标准与规范 | 干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）

标题: 标准与规范 | 干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）

作者: 中华医学杂志

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引用本文：中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会. 干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(43) : 3445-3461. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230803-00141.

通信作者：戴冽，中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科，广州510120，Email：dailie@mail.sysu.edu.cn.

摘要

干燥综合征（SjS）是最常见的风湿免疫病之一，临床实践中普遍存在超说明书用药现象。为此，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织专家通过循证查证及系统评价超药品说明书用药治疗SjS的依据，除参考已公开发布的指南、共识、诊疗规范等外，还对已上市的免疫抑制药物治疗SjS的随机对照试验进行再评估，采用2022年提出的评价SjS治疗应答新工具（STAR）的单项分解条目作为结局，设计相应的临床问题，依据人群、干预、对照和结局（PICO）原则完成证据检索、荟萃分析及推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）分级与推荐，最终形成针对12个临床问题的21条推荐意见，包括2条强推荐、14条弱推荐和5条基于共识的推荐，旨在为临床医师提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。

干燥综合征（SjS）是风湿免疫科临床实践中最常见的系统性自身免疫病之一。我国SjS的发病率为（6~12）/10万人，患病率为16~339/10万人，推算患者数超过450万［1］。该病多见于中老年女性，主要特征是外分泌腺功能受损、淋巴细胞浸润腺体及血清抗干燥综合征抗原a（SSA）等自身抗体阳性。SjS临床表现谱广泛，从唾液腺、泪腺分泌功能受损，到多脏器、多系统受累及全身症状，甚至并发淋巴瘤。SjS的治疗尚无满意措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，临床使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）的治疗。为此，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织国内风湿病学、药学、眼科、口腔科、产科和循证医学专家通过循证查证及系统评价超药品说明书用药治疗SjS的依据，尤其是重新评估目前临床经验性用药治疗SjS的随机对照试验（RCTs），应用推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法形成专家推荐意见［2］，最终形成了《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）》，旨在为SjS超说明书用药提供循证医学证据，进一步规范SjS临床药物治疗。本指南主要针对全身用药治疗成人SjS患者，不涉及儿童SjS患者及局部用药。

一、SjS药物治疗现状

目前国内说明书适应证有SjS的治疗药物仅有眼部对症药物、促进腺体分泌的药物（毛果芸香碱、环戊硫酮/茴三硫）和可用于治疗全身症状及系统受累的重组人白细胞介素-2（IL-2，表1）。SjS眼部对症药物主要包括人工泪液（如玻璃酸钠滴眼液、右旋糖酐羟丙甲纤维素滴眼液、聚乙烯醇滴眼液等），难治性或严重眼干燥症患者可局部使用含糖皮质激素（GC）的眼用制剂（如氟米龙滴眼液）、非甾体抗炎药（NSAIDs）眼用制剂（如普拉洛芬滴眼液、双氯酚酸钠滴眼液）、环孢素A（CsA）眼用制剂及经处理后的小牛血清或血清替代物（如小牛血去蛋白提取物眼用制剂、重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液等）。这些眼用制剂国内说明书的适应证均显示可用于缓解各种原因所致的干眼或角膜损伤，故治疗SjS引起的干眼或角膜损伤等表现属说明书内用药。临床也有使用他克莫司眼用制剂局部治疗SjS合并重症角结膜炎，属超说明书用药（表2）。

超说明书用药在SjS临床实践中普遍存在。目前临床常用于治疗SjS的药物如GC、羟氯喹（HCQ）、甲氨蝶呤（MTX）、艾拉莫德、来氟米特、吗替麦考酚酯（MMF）、环磷酰胺（CTX）、CsA、他克莫司、硫唑嘌呤（AZA）、利妥昔单抗（RTX）及植物药（白芍总苷、雷公藤多苷）等，其国内说明书适应证中均无SjS（表2）。值得注意的是，对于合并RA或SLE等的SjS患者，使用有RA或SLE适应证的药物则不属于超说明书用药。

二、本指南制订方法

1.指南工作组：分为指南执行委员会、专家组、评级与制订秘书组，涵盖风湿病学、药学、眼科、口腔科、产科和循证医学专家。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南制订有关的利益冲突。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号：PREPARE-2022CN789）。

2.指南使用者及目标人群：指南使用者为各级医疗机构的风湿免疫科、眼科、口腔科和产科医师以及临床药师等相关医务工作者。推荐意见的目标人群为确诊成人SjS患者。

3.临床问题的确定：评级与制订秘书组在执行委员会的指导下，首先通过查阅国内外SjS治疗相关指南、管理推荐、共识和诊疗规范［1，3-5］，并结合国内临床实践、广泛专家征询，确定目前临床常用的全身治疗SjS的药物。然后查阅国内外药品说明书，确定国内药品说明书外用法用于治疗SjS的药物（表2）。围绕这些药物，根据人群、干预、对照和结局（PICO）的原则，制订临床问题，但SjS药物临床试验的疗效终点尚无统一指标。2022年提出的评价SjS治疗应答新工具（STAR）［6］包括：（1）临床病情活动性评估采用欧洲抗风湿联盟（EULAR）的SjS疾病活动度指数（ESSDAI）［7］评分减少≥3分（权重3分）；（2）EULAR的SjS患者自我报告指数（ESSPRI）［8］评分减少≥1分或≥15%（权重3分）；（3）反映泪腺分泌功能的Schirmer试验增加≥5 mm/5 min或角膜染色评分减少≥2分（权重1分）；（4）反映唾液腺分泌功能的非刺激唾液流率（UWSF）增加≥25%（权重1分）；（5）血清免疫球蛋白G（IgG）下降≥10%；或类风湿因子（RF）下降≥25%（权重1分）。为此，本指南将STAR综合指标的各项分解条目作为结局，设计相应的临床问题。

临床问题采用德尔菲（Delphi）法以问卷的形式征询专家意见，对每个问题按重要性打分，分值为5分，5~1分表示非常重要~非常不重要。若某个问题平均分≥4分，则该问题为关键问题，必须在本指南中产生推荐意见；若平均分≤3分，则在本指南中不予研究；若平均分3~4分为重要问题，是否在本指南中产生推荐意见取决于推荐意见共识情况。

4.证据的检索、合成与评价：评级与制订秘书组针对上述临床问题进行检索，具体检索数据库包括PubMed、Embase、Clinicaltrial.gov、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯网和中国生物医学文献数据库等；同时对相关综述、系统评价或荟萃分析、指南、管理推荐和共识等的参考文献进行滚雪球检索。应用基于人工智能的文献筛选工具EBM AI-Reviewer（www.evimed.com）进行证据筛选，避免筛漏文献。检索已上市的免疫抑制药物超说明书用药治疗SjS的RCTs，排除：（1）干预方案含3种药物或以上；（2）研究终点指标未包括STAR应答指标的条目；（3）缺乏治疗前后的具体数值；（3）纳入的SjS患者Schirmer试验或角膜染色评分基线得分正常。证据检索截止日期为2022年12月31日。计量资料的结局指标采用加权均数差（MD），计数资料的结局指标采用比值比（OR），两者均以95%CI表示。若纳入2个或以上同一结局指标的RCTs时，采用荟萃分析进行合成，运用χ2检验分析各个纳入研究间的异质性。当研究间异质性较小时（I2≤50%），采用固定效应模型，否则采用随机效应模型计算。证据质量采用GRADE方法进行评级（附表1，扫描下方二维码查看表格内容，下同）。

《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南》附件

5.推荐意见的形成：指南专家组基于评级与制订秘书组提供的针对已确定临床问题的证据概述，形成推荐意见草案。以问卷的形式收集专家对各条目推荐意见的推荐强度（附表1），原则为：（1）任何1条推荐意见的级别，票数超过50%可直接确定推荐方向及推荐级别；（2）若不能达到上述标准，但推荐方向一致的票数合计超过70%则确定推荐方向，推荐级别为弱；（3）若上述两项均无法满足，则进入下一阶段讨论达成最终结论。此外，若前期临床问题遴选时的重要问题缺乏循证评价证据支持或无法采用GRADE方法推荐，则予查找已公开发布的指南、共识、诊疗规范等依据，再以问卷的形式收集专家是否同意推荐，如同意推荐的票数超过70%，则认定为基于共识的推荐；反之，则不予推荐。若专家认为某条推荐意见不属于其专业方向或是其不熟悉的领域，可放弃投票，并且计算该条推荐意见的投票率时将不会纳入计算该投票。

三、本指南推荐

初步筛查出21个SjS治疗相关的临床问题，其中9个因目前临床研究证据缺乏或不足且无较多指南共识推荐而归为待解决临床问题（附表2），最终凝练出12个临床问题进行重要性评分（附表3）。根据专家组的重要性评分结果，9个为关键问题，另3个重要问题分别为问题1、10和11。其中，问题1的提出主要基于国内外SjS指南均有推荐黏痰溶解药用于促进唾液腺分泌［1，3］，由于缺乏循证评价证据支持，最终达成基于共识的推荐。问题11涉及的药物重组人IL-2是国内唯一一种说明书有SjS适应证的全身症状及系统受累治疗药物，有一项设计严谨的RCT支持［9］，最终达成弱推荐。问题10“哪些免疫抑制药物能降低SjS患者血清RF”的提出主要基于血清RF是SjS发生淋巴瘤的独立预测因子［6，10］。专家组讨论时对SjS患者治疗是否需要降低RF的争议较大，而最终能达成一致是基于“降低血清RF”不仅是STAR应答指标之一［6］，而且还被纳入到另一个新近提出的用于评估SjS疗效反应的综合指标——SjS相关终点综合指数（CRESS）［11］。STAR专家组认为，无论药物的作用机制如何，SjS的治疗目标都是降低这些生物标记物水平［6］。针对降低血清RF的3条推荐意见，1条为中等质量证据，2条为低质量证据，最终专家投票均达成弱推荐。

检索已上市的免疫抑制药物超说明书用药全身治疗SjS的RCTs，根据上述入排标准，最终纳入31项研究［12-42］（附表4），包括国内研究23项，国外研究8项。采用STAR指标的单项分解条目作为结局，对这些RCTs结果进行再评估，共形成16条推荐意见，其中GRADE分级示高质量证据1条，中等质量证据7条，低质量证据8条。经过专家组投票，最终形成2条强推荐意见和14条弱推荐意见（表3，图1）。重组人IL-2治疗SjS的一项RCT，属于剂量与说明书不同，单独形成1条推荐意见，GRADE分级示中等质量证据，专家组认为弱推荐。另外5条推荐意见缺乏试验性证据，专家组投票同意认定为基于共识的推荐。最终本指南共形成21条推荐意见。

图1 本指南推荐意见图解

（一）促进腺体分泌的全身治疗

进行性外分泌腺体（主要是唾液腺和泪腺）损伤导致的口干、眼干是SjS最常见的临床表现。目前针对口干、眼干的治疗主要通过局部治疗缓解症状。2019年EULAR关于SjS局部和系统治疗管理推荐（以下简称“2019欧洲SjS推荐”）建议根据患者唾液腺分泌功能受损程度，分层选择促进唾液腺分泌治疗［3］：轻度受损者［即刺激唾液流率（SWSF）>0.7 ml/min］使用非药物治疗（如味觉刺激剂）；中度受损、尚具有残留唾液腺分泌功能者（SWSF 0.1~0.7 ml/min）可口服毒蕈碱类药物如西维美林、毛果芸香碱，或环戊硫酮［1］；重度受损、无残留唾液腺分泌功能者（SWSF<0.1 ml/min）使用人工唾液替代治疗。西维美林尚未在国内上市。毛果芸香碱治疗SjS属说明书内用药，但因不良反应（包括出汗、尿频、肠激惹），国内应用不广泛。环戊硫酮（又称茴三硫）属利胆药，其国内说明书有SjS适应证，故治疗SjS属说明书内用药。

那么，除了上述治疗及药物外，还有哪些全身用药物可以改善唾液腺及泪腺分泌功能、减轻口眼干燥症？

问题1：黏痰溶解药（如N-乙酰半胱氨酸、溴己新）能促进SjS患者唾液腺分泌吗？

推荐意见1：对于毒蕈碱类药物不耐受、反应不佳或药物不可及的尚有残余唾液腺功能（轻到中度腺体分泌功能受损）的SjS患者，可考虑使用N-乙酰半胱氨酸、溴己新治疗，促进唾液腺分泌（基于共识的推荐意见）。

操作要点：对于口干患者，进行SWSF评价唾液腺分泌功能，若为尚有残余唾液腺功能的轻到中度腺体分泌功能受损（SWSF≥0.1 ml/min），可考虑全身使用促进唾液腺分泌的药物。优先选用国内已批准的有SjS适应证的药物，如毛果芸香碱或环戊硫酮。若药物不耐受、反应不佳或药物不可及，可考虑使用N-乙酰半胱氨酸、溴己新。由于国内外SjS指南在推荐黏痰溶解药时均未说明剂量［1，3］，且用于治疗SjS的药物临床研究过少，故用于促进SjS患者唾液腺分泌的剂量建议参照呼吸道疾病，即溴己新8~16 mg/次，每日3次，对于伴有胃炎、胃溃疡者，需注意呃逆症状；乙酰半胱氨酸胶囊或颗粒0.2 g/次，每日2~3次，乙酰半胱氨酸泡腾片或片剂600 mg/次，每日2~3次。N-乙酰半胱氨酸、溴己新促进SjS患者唾液腺分泌的使用剂量、疗程以及使用多长时间无效后停用，尚有待进一步研究。

推荐意见与 GRADE 证据分级

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