --> A5[T-DXd:中断输液，待恢复后重新输注，并密切监测;DV:应立即中断输液，并采取适当的治疗;sac-TMT:原输注速率继续给药并应密切监测;T-DMI、SG和Dato-DXd:减慢输注速率(如降低50%)并密切监测，若降速后未出现其他反应，后续可恢复初始输注速率]\n A6 --> A7[中断输液。待缓解或恢复至≤1级，以50%的速率重新开始输注，且此后所有输注均以降低后的速率进行sac-TMT:如患者经充分预防用药后，或在减慢的输注速率上第2次出现，则应永久停药;Dato-DXd:需同时给予支持性治疗(包括抗组胺药、非甾体类抗炎药、麻醉剂、静脉输液等)]\n A8 --> A9[T-DMI和SG:中断输液;DV、sac-TMT、T-DXd和Dato-DXd:永久停药;还需同时给予紧急治疗，根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等]\n A10 --> A11[永久停药;还需同时给予紧急治疗，根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等]\n](1/parseimages/figured52f9de408674047b673ce8f0b03468e_0_9.png) 注: ADC为抗体药物偶联物; T-DM1为恩美曲妥珠单抗; DV为维迪西妥单抗; T-DXd为德曲妥珠单抗; SG为戈沙妥珠单抗; sac-TMT为芦康沙妥珠单抗; Dato-DXd为德达博妥单抗
图1 ADC治疗输液相关反应的预防和处理流程
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等。严重的血液学不良反应可进一步增加发生出血或感染的发生。ADC药物治疗前应进行血液常规检查,对不符合治疗要求的患者慎重用药,治疗期间定期监测全血细胞计数,同时考虑二级预防。
(1)中性粒细胞减少症:化疗药物诱导中性粒细胞减少症的机制与直接抑制骨髓前体细胞及免疫介导相关[20]。ADC含有化疗药物成分,因此均可引起中性粒细胞减少,不同ADC的有效载荷差异可能是导致中性粒细胞减少发生率不同的重要原因。其中T-DMI的发生率较低约为11%[21];Dato-DXd、T-DXd和DV为发生率分别为12%、31%~47.6%与49.3%[6,16]。需特别注意SG和sac-TMT,它们引起的中性粒细胞减少的发生率相对较高,且可发生相对严重、危及生命或致死性中性粒细胞减少症。SG引起的任何级别和≥3级的中性粒细胞减少的发生率分别为64%和49%,其中6%的患者发生了发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia, FN),1.4%的患者发生中性粒细胞减少性结肠炎,至首次发生中性粒细胞减少症的中位时间为16d。sac-TMT引起的任何级别和≥3级的中性粒细胞减少的发生率分别为67.2%和36.3%(包括0.7%的FN),至首次发生≥3级中性粒细胞减少的中位时间为22d,恢复至1级的中位时间为4d[10]。
对于T-DXd建议在开始治疗前和后续每次给药前,以及在治疗期间有临床指征时监测全血细胞计数;不推荐对所有患者预防性使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF),可考虑使用G-CSF进行二级预防:若前1个治疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症,则下1个治疗周期可以预防性使用$G-CSF^{[7,16]}$。对于SG和sac-TMT,建议在开始治疗前2个月每周进行全血细胞计数检查,后续每次给药前监测全血细胞计数,治疗期间定期监测全血细胞计数$^{[10]}$。对SG治疗患者可考虑使用G-CSF进行二级预防。此外,研究显示,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)*28等位基因纯合子患者在接受SG治疗时发生中性粒细胞减少症和FN的风险增加,需密切监测此类患者出现的不良反应,根据观察到的不良反应的临床评估、持续时间和严重程度,及时暂停或终止治疗0。若治疗期间出现FN,需根据严重并发症发生风险的高低将患者分为低危和高危组。低危患者是指预计严重中性粒细胞减少持续时间≤7d、无共存疾病、无严重
肝肾功能障碍的患者,这类患者发生严重并发症的风险较低。高危患者为预计中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对值<0.5×10$^{9}$/L)持续>7d的患者,此外如果FN患者存在持续性共存疾病或严重肝肾功能障碍,无论其中性粒细胞减少持续多久,均认为是高危患者[22]。
推荐意见3:T-DXd、DV、SG和 sac-TMT建议在开始治疗前和治疗期间监测全血细胞计数;T-DXd和SG可考虑使用G-CSF进行二级预防(证据质量:高;推荐强度:强)。
若发生中性粒细胞减少,应根据中性粒细胞减少症的严重程度,可能需要暂停用药或按照说明书要求调整用药剂量。
在ADC治疗期间若患者出现FN,需按如下情况进行处理:(1)对于曾预防性使用长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液的患者,不建议额外补充短效重组人粒细胞刺激因子注射液(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, rhG-CSF);(2)对于未预防性使用rhG-CSF的患者,在进行风险评估后如存在并发感染风险因素可考虑治疗性使用rhG-CSF,如不伴有并发感染风险则不推荐治疗性使用G-CSF[22]。
此外,对于FN患者,包括已经接受预防性抗生素治疗的患者,要求在完成血培养等必要检查后(就诊60 min内)立即开始经验性广谱抗生素治疗:(1)低危患者可在短时观察或短期住院后,进行口服抗生素的门诊治疗。推荐的初始经验性口服抗生素方案包括1种氟喹诺类药物联用1种β-内酰胺类药物。对于粒细胞缺乏超过7d并有高危因素的患者需要预防性使用抗真菌药物;(2)对于已经接受氟喹诺酮类的抗生素预防的患者,不应再接受氟喹诺酮类为初始经验性抗生素治疗,而应采用推荐用于高风险患者的一种静脉治疗方案,确保获得充分的抗铜绿假单胞菌活性;(3)对于高危患者需要长期住院并接受静脉抗生素的治疗,治疗方案可考虑采用广谱抗假单胞菌的β-内酰胺类药物[20,22]。
推荐意见4:患者出现FN,需对患者感染风险因素进行评估,根据临床情况考虑使用G-CSF,并在完成血培养等必要检查后(就诊60 min内)立即开始经验性广谱抗生素治疗(证据质量:高;推荐强度:强)。
(2)贫血:肿瘤患者合并贫血,其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及治疗期间是否发生感染等因素有关[23]。
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外,ADC中的有效载荷是化疗药物,化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后,因为白细胞和血小板寿命更短,而二者的减少可间接促进贫血的发生[24]。不同ADC的有效载荷差异可能也是导致贫血发生率不同的原因。T-DM1的贫血发生率相对较低约为10%~14%;T-DXd、DV和Dato-DXd次之,发生率分别为19.7%、29.2%和29%~39%。需注意SG和sac-TMT引起的贫血的发生率相对较高,发生率分别为52%和80%。其中≥3级发生率分别为12%和27.7%。(表3)。
ADC药物治疗期间也应定期监测血常规,根据贫血的严重程度进行药物使用剂量的调整或停用,并采取相应的治疗。
发生3级贫血时,需要暂停治疗,对于血红蛋白(hemoglobin, Hb)<60 g/L的患者考虑输血,待恢复至≤2级后维持原剂量给药;发生4级贫血时,需暂停治疗,给予输血,待恢复至≤2级后降低1个剂量水平继续给药[25]。
贫血的治疗方案取决于诸多因素。对于因疾病需立即提升Hb的重度贫血患者,需输注浓缩红细胞,而对于需长期管理的贫血,应根据个体贫血风险评估考虑促红细胞生成素(erythrogenin,EPO)类药物和/或补充铁剂治疗[25]。
输注红细胞或全血是临床治疗肿瘤相关贫血的主要方法,可用于严重贫血(Hb<60 g/L)或急性出血引发贫血的患者,以及合并有心病、慢性肺疾病、脑血管病的无症状性贫血患者。其应用情形可分为下述3类:(1)无症状且无明显合并症患者:此时适合观察和定期再评价。对于血流动力学稳定的慢性贫血,输血目标是使Hb>70 g/L;(2)高危
患者:如血红蛋白水平进行性下降且近期进行过强化化疗或放疗,或无症状但有合并症(如心脏病、慢性肺病和脑血管疾病等),可考虑输血,输血目标是根据预防症状及需要维持血红蛋白水平;(3)有症状患者:如持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等,此时患者应该接受输血[25]。
EPO类药物治疗也是目前治疗肿瘤相关贫血的重要方法。一般EPO启动治疗时机为Hb≤100g/L,初始方案可采用150 U/kg或10 kU每周3次皮下注射或40 kU每周1次皮下注射/静脉滴注,一个疗程4~6周;停药标准为Hb≥120 g/L。若治疗无反应,需将剂量增加至300 U/kg或20 kU每周3次,或36 kU每周2次,皮下注射,并根据情况补充铁剂以改善疗效。治疗过程中进一步动态监测:若治疗有反应(第8~9周)Hb上升≥10 g/L,则继续当前方案;若化疗期间Hb保持稳定(基线±10 g/L),可酌情再增加EPO剂量;若化疗期间Hb仍然持续下降,则考虑输血(图2)[25]。
在肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中,持续使用EPO会引起功能性缺铁(铁蛋白≤500 µg/L且转铁蛋白饱和度<50%),影响后续EPO类药物的治疗效果。对于绝对性缺铁患者(铁蛋白≤30 µg/L且转铁蛋白饱和度<20%),须行补铁治疗,可采用口服或肠道外补充铁剂的方法[25]。
推荐意见5:发生3~4级贫血时需暂停治疗,并考虑输血,待恢复至≤2级后维持原剂量或降低1个剂量给药;重度贫血患者需输注浓缩红细胞,需长期管理的贫血患者考虑EPO类药物和/或补充铁剂治疗(证据质量:高;推荐强度:强)。
3. 心脏不良反应
心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难
![graph TD\n A1[150 U/kg 或 10 kU每周3次皮下注射，或40 kU每周1次皮下注射/静脉滴注，1个疗程4~6周] --> A2[有反应（Hb上升≥10 g/L）]\n A1 --> A3[无反应]\n A2 --> A4[任何情况下 Hb≥120 g/L，则停止使用 EPO；如患者对EPO有反应但仍有贫血症状，根据临床情况重新评估治疗]\n A3 --> A7[300 U/kg或20 kU每周3次，或36 kU每周2次，皮下注射，并根据情况补充铁剂]\n A5[300 U/kg或20 kU每周3次，或36 kU每周2次，皮下注射，并根据情况补充铁剂] --> A6[有反应（第8~9周）Hb上升≥10 g/L]\n A5 --> A8[化疗期间 Hb 保持稳定（基线±10 g/L）]\n A5 --> A9[化疗期间 Hb 仍然持续下降]\n A6 --> A10[继续治疗]\n A7 --> A6\n A7 --> A8\n A7 --> A9\n A8 --> A11[酌情增加EPO剂量]\n A9 --> A12[输血]\n](1/parseimages/figure2b76ad747c824a8d871704f3245d07d3_0_14.png) 注:EPO为促红细胞生成素;Hb为血红蛋白
图2 乳腺癌贫血患者EPO使用方法和剂量
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或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留,如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等,也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状[26]。乳腺癌患者接受抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)或抗血管生成治疗时,心血管不良反应源于线粒体和蛋白质功能障碍和细胞收缩性破坏所致的可逆性心脏损伤[27]。曲妥珠单抗阻断 HER-2受体二聚化过程中引发了多重信号级联,可导致心肌细胞损伤,其中线粒体功能障碍和细胞能量代谢改变为诱发心肌病的主要驱动因素[28]。
LVEF是衡量左室收缩功能的核心指标。目前ADC治疗乳腺癌患者关于发生心脏不良反应的报道主要为HER-2 ADC药物,而TROP2 ADC暂无报道;目前报道的心脏不良反应主要为LVEF下降和左心室功能障碍。其中T-DM1和T-DXd引起LVEF降低的发生率分别为0.4%~1.8%和1.8%~3.9%,≥3级均为0.4%~0.5%;T-DM1和T-DXd引起左心室功能障碍的发生率分别为2.2%~3.0%和4.6%,≥3级分别为0.4%~0.5%和0.5%;DV未报道LVEF降低发生情况。
开始 ADC药物治疗前,特别是抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者的个人史、家族史等,
评估患者心血管疾病的危险因素。开始HER-2ADC治疗前应进行常规心脏功能检查,并在治疗期间每3个月评估1次LVEF,对于病情稳定、无症状,且无LVEF下降病史或近期无LVEF下降的患者可延长评估间隔至6个月[16]。
若HER-2 ADC治疗期间发生LVEF下降,应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整。ADC治疗期间发生LVEF下降的处理原则参照图3,其中早期乳腺癌T-DM1管理标准相对严格,当LVEF<45%时即需停药,45%~50%时需结合相对基线下降程度调整,具体参照说明书。
推荐意见6:抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者心血管疾病的危险因素,开始治疗前及治疗期间每3个月评估1次LVEF,病情稳定者间隔至6个月;治疗期间发生LVEF下降,应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整(证据质量:高;推荐强度:强)。
4. 肝胆系统不良反应
靶向治疗引起肝不良反应的一般机制包括:(1)mAh偶联的细胞毒性药物直接传递至肝细胞;(2)代谢为毒性中间产物和促炎性、内质网应激以及促凋亡相关基因异常表达;(3)免疫细胞过度活
![graph TD\n A1[LVEF 下降 根据LVEF 以及相对基线下降的程度（绝对值）进行调整] --> A2[LVEF>45%]\n A1 --> A3[40%≤LVEF≤45%]\n A1 --> A4[LVEF<40%]\n A1 --> A5[症状性充血性心力衰竭]\n A2 --> A6[绝对值下降≤20%]\n A2 --> A7[绝对值下降>20%]\n A2 --> A8[绝对值下降<10%]\n A2 --> A9[绝对值下降≥10%]\n A3 --> A8\n A3 --> A9\n A4 --> A10[中断治疗，并在3周内重复评估LVEF，如确认上述情况，则永久停用]\n A5 --> A11[永久停用]\n A6 --> A12[继续原剂量治疗]\n A7 --> A13[中断治疗，并在3周内重复评估LVEF，如绝对值下降未恢复至≤20%，则永久停用]\n A8 --> A14[继续原剂量治疗，3周内需重复评估LVEF]\n A9 --> A15[中断治疗，并在3周内重复评估，如LVEF相对基线未恢复至<10%，则永久停用; 如恢复至<10%，则恢复原剂量治疗]\n](1/parseimages/figure0406539280fb47c19ecce01c3a343113_0_10.png) 注:ADC为抗体药物偶联物;LVEF为左心室射血分数;LVSD为左心室功能障碍;CHF为充血性心力衰竭
图3 ADC治疗相关LVEF下降的处理流程
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化以及免疫细胞调节抑制[29]。总体来讲,HER-2ADC相对于TROP2 ADC引起的肝不良反应发生率要高,包括AST/ALT升高、胆红素升高,但大多数为轻症,≥3级较少见。T-DM1引起的AST/ALT升高的发生率为55%~98%,≥3级为0.7%~7.5%;DV引起的转氨酶升高发生率为60.5%,3级发生率为2.2%,4级发生率为0.2%;T-DXd引起的AST/ALT升高的发生率为37%~67%,≥3级为0.4%~1.6%;SG、sac-TMT和Dato-DXd引起的AST/ALT升高的发生率大致相当,约为15%~45%,≥3级为0.8%~3%。DV、T-DM1和T-DXd引起的胆红素升高发生率为11.8%~23%,≥3级为0%~1.5%;而SG、sac-TMT和Dato-DXd研究中暂未见报道引起的胆红素升高的数据(表3)。需注意接受T-DM1治疗的患者在临床试验中观察到了严重的肝毒性,包括肝脏结节再生性增生和肝功能衰竭及死亡[3]。
在开始ADC药物治疗前及每次给药前,以及治疗期间每4~6周进行定期评估监测肝功能。不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物,但对于有高风险因素(如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等)可考虑预防性药物使用[30]。
推荐意见7:开始ADC药物治疗前及每次给药前,以及治疗期间每4~6周进行定期评估监测肝功能;除高风险患者外,不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物(证据质量:高;推荐强度:强)。
患者发生肝功能异常应排除肝炎病毒感染等。对于T-DM1,一旦确诊肝脏结节再生性增生,或AST/ALT>3×ULN且伴随总胆红素>2×ULN(排除其他原因可能引起肝酶和胆红素升高的情况下),须永久停用[3]。
对于AST/ALT升高,按照如下处理:(1)2级:维持原剂量给药;(2)3级:暂停给药直至恢复至≤2级,然后降低1个剂量水平进行治疗;(3)4级:永久停用。对于胆红素升高,按照如下处理:(1)2级:暂停给药直至恢复至≤1级,维持原剂量给药;(2)3级:暂停给药直至恢复至≤1级,然后降低1个剂量水平进行治疗;(3)4级:永久停用。
急性药物性肝损伤可考虑使用异甘草酸镁。AST/ALT升高的轻、中度肝细胞损伤型药物型肝损伤,可合理使用甘草酸类水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物,以及国内广泛应用的中成药(如护肝片)。对于胆红素升高的治疗,可考虑一些利胆退黄药物,如熊去氧胆酸,腺
苷蛋氨酸以及中成药等[30]。
对药物导致的急性和亚急性肝衰竭成人患者,建议尽早给予静脉注射N-乙酰半胱氨酸,用法为50~150 mg/(kg·d)。对药物性急性/亚急性、慢加急性肝衰竭等重症患者,应考虑肝移植治疗。L-鸟氨酸-L-天冬氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗:人工肝(血浆置换、双重血浆分子吸附系统等)可提高无移植生存率,可作为一种选择[30]。
推荐意见8:出现肝功能异常应首先排除肝炎病毒感染;出现AST/ALT或胆红素升高4级应永久停用;对药物导致的急性和亚急性肝衰竭,建议尽早给予静脉注射N-乙酰半胱氨酸,重症患者应考虑肝移植(证据质量:高;推荐强度:强)。
5. 消化道不良反应
胃肠道黏膜的高增殖指数使其特别容易受到化疗不良反应的影响[31]。靶向治疗独立诱导一系列胃肠道不良反应,当与传统化疗药物合用时,可增强后者诱导的不良反应[32]。ADC药物引起的常见消化道反应主要有恶心、呕吐、腹泻等。
(1)恶心、呕吐;目前治疗乳腺癌的ADC引起的恶心、呕吐相对常见,恶心和呕吐的发生率分别在35.4%~76%和15%~49%之间,T-DXd和SG所致的≥3级恶心/呕吐发生率略高于其他4种ADC(表3)。
预防用止吐药方案应根据药物的致吐风险来制定,对于中致吐风险的药物,建议预防方案为二联方案,即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂;对于高致过风险的药物,建议预防方案为三联方案即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂或四联方案即奥氮平联合三联方案[33-35]。T-DXd、SG、Dato-DXd、sac-TMT有高致吐风险(呕吐发生率>90%,是指在未采取有效止吐预防措施的情况下出现呕吐症状的患者比例),T-DM1和DV有中致吐风险(呕吐发生率在30%~90%)[33-35]。
除抗肿瘤药物本身的致吐风险外,临床也可针对不同呕吐风险的患者进行个体化处理,患者相关的其他危险因素包括:女性、年龄<50岁、既往有化疗所致恶心吐病史、晕动症史、孕期伴有呕吐、焦虑、在日常生活中无或低酒精摄入等。同时具有4~6种危险因素的患者,即使进行预防性治疗,仍有76%会发生化疗所致恶心呕吐,其风险显著高于不伴有任何高危因素的患者(仅为20%)[34]。详细的预防性止吐方案参见表6[35]。
推荐意见9:对于中致吐风险的ADC药物,建
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议预防采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂的二联方案;对高致吐风险的ADC药物建议预防采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联方案或联合奥氮平的四联方案(证据质量:高;推荐强度:强)。
出现3级恶心或3~4级呕吐时,需暂停给药,并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用NK1受体拮抗剂、地塞米松和5-HT3受体拮抗剂三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时,可在原方案基础上增加奥氮平,之后用NK1受体拮抗剂、地塞米松联合奥氮平预防迟发性恶心/呕吐[34]。
推荐意见10:出现3级恶心或3~4级呕吐时,需暂停给药,并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时,可在原方案基础上增加奥氮平(证据质量:高;推荐强度:强)。
(2)腹泻:ADC治疗乳腺癌引起的腹泻不良反应中SG相对于较高,发生率约为59%~63%,其中≥3级为9%~11%,其余几种ADC引起腹泻的发生率为10%~29%,≥3级较少见(表3)。SG相关的任何级别腹泻至发生与持续的中位时间分别为14.0和8.0d,≥3级分别为15和6d[36]。
饮食建议避免摄入咖啡和酒精,减少摄入难溶性纤维等。注意接受SG治疗的患者有发生严重腹泻的可能性,应监测并根据需要给予液体和电解质。对SG治疗表现出过度的胆碱能反应(例如,腹部绞痛、腹泻、流涎等)的患者,可以在后续治疗时接受适当的预防用药(例如阿托品)。
对于接受SG治疗的患者,如出现3~4级腹泻,应暂停治疗直至恢复至≤1级,并降低后续治疗剂量。发生腹泻时,可按照如下原则进行治疗[37]:①1级或2级腹泻且无其他并发症状或体征的患者:可采用口服补液和洛哌丁胺进行保守治疗。洛哌丁胺的推荐剂量为起始服用4mg,以后每次腹泻或每2~4h服用2mg,直到每日最大剂量16mg。②1级或2级腹泻患者伴有任一危险因素(中度至重度痉挛、≥2级的恶心或呕吐、发热、败血症、中性粒细胞减少、消化道出血或脱水),或发生3~4级腹泻患者:应住院进一步评估并密切监测生命体征;入院后及时评估感染原因,进行粪便检验(包括隐血、白细胞、艰难梭菌、沙门氏菌、大肠埃希菌、弯曲杆菌等感染性结肠炎的病原评估)、血常规以及电解质检查等。
治疗措施包括静脉补液,可输注维持型基础糖电解质液如葡萄糖氯化钠注射液、混合糖电解质注
表6 使用ADC药物预防性止吐方案
|首日用药|后续用药| |---|---| |二联方案:|地塞米松8mg口服/IV每日1次(第2和3天)| |(1)5-HT3受体拮抗剂(选择1种):|或| |①多拉司琼100mg单次口服;②格拉司琼10mg单次皮下注射(首选),或2mg单次口服,或0.01mg/kg(最大1mg)单次IV,或3.1mg/24h透皮贴剂(首次抗癌治疗前24~48h贴敷);②昂丹司琼16~24mg单次口服,或8~16mg单次IV;④帕洛诺司琼0.25mg单次IV(首选)(2地塞米松:12mg单次口服或IV)|5-HT3受体拮抗剂单药治疗*:①格拉司琼1~2mg(总剂量)口服每日一次,或0.01mg/kg(最大1mg)IV每日1次(第2和3天);②昂丹司琼8mg口服每日两次,或16mg口服每日1次,或8~16mgIV每日1次(第2和3天);③多拉司琼100mg口服每日1次(第2和3天)“如在首日使用帕洛诺司琼,或格拉司琼缓释注射液,或格拉司琼透皮贴剂,后续无需进行5-HT3受体拮抗剂治疗| |(2)地塞米松:12mg单次口服或IV|第2和3天,阿瑞匹坦80mg口服每日1次(若第1天使用口服阿瑞匹坦)| |(1)NK1受体拮抗剂(选择1种):|第2、3和4天,地塞米松8mg口服/IV每日1次| |(1)阿瑞匹坦125mg单次口服;②阿瑞匹坦注射乳剂130mg单次IV;③福沙匹坦150mg单次IV;④奈妥匹坦300mg/帕洛诺司琼0.5mg(仅限固定复方制剂)单次口服;⑤福奈妥匹坦235mg/帕洛诺司琼0.25mg(仅限固定复方制剂)单次IV;⑥罗拉匹坦180mg单次口服(2)5-HT3受体拮抗剂(选择1种):|| |(2)5-HT3受体拮抗剂(选择1种):|| |①多拉司琼100mg单次口服;②格拉司琼10mg单次皮下注射,或2mg单次口服,或0.01mg/kg(最大1mg)单次IV,或3.1mg/24小时透皮贴剂(首次抗癌治疗前24~48h贴敷);③昂丹司琼16~24mg单次口服,或8~16mg单次IV;④帕洛诺司琼0.25mg单次IV|| |(3)地塞米松:12mg单次口服或IV|| |四联方案:|| |(1)奥氮平:2.5~10mg口服每日1次(或睡前)|第2和3天,阿瑞匹坦80mg口服每日1次(若第1天使用口服阿瑞匹坦)| |(2)三联方案(同上)|第2、3和4天,±地塞米松8mg口服/IV每日1次|
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射液等。该类患者对于洛哌丁胺等阿片类药物可能效果不佳,应及时使用奥曲肽,起始剂量为100~150 µg皮下注射3次/d,或静脉注射25~50 µg/h。如患者严重脱水,剂量应逐渐增加至500 µg皮下注射3次/d,直至腹泻得到控制,并使用抗生素(如氟喹诺酮)。针对伴肠痉挛的患者,使用抗胆碱能药物(如阿托品、消旋山莨菪碱、东莨菪碱等)能有效缓解症状。
推荐意见11:饮食建议避免摄入咖啡和酒精,减少摄入难溶性纤维等。应监测接受SG治疗的患者,并根据需要给予液体和电解质,对SG治疗表现出过度的胆碱能反应的患者,可考虑预防使用阿托品;如出现3~4级腹泻,应暂停治疗直至恢复至≤1级,并降低后续治疗剂量(证据质量:高;推荐强度:强)。
6. 口腔黏膜炎
恶性肿瘤的治疗过程中,口腔黏膜炎是常见的并发症,其发生与化疗,分子靶向治疗、放疗及患者自身的危险因素有关[38]。口腔黏膜炎主要表现为口腔粘膜上皮炎症性和/或溃疡性病变[39]。通常化疗开始后4~7d内发生口腔黏膜炎,10~14d时达到高峰[40]。口腔黏膜炎是TROP2 ADC常见的靶毒性,SG、sac-TMT和Dato-DXd引起口腔黏膜炎的发生率分别为17%、54.6%和60.3%,其中≥3级分别为2%、10.8%和7.7%;HER-2 ADC引起口腔黏膜炎的发生率相对较低,而且绝大多数为轻症(表3)。
医师需给予足够的重视,进行患者预防教育,保持良好的口腔卫生,建议患者每天使用软毛牙刷牙和牙线清洁。避免饮酒(包括含酒精饮料和漱口水)和吸食烟草,避免可能导致黏膜损伤的粗糙和酸性食物。对于接受 TROP2 ADC治疗的患者,建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱,一旦患者出
现口腔黏膜炎的相关症状,则建议使用含皮质类固醇的漱口水(如0.1mg/ml的地塞米松口服液每日4次或含类固醇漱口水液的相似方案),必要时可添加局部麻醉药物(如利多卡因),根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。在整个输注过程中,可考虑让患者将冰块或冰水含在口中。
如果患者发生了口腔黏膜炎,根据不良反应的严重程度,按照说明书要求延迟给药、降低剂量或永久停用[10-11]。总体原则参照如下(表7)。
推荐意见12:加强患者预防教育,保持良好口腔卫生;对于接受TROP2 ADC治疗的患者,建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱,一旦出现口腔黏膜炎的相关症状,则建议使用含皮质类固醇的漱口水,必要时可添加局部麻醉药物,根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗;根据发生口腔黏膜炎的严重程度,延迟给药、降低剂量或永久停用(证据质量:中;推荐强度:强)。
对于发生≥3级口腔黏膜炎的患者,除积极预防口腔黏膜炎的发生外,可采用下列治疗[10-11,41]:(1)口腔护理液:推荐采用苄达明口腔漱液/氯己定含漱液等;(2)糖皮质激素:将含有地塞米松的凝胶用于病变处,促进溃疡愈合;或建议患者每日使用含类固醇的漱口液(如0.1 mg/ml的地塞米松口服液每日4次或含类固醇漱口液的相似方案)。在没有预防性使用含类固醇的漱口液的情况下,建议根据当地指南使用温和的漱口液(如使用不含酒精和/或含碳酸氢盐的漱口液)。(3)镇痛剂:将含有镇痛剂(利多卡因,普鲁卡因等)的溶液或凝胶喷涂于溃疡处,以缓解症状;(4)黏膜保护剂:使用益普舒、利膜平、欧柏宁等黏膜保护剂保护黏膜,促进愈合;(5)促粘膜修复:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、
表7 治疗乳腺癌 TROP2 ADC发生口腔黏膜炎处理原则
|口腔粘膜炎 等级|sac-TMT|Dato-DXd| |---|---|---| |1级|无需调整剂量|无需调整剂量;可考虑优化预防及辅助性药物治疗方案| |2级|无需调整剂量; 若持续2级反应,暂停给药待不良反应恢复至≤1级,由医师根据患者状态判断以原剂量继续给药,或下调1个剂量(如已充分使用预防和辅助性用药)|暂停给药待不良反应恢复至≤1级; 首次出现:按原剂量后续给药; 再次出现:降低1个剂量给药| |3级|首次出现:暂停给药待不良反应恢复至≤2级,如7d内恢复至≤2级则按原剂量给药;如>7d后恢复至≤2级则降低1个剂量给药; 再次出现:暂停给药待不良反应恢复至≤2级并降低1个剂量给药|暂停给药直至恢复至≤1级,降低1个剂量水平重新给药| |4级|首次出现:暂停给药待不良反应恢复至≤2级,降低1个剂量给药或永久停药; 再次出现:永久停药|永久停药|
注:ADC为抗体药物偶联物;sac-TMT为芦康沙妥珠单抗;Dato-DXd为德达博妥单抗。
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贝复济、金因肽等;(6)抗感染:防治细菌或真菌感染,可局部使用抗生素类漱口液,如新唑漱口液、制霉菌素片联合碳酸氢钠溶液等;
7. 神经系统
周围神经病变是ADC药物常见的不良反应之一,包括周围神经细胞和纤维病变,临床表现及其严重程度与广泛的病理变化有关,可累及运动、感觉和自主神经纤维。周围神经病变并不都是可逆的,常见的症状包括麻木(感觉迟钝)和感觉异常,还可伴有疼痛、虚弱和深部肌腱反射的丧失[42]。有研究显示,周围神经病变症状多在第3周期出现。T-DM1相关周围神经病变的机制可能为DM1诱导的轴突退化[43],发生率为21%~28%,其中≥3级为1.6%~2.2%。DV、T-DXd和SG引起的周围神经病变发生率在9.6%~24%,基本上为1~2级。sac-TMT和Dato-DXd治疗发生周围神经病变的比例非常低或未见报道。
接受T-DM1治疗的患者,建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时的临床监测。为预防患者发生≥3级周围神经病变可使用加压手套或冰手套降低发生率,使用地塞米松进行预处理可减少神经病变的发生[3]。
发生3~4级周围神经病变的患者应暂时中止治疗,直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时,可考虑给予B族维生素(如甲钴胺等)营养神经,若有痛性周围神经病变可考虑度洛西汀[3,44]。
推荐意见13:接受T-DM1治疗的患者,建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时的临床监测;发生3~4级周围神经病的患者应暂时中止治疗,直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时,可考虑给予B族维生素营养神经,若有性痛性周围神经病变可考虑度洛西汀[3,44]。
(四)特殊关注不良反应的管理
1. 血小板减少症
细胞毒素载荷可对血小板生成的各个环节产生影响,包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖,使血小板减少[45]。另外血小板减少症的发生也可能由其他的机制引起,如ADC药物结构中的抗体与Fcy受体IIA结合后,内化释放载荷,进而影响血小板前驱细胞的增殖与分化[46];临床上,ADC药物诱导的血小板减少严重程度与出血风险之间的相关性尚不明确,出血风险取决于血小板下降幅
度、最低计数的持续时间、血小板的功能以及其他因素[47]。需注意接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者血小板减少症的发生率和严重程度相对较高,≥3级血小板减少症的发生率可≥10%。
建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数,对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者,应予以密切监测。同时,进行患者教育,避免出血[3,10]。
对于T-DM1,若血小板计数降低达到≥3级,应暂停给药,直至血小板计数恢复至1级,以原剂量或降低1个剂量后给药[3]。对于sac-TMT,发生3级血板计数降低,如首次出现,则暂停给药待不良反应恢复至≤2级,如7d内恢复至≤2级则按原剂量给药,如>7d后恢复至≤2级则根据患者状态判断维持原剂量或降低1个剂量给药;如再次出现,暂停给药待不良反应恢复至≤2级并降低1个剂量给药。sac-TMT发生4级血小板计数降低,如首次出现,暂停给药待不良反应恢复至≤2级,降低1个剂量给药或永久停药;再次出现则永久停药[10]。
出现ADC治疗相关血小板减少,可按照严重程度以及是否出血进行分级治疗:(1)如有出血,根据血小板下降程度输注血小板,或加用重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)或重组人白细胞介素-11(recombinant human interleukin-11,rh IL-11),疗效不佳或不耐受的患者,可考虑使用血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist,TPO-Ras;如海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等);(2)如无出血,且血小板计数(75~100)×10°/L,则密切观察血小板及出血情况;如无出血且血小板计数(10~75)×10°/L,可使用rhTPO或rh IL-11,疗效不佳或不耐受者可使用TPO-RAs;如无出血且血小板计数<10×10°/L,需预防性输注血小板,或加用rhTPO或rh IL-11,疗效不佳或不耐受者可使用TPO-RAs(证据质量:高;TPO-RAs[48](图4)。
推荐意见14:建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数,出现血小板减少可根据严重程度进行分级处理,暂停给药待毒性恢复后按原剂量给药或降低剂量给药,严重者永久停药;同时按照严重程度以及是否出血进行分级治疗,输注血小板或加用rhTPO/rh IL-11,疗效不佳或不耐受者可使用TPO-RAs(证据质量:高;推荐强度:强)。
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![graph TD\n A1[ADC治疗相关血小板减少] --> A2[是否出血]\n A2 --> A3[否]\n A2 --> A4[是]\n A3 --> A5[血小板计数(75~100)x10⁹/L]\n A3 --> A6[血小板计数(10~75)x10⁹/L]\n A3 --> A7[血小板计数<10×10⁹/L]\n A4 --> A8[根据血小板下降程度]\n A5 --> A9[密切观察血小板及出血情况]\n A6 --> A10[rhTPO/rh IL-11]\n A7 --> A11[预防性输注血小板+rhTPO/rh IL-11]\n A8 --> A12[输注血小板+rhTPO/rh IL-11]\n A9 --> A12\n A10 --> A13[TPO-RAs]\n A11 --> A13\n A12 --> A13\n](1/parseimages/figurec30a1e20e2d34de19ea707b68e8309bf_0_3.png) 注:ADC为抗体药物偶联物;rhTPO为重组人血小板生成素;rhIL-11为重组人白细胞介素-11;TPO-RAs为血小板生成素受体激动剂
图4 ADC药物相关血小板减少治疗流程
2. 部部不良反应
间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)即弥漫性肺实质性疾病,是一组由各种原因导致肺部炎症和(或)纤维化的异质性疾病,实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。ILD不仅破坏间质床,还改变实质(肺泡、肺泡管和细支气管),并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压以及感染[49]。药物诱导为ILD的已知病因之一,目前ADC治疗引起ILD的可能机制为:肺泡巨噬细胞通过其Fcγ受体以非特异性方式摄取ADC,随后ADC的细胞毒性负荷从巨噬细胞释放到肺组织中,并引发细胞因子介导的肺损伤[50]。
ILD最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难,但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状,但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征,但不一定每次查体时都能发现典型特征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多;X线检查最为常见的特征为网状阴影,也可见结节状或混合状。高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography, HRCT)典型改变主要累及胸膜下和基底膜,表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张[49]。
在乳腺癌治疗的ADC中,T-DXd在任何级别的ILD发生率为12.7%,3~4级为0.9%,用药至首次ILD发作的中位时间为176d,持续中位时间为56.5d[51];Dato-DXd在TROPION-Breast01研究中,任何级别ILD/肺炎的发生率为4.2%,3~4级为0.5%,用药至首次ILD发作的中位时间为3.5个月[52]。T-DM1研究中报道的肺炎发生率为0.8%~1.2%。DV、SG和sac-TMT目前研究中暂未见ILD报道(表3)。
建议高风险患者(如有肺部疾病既往史)谨慎使用 T-DXd 和 Dato-DXd。在开始 T-DXd 和 Dato-DXd 治疗后应监测患者是否出现 ILD/非感染
性肺炎的症状和体征,建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时,立即报告;此外,建议每次随访时进行问询和体格检查,并定期进行HRCT检查(建议至少每12周进行1次,对于高风险人群,建议每6~9周进行1次),以检查是否出现以下表现:(1)可能与ILD一致的影像学变化;(2)急性出现新发或恶化的肺部症状/体征,如呼吸困难、咳嗽、发热或血氧饱和度下降等。监测过程中需及时发现ILD/非感染性肺炎的证据,必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊[16,41,53]。
推荐意见 15: 建议高风险患者谨慎使用 T-DXd 和 Dato-DXd。在开始 T-DXd 和 Dato-DXd 治疗后应密切监测 ILD/非感染性肺炎的症状和体征;建议每次随访时进行问询和体格检查,并定期进行 HRCT 检查;监测过程中需及时发现 ILD/非感染性肺炎的证据,必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊(证据质量:高;推荐强度:强)。
对于T-DM1、SG和 sac-TMT,建议一旦诊断为ILD/非感染性肺炎的患者永久终止该治疗[3, 10]。对于T-DXd和Dato-DXd,可按照ILD/非感染性肺炎的严重程度进行分级处理[16, 41, 53]:(1)1级:可暂停该ADC治疗直至恢复至0级,并在在2~7d内密切监测临床症状和血氧饱和度;根据临床需求进行影像学随访,可考虑使用全身性类固醇治疗直至病情好转,然后在≥4周内逐渐减量。(2)2级:需永久停止该ADC治疗,并立即开始全身性类固醇治疗≥14d,或直至临床症状和影像学结果完全缓解,然后在≥4周内逐渐减量;每3~5d监测临床症状/体征和血氧饱和度,并根据临床需求重复进行影像学检查。如5d内病情恶化或无改善,则考虑增加类固醇剂量或改用静脉注射,并根据临床情况升级治疗方案,需重新考虑针对其他病因进一步检查。(3)3~4级:需永久停止该ADC治疗并住院治疗,立即开
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始高剂量激素治疗≥14d,或直至临床症状和影像学结果完全缓解,然后在≥4周内逐渐减量;密切监测临床症状/体征和血氧饱和度,并根据临床需要进行无创或有创机械通气,以及重复进行影像学检查;如3~5d内病情仍未见改善,考虑除激素外的其他疗法(如免疫抑制剂、针对病因的拮抗剂、抗纤维化治疗、传统中药疗法以及其他支持治疗等),需重新考虑针对其他病因进一步检查。具体治疗措施可参见ADC治疗相关ILD/非感染性肺炎的临床管理流程图(图5)。
推荐意见16:对于T-DM1、SG和sac-TMT,建议一旦诊断为ILD/非感染性肺炎的患者永久终止该治疗。对于T-DXd和Dato-DXd,可按照ILD/非感染性肺炎的严重程度进行分级处理,对于出现2级及以上者需永久停止该ADC治疗,并立即开始全身性类固醇治疗;同时密切监测临床症状/体征和血氧饱和度,并根据临床需求重复进行影像学检查,无改善者根据临床情况升级治疗方案(证据质量:高;推荐强度:强)。
3. 眼部不良反应
研究显示,眼部不良反应通常发生于≥2个治疗周期后,累及眼表,包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等。患者最常见症状为视力模糊,其次为视力下降和复视[54-55]。ADC用于肿瘤治疗时报告的眼部不良事件种类繁多,不良反应机制和发病机制尚不明确,靶向与靶外效应都可能参与。HER-2表达于角膜上皮,在促进角膜缘干细胞增殖和上皮伤口愈合中发挥重要作用,因此,对HER-2的抑制可能导致角膜和眼表不良反应[55]。T-DM1 和 T-DXd 引起的干眼症的发生率约为3.9%~11%,基本上为1~2级;T-DM1还报告引起结膜炎,发生率为3.5%~3.9%,全部为1~2级。需注意Dato-DXd在临床试验中可引起干眼症、结膜炎和角膜炎,发生率分别为27%、9.4%和24%,其中≥3级分别为0.8%、0.3%和1.1%。其他乳腺癌治疗ADC药物尚未报告角膜炎,Dato-DXd诱发角膜炎的机制尚未明确,但角膜中TROP2表达可能介导药物在角膜上皮细胞的“靶向非肿瘤摄取”[41]。
对于接受 Dato-DXd 治疗的患者,建议患者每日滴用不含防腐剂的人工泪液(每日4次,根据临床需要可增至每日8次)进行预防治疗,除人工泪液外的眼科药物(如局部皮质类固醇)的使用需由眼科医师(或在无眼科医师的情况下由验光师)酌情决定是否用于预防。建议患者避免使用隐形眼
镜,除非得到眼科护理专业人员的指导。如果患者出现任何可能提示角膜炎的新发或恶化的眼部症状和体征,需立即转诊患者,使其接受适当的眼科评估(包括视力测试、裂隙灯检查、眼压测量、眼底镜检查和荧光素染色检查。对于任何眼部症状,包括但不限于干眼症、视力下降或模糊、异物感、畏光、流泪、疼痛和眼睛发红,均需考虑进行眼科评估)[41]。
如患者确诊发生眼部不良反应,尤其是角膜炎,按照如下不良反应分组进行处理:(1)1级:考虑/建议进行眼科评估,维持原剂量给药;(2)2级:必须进行眼科评估,延迟给药直至恢复至≤1级,后续维持原剂量给药;(3)3级:必须进行眼科评估,延迟给药直至恢复至≤1级,后续降低1个剂量给药;(4)4级:必须进行眼科评估,永久停用。
推荐意见17:对于接受 Dato-DXd 治疗的患者,建议患者每日滴用不含防腐剂的人工泪液进行预防治疗,避免使用隐形眼镜;如出现任何可能提示角膜炎的新发或恶化的眼部症状和体征,需立即转诊患者并接受适当的眼科评估;如确诊发生眼部不良反应,尤其是角膜炎,根据不良反应严重程度进行分级处理(证据质量:高;推荐强度:强)。
四、总结
ADC为肿瘤治疗药物中研发进展迅速的类别之一。目前超过100种ADC药物处于研发的不同阶段,同时数百个临床研究正在进行。ADC通常耐受性良好,但也存在一些可预测的不良反应,以及需要仔细处理的医学问题,应做到早期发现、精准评估、及时干预。此外,不同ADC具有不同的安全性特征,分别有需要特别关注的不良反应,如T-DM1 和 sac-TMT 相关的血小板减少,T-DXd和Dato-DXd相关的ILD,SG相关的中性粒细胞减少与腹泻,Dato-DXd相关的角膜炎等。生物技术日新月异的发展促进了细胞毒素和连接子的优化选择,新一代ADC的有效性大大增强,但风险/获益比依然是临床决策时必须衡量的因素。临床医师需全面了解不同ADC的安全性及其管理措施,为患者选择最适合的治疗方案。
专家组成员名单
专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序) 白俊文(内蒙古医科大学附属医院甲乳外科)、陈文艳(南昌市第三医院乳腺内科)、陈占红(中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺内科)、范照青(北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心)、傅佩芬(浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科)、韩兴华(中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科)、胡海(浙江省肿瘤医院乳腺内科)、黄元夕(哈医大附属肿瘤医
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中华肿瘤杂志 2026年3月第48卷第3期
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![graph TD\n A1[建议每次随访时进行问询和体格检查，并定期进行 HRCT 检查（建议至少每 12 周进行 1 次，高风险人群建议每 6~9 周进行 1 次），检查是否出现以下表现： （1）可能与 ILD 一致的影像学变化： （2）急性出现新发或恶化的肺部症状/体征，如呼吸困难、咳嗽、发热或血氧饱和度下降等] --> A2[疑似 ADC 引起的ILD/非感染性肺炎]\n A2 --> A3[立即暂停 ADC 治疗]\n A3 --> A4[ILD 是一种排除性诊断，建议进行多学科会诊以排除感染因素或其他病因。建议进行以下评估： （1）HRCT； （2）呼吸科或肺科医师会诊（根据临床需要） （3）血液培养和全血细胞计数以及根据需要进行的 其他血液学检查； （4）肺功能检测及 SpO2检测； （5）根据临床需要，进行支气管镜检查、支气管肺泡灌洗或采集动脉血气样本； （6）立即采集血液样本用于药代动力学分析]\n A4 --> A5[确诊为 ADC 引起的 ILD/非感染性肺炎]\n A4 --> A6[如果诊断为非 ILD/非感染性肺炎，则按照临床诊疗常规处理]\n A5 --> A7[T-DMI、SG 和 SAC-TMT：建议永久终止该 ADC 治疗]\n A7 --> A8[1 级]\n A7 --> A11[2 级]\n A7 --> A14[3 级]\n A8 --> A9[暂停该 ADC 治疗直至恢复至 0级： （1）恢复时间≤28 d，维持原剂量； （2）恢复时间>28 d，降低 1 个剂量水平； （3）如果上次输注后长时间（T-DXd：126 d；Data-DXd：84 d）未恢复，则永久停止该 ADC 治疗]\n A9 --> A10[（1）在 2~7 d 内密切监测临床症状和 SpO2； （2）考虑在 1~2 周内（或根据临床需求）进行影像学随访； （3）考虑使用全身性类固醇[如≥0.5 mg/（kg·d）的泼尼松或等效物]治疗，直至病情好转，然后在≥4 周内逐渐减量]\n A10 --> A12[（1）给予皮质类固醇治疗后如果患者无症状，则仍应被视为 1 级不良事件； （2）开始使用皮质类固醇后无改善或恶化，则根据相应的分级进行处理]\n A11 --> A13[永久停止该 ADC 治疗]\n A12 --> A13\n A13 --> A14\n A14 --> A15[（1）需住院治疗； （2）应立即开始高剂量甲泼尼龙静脉注射治疗 （如 500~1000 mg/d，持续 3 d），然后≥1 mg/（kg·d）的泼尼松或等效物治疗持续≥14 d，或直至临床症状和影像学结果完全缓解，然后在≥4 周内逐渐减量； （3）根据临床需要进行无创或有创机械通气； （4）密切监测临床症状/体征和 SpO2； （5）根据临床需要重复进行影像学检查]\n A15 --> A16[如 3~5 d 内病情仍未见改善： （1）重新考虑针对其他病因进一步检查； （2）考虑除激素外的其他疗法，如免疫抑制剂、针对病因的拮抗剂、抗纤维化治疗、传统中药疗法以及其他支持治疗等]\n](1/parseimages/figure3ea2c8ab445d45f5b2b460666d6d51af_0_3.png) 注:ADC为抗体药物偶联物;ILD为间质性肺疾病;HRCT为高分辨率计算机断层扫描;T-DM1为恩美曲妥珠单抗;DV为维迪西妥单抗;T-DXd为德曲妥珠单抗;sG为戈沙受珠单抗;sac-TMT为芦震沙受珠单抗;Dato-DXd为德达博妥单抗;SpO2为血氧饱和度
图5 ADC治疗相关ILD/非感染性肺炎的临床管理流程
院乳腺外科)、孔令泉(重庆医科大学附属第一医院乳腺外科)、李慧慧(山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺内科)、李曼(大连医科大学附属第二医院乳腺内科)、林颖(中山大学附属第一医院乳腺外科)、刘强(中山大学孙逸仙全医院乳腺肿瘤中心)、刘晓安(江苏省人民医院乳腺外科)、吕铮(吉林大学第一医院肿瘤内科)、马力(河北医科大学第四医院乳腺中心)、欧阳取长(湖南省肿瘤医院乳腺内科)、宋东(吉林大学第一医院乳腺外科)、孙涛(辽宁省肿瘤医院肿瘤内科)、滕月娥(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)、王碧芸(复旦大学附属肿瘤医院乳腺及泌尿肿瘤内科)、王忱(天津
医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科、王雪(中国医学科学院北京协和医学肿瘤医院特需医疗部)、王永胜(山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺外科)、吴炅(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、徐兵河(国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心)、徐贵颖(吉林省肿瘤医院乳腺外科)、闫敏(河南省肿瘤医院乳腺科)、杨华(河北大学附属医院肿瘤内科)、杨华伟(广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科)、杨遂(西安交通大学第一附属医院肿瘤内科)、姚峰(武汉大学人民医院乳腺外科)、叶松青(福州大学附属省立医院肿瘤
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外科)、应红艳(北京协和医院肿瘤内科)、张晟(天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤科)、张钢龄(包头市肿瘤医院乳腺中心)、张国君(云南省肿瘤医院乳腺外科)、张瑾(天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤科)、张莉莉(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)、赵庆(新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺内科)、赵久达(青海大学附属医院乳腺内科)、赵文和(浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科)、赵文辉(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、周易冬(北京协和医院乳腺外科)和执人袁凯(国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)、徐玲(北京大学第一医院乳腺疾病中心)
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献
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| 证据质量与 推荐强度 | 内容 |
|---|---|
| 证据质量分级 | |
| 高(A) | 非常有把握:观察值接近真实值 |
| 中(B) | 对观察值有中等把握:观察值有可能接近真实值,但亦有可能差别很大 |
| 低(C) | 对观察值的把握有限:观察值可能与真实值有较大差别 |
| 极低(D) | 对观察值几乎无把握:观察值与真实值可能有极大差别 |
| 推荐强度分级 | |
| 强(1) | 明确显示干预措施利大于弊或弊大于利 |
| 弱(2) | 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当 |
| 药物名称 | 靶点 | 抗体 亚型 | 连接子类型 | 旁观者 效应 | 有效载荷 | 有效载荷作用 机制或类型 | DAR | NMPA获批乳腺癌适应证 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| $T-DM1^{[3-5]}$ | HER-2 | IgG1 | 不可裂解 | 无 | DM1(美坦 辛衍生物) | 微管抑制剂 | 3.5 | 早期乳腺癌:单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥 珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病 灶的HER-2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗 晚期乳腺癌:单药适用于接受了紫杉烷类和曲 妥珠单抗治疗的HER-2阳性、不可切除局部晚 期或转移性乳腺癌患者。患者应具备既往接受过 针对局部晚期或转移性乳腺癌的治疗,或在辅助 治疗期间或完成辅助治疗后6个月内出现疾病 复发 |
| $DV^{[6]}$ | HER-2 | IgG1 | 可裂解(溶酶 体酶裂解) | 有 | MMAE | 微管抑制剂 | 4 | 既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似物和紫杉 类药物治疗的HER-2阳性(HER-2 IHC 3+或 FISH+)存在肝转移的晚期乳腺癌患者 |
| $T-DXd^{[7-8]}$ | HER-2 | IgG1 | 可裂解(溶酶 体酶裂解) | 有 | DXd | 拓扑异构酶-1 抑制剂 | 8 | HER-2阳性乳腺癌:单药适用于治疗既往接受 过1种或1种以上抗HER-2药物治疗的不可切 除或转移性HER-2阳性成人乳腺癌患者 HER-2低表达和HER-2超低表达乳腺癌:本品 单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种 或一种以上内分泌治疗进展的,不可切除或转 移性HER-2低表达(IHC1+或IHC2+/ ISH-)或HER2超低表达(IHC0,存在细胞膜染 色)成人乳腺癌患者。本品单药适用于治疗既 往在转移性疾病阶段接受过至少1种系统治疗 的,或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6个月内复发的,不可切除或转移性HER-2低表 达(IHC1+或IHC2+/ISH-)成人乳腺癌患者 |
| $SG^{[9]}$ | TROP2 | IgG1g | 可裂解(pH敏 感裂解) | 有 | SN-38 | 拓扑异构酶-1 抑制剂 | 7.6 | 适用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至 少1种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局 部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者 (ICHO、IHC 1+或IHC 2+/FISH-)乳腺癌成人患者 局部晚期或转移性的HR阳性、HER-2阴性 (IHC O、IHC 1+或IHC 2+/FISH-)乳腺癌成人患者 |
| $sac-TMT^{[10]}$ | TROP2 | IgG1 | 可裂解(pH敏 感裂解) | 有 | T030 (KL610023) | 拓扑异构酶-1 抑制剂 | 7.4 | 适用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至 少1种治疗针对晚期或转移性阶段)的不可切 除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者 |
| $Dato-DXd^{[11]}$ | TROP2 | IgG1 | 可裂解(溶酶 体酶裂解) | 有 | DXd | 拓扑异构酶-1 抑制剂 | 4 | 用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病 阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性 的HR阳性、HER-2阴性(IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-)乳腺癌成人患者 |
| 不良反应 | $T-DM1^{[3-5]}$ | $T-DM1^{[3-5]}$ | $DV^{[6,15]}$ | $DV^{[6,15]}$ | $T-DXd^{[7-8,16]}$ | $T-DXd^{[7-8,16]}$ | $SG^{[9]}$ | $SG^{[9]}$ | $sac-TMT^{[10]}$ | $sac-TMT^{[10]}$ | $Dato-DXd^{[11]}$ | $Dato-DXd^{[11]}$ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 不良反应 | 任何级别 | ≥3级 | 任何级别 | ≥3级 | 任何级别 | ≥3级 | 任何级别 | ≥3级 | 任何级别 | ≥3级 | 任何级别 | ≥3级 |
| 常见不良反应 | ||||||||||||
| 输液相关反应 | 1.4~4.0 | - | 2 | 0 | 2.6 | 0 | 35 | 2 | 3.1 | 0.9 | 7.2 | 0.3 |
| 中性粒细胞减少 | 5.9~39 | 1.6~3.6 | 49.3 | 16.5 | 31~47.6 | 13.7~24.5 (FN:0.9~1.6) | 64 | 49 (FN:6) | 61.7 | 31.1 (FN:1.1) | 12 | 1.1 |
| 贫血 | 10~14 | 1.1~4.1 | 29.2 | 3.1 | 29~39 | 7~10 | 52 | 12 | 80 | 27.7 | 19.7 | 2 |
| LVEF降低 | 0.4~1.8 | 0.4~0.5 | - | - | 1.8~3.9 | 0.4~0.5 | - | - | - | - | - | - |
| 左心室功能障碍 | 2.2~3.0 | 0.4~0.5 | - | - | 4.6 | 0.5 | - | - | - | - | - | - |
| ALT升高 | 55~82 | 0.7~5.2 | 61.8 | 1.5 | 37~53 | 0.4~1.6 | 21~35 | 1~2 | 24.6 | 0.8 | 24 | 1.7 |
| AST升高 | 79~98 | 0.8~7.5 | 71.3 | 4.4 | 41~67 | 0.8~1 | 15~45 | 1.2~3 | 17.7 | 2.3 | 23 | 1.9 |
| 胆红素升高 | 12~17 | 0~0.6 | 11.8 | 1.5 | 20~23 | 0.3 | - | - | - | - | - | - |
| 恶心 | 30~42 | 0.4~0.8 | 35.3 | 0.7 | 73~76 | 7 | 57~69 | 1~6 | 35.4 | 0 | 56 | 1.4 |
| 呕吐 | 10~19 | 0.5~0.8 | 19.1 | 0.6 | 38~49 | 1.6~3.7 | 23~49 | 1~6 | 25.4 | 0 | 24 | 1.1 |
| 腹泻 | 7~24 | 0.4~1.6 | - | - | 27~29 | 1.2~2.7 | 59~63 | 9~11 | 10 | 0 | 11 | 0.6 |
| 口腔(黏膜)炎 | 5~14.1 | 0.2 | - | - | 12~20 | 0.8~1 | 17 | 2 | 54.6 | 10.8 | 60.3 | 7.7 |
| 周围神经病变 | 14~32.3 | 0.4~1.2 | 9.6 | 2 | 13 | 0.4 | 24 | 0 | - | - | - | - |
| 头痛 | 28 | 0~0.8 | - | - | 15~22 | 0~0.5 | 18~23 | 0.8~1 | - | - | - | - |
| 特殊关注的不良反应 | ||||||||||||
| 血小板减少 | 24.9~83 | 6~40.4 | 16 | 0.8 | 48~52 | 2.7~7 | 14~30 | 1~3 | 40.8 | 12.3 | - | - |
| ILD/非感染性肺炎 | 0.8~1.2 | 0~0.1 | - | - | 12.7 | 1.8 | - | - | - | - | 4.2 | 0.5 |
| 干眼症 | 3.9~4.5 | - | - | - | 6~11 | 0.4 | - | - | - | - | 27 | 0.8 |
| 结膜炎 | 3.5~3.9 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 9.4 | 0.3 |
| 角膜炎 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 24 | 1.1 |
| 不良反应 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 5级 |
|---|---|---|---|---|---|
| 常见不良反应 | |||||
| 输液相关反应 | 反应短暂且轻微;无需中断输液;无需治疗 | 需中断治疗或输液,对症治疗(如抗组胺药,非甾体抗炎药,麻醉剂,静脉输液);需要不大于24 h的预防用药 | 持续时间延长(如对症治疗和/或短暂中断输液后不能迅速缓解);症状初期改善,但随后复发;需住院以避免并发症 | 危及生命;需紧急干预 | 死亡 |
| 中性粒细胞减少贫血 | (1.5~LLN)×$10^{9}$/L | (1.0~1.5)×$10^{9}$/L | (0.5~1.0)×$10^{9}$/L | <0.5×$10^{9}$/L | - |
| EF降低 | - | Hb:8.0~10.0 g/dL | Hb:8.0~10.0 g/dL | Hb: <8.0 g/dL | 死亡 |
| 左心室功能障碍 | - | - | 静息时EF:50~40%;低于基线值10~19% | 静息时EF:39%~20%;低于基线值>20% | - |
| - | - | 因射血分数下降引发症状且对干预措施有反应 | 因EF下降导致的难治性或难以控制的心力衰竭;需采取干预措施,如心室辅助装置、静脉输注升压药或心脏移植 | ||
| ALT/AST升高 | (1.0~3.0)×ULN(基线正常);(1.5~3.0)×基线值(基线异常) | (3.0~5.0)×ULN(基线正常);(3.0~5.0)×基线值(基线异常) | (5.0~20.0)×ULN(基线正常);(5.0~20.0)×基线值(基线异常) | (5.0~20.0)×ULN(基线正常);(5.0~20.0)×基线值(基线异常) | >20.0×ULN基线正常);>20.0×基线值(基线异常) |
| 胆红素升高 | 1.5×ULN(基线正常);(1.0~1.5)×基线值(基线异常) | (1.5~3.0)×ULN(基线正常);(1.5~3.0)×基线值(基线异常) | (3.0~10.0)×ULN(基线正常);(3.0~10.0)×基线值(基线异常) | (3.0~10.0)×ULN(基线正常);(3.0~10.0)×基线值(基线异常) | >10.0×ULN(基线正常);>10.0×基线值(基线异常) |
| 恶心 | 食欲下降,无饮食习惯改变 | 食量减少,无显著体重减轻、脱水或营养不良门诊静脉补液;需医疗干预 | 热量或液体摄入不足;鼻饲、TPN或需住院 | - | - |
| 呕吐 | 无需治疗 | 门诊静脉补液;需医疗干预 | 鼻饲、TPN或需住院 | 危及生命 | 死亡 |
| 腹泻 | 与基线比,每天排便增加<4次,或造瘘口排出物轻度增加 | 与基线比,每天排便增加4~6次,或造瘘口排出物中度增加;借助于工具的日常生活活动受限 | 与基线比,每天排便增加≥7次,或造瘘口排出物重度增加;需住院:自然性日常生活活动受限 | 危及生命,需紧急干预 | 死亡 |
| 口腔黏膜炎 | 无症状或轻症;无需治疗 | 中度疼痛或者溃疡;不影响经口进食;需调整饮食 | 重度疼痛;影响经口进食 | 危及生命;需紧急干预 | 死亡 |
| 周围运动神经病变或周围感觉神经病变头痛 | 无症状,仅为临床或诊断学发现 | 中度症状;借助于工具的日常生活活动受限 | 重度症状;自理性日常生活活动受限 | 危及生命;需紧急干预 | 死亡(对于周围运动神经病变) |
| 头痛 | 轻度疼痛 | 中度疼痛;影响工具性日常生活活动 | 重度疼痛;影响自理性日常生活活动 | - | - |
| 特殊关注的不良反应血小板减少 | (75.0~LLN)×$10^{9}$/L | (50.0~75.0)×$10^{9}$/L | (25.0~50.0)×$10^{9}$/L | <25.0×$10^{9}$/L | - |
| 非感染性肺炎(累及肺实质的局灶性或弥漫炎症)* | 无症状,仅为临床或诊断学发现,无需治疗 | 有症状,需要医疗干预;借助于工具的日常生活活动受限 | 重度症状;自理性日常生活活动受限,有吸氧指征 | 危及生命的呼吸功能损伤,需紧急干预(如气管切开或插管) | 死亡 |
| 干眼症或角膜炎或结膜炎 | 无症状或轻症;仅限于临床或诊断观察;润滑剂可缓解症状(对于于眼症);无需治疗(角膜炎或结膜炎) | 有症状;视力中度下降(最佳矫正视力≥20/40,或相对于基线值下降≤3行) | 有症状且视力明显下降(最佳矫正视力<20/40,或相对于基线值下降>3行,直至20/200);自理性日常生活活动受限;角膜溃疡(角膜炎) | 受累眼最佳矫正视力<20/200(角膜炎或结膜炎);穿孔(角膜炎) | - |
| ADC名称 | 推荐剂量方案 | 第1次减量后剂量 (mg/kg) | 第2次减量后剂量 (mg/kg) | 需要进一步 减量 |
|---|---|---|---|---|
| $T-DM1^{[3-4]}$ | 3.6 mg/kg,静脉输注给药,每3周1次(21d为1个周期),直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应,或早期乳腺癌患者辅助治疗14周期(除非疾病复发或出现无法耐受的不良反应) | 3.0 | 2.4 | 终止治疗 |
| $DV^{[6]}$ | 2.0 mg/kg,每2周1次,静脉滴注,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应 | 1.5 | 1.0 | 停止治疗/酌 情处理 |
| $T-DXd^{[7-8]}$ | 5.4 mg/kg,静脉输注给药,每3周1次(21天为1个周期),直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应 | 4.4 | 3.2 | 终止治疗 |
| $SG^{[9]}$ | 10 mg/kg,每21d为1个治疗周期,第1天和第8天静脉输注,持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应 | 7.5 | 5.0 | 终止治疗 |
| $sac-TMT^{[10]}$ | 5 mg/kg,静脉输注,每2周给药1次,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应 | 4.0 | 3.0 | 终止治疗 |
| $Dato-DXd^{[11]}$ | 6 mg/kg, (体重≥90 kg患者,最大剂量为540 mg),静脉输注,每3周1次(21d为1个周期),直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应 | 4.0 (体重≥90 kg患者,最大剂量为360 mg) | 3.0 (体重≥90 kg患者,最大剂量为270 mg) | 终止治疗 |
| 首日用药 | 后续用药 |
|---|---|
| 二联方案: | 地塞米松8mg口服/IV每日1次(第2和3天) |
| (1)5-HT3受体拮抗剂(选择1种): | 或 |
| ①多拉司琼100mg单次口服;②格拉司琼10mg单次皮下注射(首选),或2mg单次口服,或0.01mg/kg(最大1mg)单次IV,或3.1mg/24h透皮贴剂(首次抗癌治疗前24~48h贴敷);②昂丹司琼16~24mg单次口服,或8~16mg单次IV;④帕洛诺司琼0.25mg单次IV(首选)(2地塞米松:12mg单次口服或IV) | 5-HT3受体拮抗剂单药治疗*:①格拉司琼1~2mg(总剂量)口服每日一次,或0.01mg/kg(最大1mg)IV每日1次(第2和3天);②昂丹司琼8mg口服每日两次,或16mg口服每日1次,或8~16mgIV每日1次(第2和3天);③多拉司琼100mg口服每日1次(第2和3天)“如在首日使用帕洛诺司琼,或格拉司琼缓释注射液,或格拉司琼透皮贴剂,后续无需进行5-HT3受体拮抗剂治疗 |
| (2)地塞米松:12mg单次口服或IV | 第2和3天,阿瑞匹坦80mg口服每日1次(若第1天使用口服阿瑞匹坦) |
| (1)NK1受体拮抗剂(选择1种): | 第2、3和4天,地塞米松8mg口服/IV每日1次 |
| (1)阿瑞匹坦125mg单次口服;②阿瑞匹坦注射乳剂130mg单次IV;③福沙匹坦150mg单次IV;④奈妥匹坦300mg/帕洛诺司琼0.5mg(仅限固定复方制剂)单次口服;⑤福奈妥匹坦235mg/帕洛诺司琼0.25mg(仅限固定复方制剂)单次IV;⑥罗拉匹坦180mg单次口服(2)5-HT3受体拮抗剂(选择1种): | |
| (2)5-HT3受体拮抗剂(选择1种): | |
| ①多拉司琼100mg单次口服;②格拉司琼10mg单次皮下注射,或2mg单次口服,或0.01mg/kg(最大1mg)单次IV,或3.1mg/24小时透皮贴剂(首次抗癌治疗前24~48h贴敷);③昂丹司琼16~24mg单次口服,或8~16mg单次IV;④帕洛诺司琼0.25mg单次IV | |
| (3)地塞米松:12mg单次口服或IV | |
| 四联方案: | |
| (1)奥氮平:2.5~10mg口服每日1次(或睡前) | 第2和3天,阿瑞匹坦80mg口服每日1次(若第1天使用口服阿瑞匹坦) |
| (2)三联方案(同上) | 第2、3和4天,±地塞米松8mg口服/IV每日1次 |
| 口腔粘膜炎 等级 | sac-TMT | Dato-DXd |
|---|---|---|
| 1级 | 无需调整剂量 | 无需调整剂量;可考虑优化预防及辅助性药物治疗方案 |
| 2级 | 无需调整剂量; 若持续2级反应,暂停给药待不良反应恢复至≤1级,由医师根据患者状态判断以原剂量继续给药,或下调1个剂量(如已充分使用预防和辅助性用药) | 暂停给药待不良反应恢复至≤1级; 首次出现:按原剂量后续给药; 再次出现:降低1个剂量给药 |
| 3级 | 首次出现:暂停给药待不良反应恢复至≤2级,如7d内恢复至≤2级则按原剂量给药;如>7d后恢复至≤2级则降低1个剂量给药; 再次出现:暂停给药待不良反应恢复至≤2级并降低1个剂量给药 | 暂停给药直至恢复至≤1级,降低1个剂量水平重新给药 |
| 4级 | 首次出现:暂停给药待不良反应恢复至≤2级,降低1个剂量给药或永久停药; 再次出现:永久停药 | 永久停药 |
推荐意见与 GRADE 证据分级
| # | 推荐意见 | 证据等级 | 出处 |
|---|---|---|---|
| 1 | 输注前应详细了解病史并配备急救药物和设备;T-DM1与DV无需预防用药;T-DXd建议高风险患者预防使用抗组胺药或激素;SG和Dato-DXd建议预防使用退热药和抗组胺药,高风险患者加用激素;sac-TMT要求每次给药前预防性用药(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 1. 输液相关反应 |
| 2 | 患者出现输液相关反应根据严重程度进行分级处理,及时减慢输注速率或中断输液,严重者应永久终止该治疗(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 1. 输液相关反应 |
| 3 | T-DXd、DV、SG和 sac-TMT建议在开始治疗前和治疗期间监测全血细胞计数;T-DXd和SG可考虑使用G-CSF进行二级预防(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 2. 血液学不良反应 |
| 4 | 患者出现FN,需对患者感染风险因素进行评估,根据临床情况考虑使用G-CSF,并在完成血培养等必要检查后(就诊60 min内)立即开始经验性广谱抗生素治疗(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 2. 血液学不良反应 |
| 5 | 发生3~4级贫血时需暂停治疗,并考虑输血,待恢复至≤2级后维持原剂量或降低1个剂量给药;重度贫血患者需输注浓缩红细胞,需长期管理的贫血患者考虑EPO类药物和/或补充铁剂治疗(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 2. 血液学不良反应 |
| 6 | 抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者心血管疾病的危险因素,开始治疗前及治疗期间每3个月评估1次LVEF,病情稳定者间隔至6个月;治疗期间发生LVEF下降,应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 3. 心脏不良反应 |
| 7 | 开始ADC药物治疗前及每次给药前,以及治疗期间每4~6周进行定期评估监测肝功能;除高风险患者外,不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 4. 肝胆系统不良反应 |
| 8 | 出现肝功能异常应首先排除肝炎病毒感染;出现AST/ALT或胆红素升高4级应永久停用;对药物导致的急性和亚急性肝衰竭,建议尽早给予静脉注射N-乙酰半胱氨酸,重症患者应考虑肝移植(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 4. 肝胆系统不良反应 |
| 9 | 对于中致吐风险的ADC药物,建 | — | 5. 消化道不良反应 |
| 10 | 出现3级恶心或3~4级呕吐时,需暂停给药,并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时,可在原方案基础上增加奥氮平(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 5. 消化道不良反应 |
| 11 | 饮食建议避免摄入咖啡和酒精,减少摄入难溶性纤维等。应监测接受SG治疗的患者,并根据需要给予液体和电解质,对SG治疗表现出过度的胆碱能反应的患者,可考虑预防使用阿托品;如出现3~4级腹泻,应暂停治疗直至恢复至≤1级,并降低后续治疗剂量(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 5. 消化道不良反应 |
| 12 | 加强患者预防教育,保持良好口腔卫生;对于接受TROP2 ADC治疗的患者,建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱,一旦出现口腔黏膜炎的相关症状,则建议使用含皮质类固醇的漱口水,必要时可添加局部麻醉药物,根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗;根据发生口腔黏膜炎的严重程度,延迟给药、降低剂量或永久停用(证据质量:中;推荐强度:强)。 | — | 6. 口腔黏膜炎 |
| 13 | 接受T-DM1治疗的患者,建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时的临床监测;发生3~4级周围神经病的患者应暂时中止治疗,直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时,可考虑给予B族维生素营养神经,若有性痛性周围神经病变可考虑度洛西汀[3,44]。 | — | 7. 神经系统 |
| 14 | 建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数,出现血小板减少可根据严重程度进行分级处理,暂停给药待毒性恢复后按原剂量给药或降低剂量给药,严重者永久停药;同时按照严重程度以及是否出血进行分级治疗,输注血小板或加用rhTPO/rh IL-11,疗效不佳或不耐受者可使用TPO-RAs(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 1. 血小板减少症 |
| 15 | 建议高风险患者谨慎使用 T-DXd 和 Dato-DXd。在开始 T-DXd 和 Dato-DXd 治疗后应密切监测 ILD/非感染性肺炎的症状和体征;建议每次随访时进行问询和体格检查,并定期进行 HRCT 检查;监测过程中需及时发现 ILD/非感染性肺炎的证据,必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 2. 部部不良反应 |
| 16 | 对于T-DM1、SG和sac-TMT,建议一旦诊断为ILD/非感染性肺炎的患者永久终止该治疗。对于T-DXd和Dato-DXd,可按照ILD/非感染性肺炎的严重程度进行分级处理,对于出现2级及以上者需永久停止该ADC治疗,并立即开始全身性类固醇治疗;同时密切监测临床症状/体征和血氧饱和度,并根据临床需求重复进行影像学检查,无改善者根据临床情况升级治疗方案(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 2. 部部不良反应 |
| 17 | 对于接受 Dato-DXd 治疗的患者,建议患者每日滴用不含防腐剂的人工泪液进行预防治疗,避免使用隐形眼镜;如出现任何可能提示角膜炎的新发或恶化的眼部症状和体征,需立即转诊患者并接受适当的眼科评估;如确诊发生眼部不良反应,尤其是角膜炎,根据不良反应严重程度进行分级处理(证据质量:高;推荐强度:强)。 | — | 3. 眼部不良反应 |
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引用 / 出处
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国妇幼健康研究会. 乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025.