对自身免疫性肝炎诊疗的再认识

其他风湿免疫· 血管炎与自身免疫病

一、AIH的流行病学

AIH可发生于所有年龄段的人群，相对易出现在青年或50~60岁的中年群体，呈“双峰型”。与大部分自身免疫病特征相似，AIH更好发于女性，男∶女为1∶4~1∶6。据统计，欧洲、美国和亚洲的AIH患病率分别为每10万人19.44、22.80和12.99，年发病率分别为每10万人1.37、1.00和1.31 ［ 1 ］。随着诊断标准的明确与医疗水平的提升，世界范围的AIH患者人数逐年上涨，但目前尚无我国AIH的具体流行病学资料。

二、AIH发病机制进展

1.遗传因素：人类白细胞抗原（HLA）与AIH密切相关，包括HLA-DR3和HLA-DR4，其分别由HLA-DRB1*0301和HLA-DRB1*0401基因编码。这两种基因型存在遗传易感性差异［ 2 ］，HLA-DR3多见于青年AIH患者，免疫抑制剂治疗效果较差，预后不良；HLA-DR4阳性常见于中老年AIH患者，治疗效果相对较好，预后佳，不同种族和地理区域间人群的易感HLA基因亦存在差异。另外，一些单核苷酸多态性亦与AIH易感性相关，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4/CD28）、维生素D受体（VDR）、Fas、转化生长因子β1（TGFβ1）等基因中的单核苷酸多态性可能均参与了AIH的发病过程［ 3 ］。

2.环境因素：某些病毒感染、化学物质（如酒精、药物）干扰等因素可能诱发AIH产生。乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB等病毒感染通过分子模拟机制诱导自身抗体产生和自身免疫异常［ 4 ］。有研究证明，肠道微生物群组成和功能的改变可能亦与AIH发病相关，相比健康人群，AIH患者肠道菌群的α-多样性较低，殊异韦荣球菌属等亦被证实与AIH的疾病严重程度相关［ 5 ］。部分药物亦可能成为诱发AIH的因素，如呋喃妥因、米诺环素、英夫利昔单抗等［ 6 ］。

3.免疫因素：AIH发生与自身免疫异常活化相关。AIH通过将自身抗原肽呈递给初始CD 4 +T细胞［即辅助T细胞（Th）0］表面的受体后启动，目前已知的自身抗原有细胞色素P450-2D6、亚胺甲基转移酶环脱氨酶（FTCD）、硒代半胱氨酸合成酶（SEPSECS）复合物。激活的Th0在不同微环境和细胞因子的驱使下，诱导分化为Th1、Th2、Th17等不同的辅助T细胞亚群，三种亚群均在不同层面参与AIH的致病性作用：Th1能分泌γ干扰素，诱导肝细胞损伤、衰老与凋亡，并促使更多炎性细胞浸润于肝内，γ干扰素亦能增强T细胞活化，生成更多的毒性CD 8 +T细胞；Th2参与B细胞的成熟分化过程，促进AIH自身抗体的产生；Th17的激活与诱导肝纤维化形成有关［ 7 ］。此外，滤泡辅助性T细胞（Tfh）亦被证明参与AIH的进展，除了分泌大量白细胞介素（IL）-21外，趋化因子受体7 -/程序性死亡受体1 +的滤泡辅助性T细胞在AIH患者外周血中增多，或能成为AIH的诊断标志物［ 8 ］。

免疫耐受失衡同样参与AIH的发生。调节性T细胞是一类具有免疫抑制作用的T细胞，通过直接靶向T细胞或通过调节抗原提呈细胞的成熟和功能抑制免疫应答，是诱导维持免疫耐受的重要环节。AIH患者外周血中调节性T细胞发生数量缺陷、频率降低，扩增能力下降，免疫抑制功能显著受损，可能与半乳糖苷凝集素-9水平缺陷有关［ 9 ］。此外，AIH患者外周血中调节性T细胞对IL-2的反应性降低，导致具有抗Th1作用的IL-10产生减少［ 10 ］。而在转基因调节性T细胞缺失小鼠模型中发现，调节性T细胞缺失可导致T细胞介导的肝炎加重。亦有学者尝试在体外实验中使用他克莫司和环孢素A治疗AIH，结果显示，可改善调节性T细胞对其效应细胞的控制能力［ 9 ］。上述研究证实，AIH中自身免疫性效应T细胞在一定程度上失去了约束力，对肝细胞的细胞毒性作用增强，并通过促炎性细胞因子如γ干扰素、IL-17进一步加重肝脏损伤。

三、AIH的临床特征

1.临床表现：AIH临床表现多样化，差异较大。大多数患者起病隐匿或无症状，病程较长，症状具有非特异性，发病初期易与其他肝病混淆。常见表现有疲劳、嗜睡或乏力，亦可出现食欲不振、肝区不适等症状。此外，黄疸亦是AIH的常见现象，可出现皮肤巩膜黄染、尿色变黄，严重时出现白陶土样便，部分患者自觉皮肤瘙痒。AIH逐渐进展为肝硬化后，会出现脾肿大、蜘蛛痣、腹水、食管胃底静脉曲张出血等门脉高压症状。部分患者亦会出现肝脏以外的症状，如发热、多关节痛、多形性红斑等［ 11 ］。

亦有少数患者以急性或重型暴发性肝炎样起病，导致急性肝衰竭，预后较差。部分患者亦会伴发其他自身免疫病，如类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎等。

2.实验室检查：常规肝功能检查结果常提示急、慢性的肝损害，表现为丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高，部分患者可能伴随碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、胆红素轻度升高。多数患者血清总lgG、γ-球蛋白升高。自身抗体可出现抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原抗体（抗SLA/LP抗体）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗肝肾微粒体抗体（抗LKM-1抗体）、抗肝细胞溶质抗原抗体1型（抗LC-1抗体）等阳性，部分亦可检测到抗Ro-52抗体、抗肌动蛋白抗体等阳性。

3.病理学表现：对可疑AIH患者进行肝脏活检可与病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他肝病进行鉴别。AIH常见的病理表现是汇管区内浆细胞和淋巴细胞浸润，进一步损伤至肝小叶周边的肝细胞，导致界板性肝炎，但有研究表明，小叶中心损伤仅能在29%的AIH患者中观察到，或是早期肝组织损伤的标志［ 11 ］。肝细胞水肿坏死后的排列类似腺体样结构，形似花环，称为“玫瑰花环”现象。肝组织免疫组化可见CD 8 +T淋巴细胞进入肝细胞胞质，形成特征性的“细胞穿入”征象［ 8 ］。重症时肝细胞广泛死亡导致结缔组织塌陷，伴中央带状坏死、桥接坏死等。但上述病理现象均非AIH所特有，需结合患者临床症状和血清学检查结果综合判断。部分患者亦会伴发胆管周围的炎性改变，应警惕重叠PBC的可能。值得注意的是，当患者存在抗SLA/LP抗体阳性时不宜进行肝脏活检，以避免增加出血风险［ 12 ］。

4.影像学检查：影像学检查对明确AIH诊断作用有限，主要用于判断肝硬化程度及筛查肝细胞癌。一些新技术如振动控制瞬时弹性成像（VCTE）已用于肝病的常规检查，其在AIH的检查准确性亦获得证实，有望成为监测AIH患者肝脏纤维化缓解或进展的重要检查之一［ 13 ］。此外有研究表明，脾硬度较少受到肝脏炎症的影响，测量脾硬度亦可作为评估初治AIH患者肝脏纤维化的辅助手段［ 8 ］。新兴技术如多参数磁共振成像，是一种能“虚拟肝脏活检”的非侵入性工具，有研究将AIH的生化指标缓解程度进行分级发现，相比普通磁共振成像，多参数磁共振成像在区分不同级别生化指标缓解的纤维炎症方面效果更佳，并在一定程度能够识别AIH的复发风险，为疾病风险分层提供更多信息［ 14 ］。上述影像学技术均有望为AIH的诊治发挥更大贡献。

四、AIH的诊断和分型标准

目前采用最广泛的AIH诊断标准是2008年国际自身免疫性肝炎协作组（IAIHG）提出的AIH简化诊断评分系统（表1 ），对不明原因（除外病毒、药物等因素）的肝损害患者，最终评分若≥7分即可确诊AIH，6分为疑似AIH ［ 15 ］。此外，若患者经糖皮质激素治疗3个月后仍无效，或同时并发炎症性肠病，应及时行胆管造影检查以排除PSC。

根据自身抗体种类可将AIH分成1型和2型两类。AIH-1型定义为ANA或抗SMA抗体阳性，占90%，患者大多为中老年人；2型定义为抗LKM-1型/3型抗体、或抗LC-1抗体阳性，仅占10%，大多为儿童或青少年发病，成人较少见［ 16 ］。

五、AIH的治疗与预后

改善症状并控制肝脏炎症是AIH一线治疗的主要目的，生化缓解的定义是将血清ALT、AST降至正常水平。2020年美国肝病研究学会（AASLD）更新的AIH诊疗指南推荐，AIH一线治疗的主要方案：泼尼松龙单药治疗（成人每天40~60 mg，儿童每天1~2 mg/kg）；泼尼松龙（20~40 mg/d）或布地奈德（9 mg/d）联合硫唑嘌呤（成人50~150 mg/d）。一线治疗中糖皮质激素用于诱导缓解，免疫抑制剂主要用于维持缓解。当各项指标达到生化缓解标准后，可根据患者个体状况逐渐减少泼尼松龙剂量，维持治疗阶段可视情况将糖皮质激素完全停用，仅以硫唑嘌呤50 mg/d单药维持。相较于泼尼松龙，布地奈德能在一定程度上减轻不良反应，但由于可能会提高门静脉血栓形成的风险，肝硬化患者应慎用［ 12 ］。

对一线治疗效果欠佳、不耐受糖皮质激素，或硫唑嘌呤副作用较大的AIH患者，可选择二线治疗方案，药物主要有吗替麦考酚酯、钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司、环孢素等）、甲氨蝶呤等。研究证明，吗替麦考酚酯具有治疗耐受性良好、有效性高的优势，因此其在二线治疗中的应用最为广泛。此外最新研究表明，吗替麦考酚酯治疗AIH的生化指标缓解率并不低于硫唑嘌呤，未来或能作为一线治疗的药物推荐［ 17 ］。对一二线治疗均无反应的患者可考虑三线治疗，多以生物制剂为主，如英夫利昔单抗、利妥昔单抗（单克隆抗CD20抗体）等［ 8 ］，但有效率较低，目前尚缺少大规模临床研究数据支持。近年亦涌现了一些靶向治疗的新方法，有学者在AIH小鼠模型中回输体外扩增的调节性T细胞，结果发现，能有效诱导肝脏炎症缓解，目前针对AIH患者的临床试验正在进行中［ 18 ］。

AIH急性发作所致肝衰竭、终末期慢性肝病、肝细胞癌等时，需考虑肝脏移植。目前肝移植手术相对成熟，成人患者五年生存率可达80%左右，儿童患儿效果更佳。但移植术后患者五年内AIH复发的比例为36%~68%，可能仍需注重维持免疫抑制治疗，泼尼松龙和钙调磷酸酶抑制剂联合使用是目前治疗AIH的常用方案［ 11 , 12 ］。

目前对AIH反应与复发的标准，国际自身免疫性肝炎组织于2023年商定出AIH的反应标准和终点［ 19 ］，将完全生化反应定义为开始治疗后6个月内ALT、AST、IgG降至正常参考值，否则为反应不足。无应答定义为治疗4周后血清转氨酶下降不足50%。缓解定义为肝脏组织学与炎症活动评分指数小于4分。复发定义为血清ALT、AST高出3倍正常参考值上限，同时伴IgG升高。

六、AIH合并症

1.重叠综合征：指患者同时存在两种自身免疫性肝病的症状及病理学、血清学特征，临床上AIH重叠PBC较为多见，表现为抗线粒体抗体阳性及组织学胆管病变明显。有研究显示，相较于单纯的AIH或PBC患者，患有重叠综合征的患者伴发干燥综合征、肝硬化相关并发症的可能性更高，出现感染性休克的风险亦增加，可能是基于重叠综合征患者病程进展较快、并发症发生率较高，因此给予了更积极的免疫抑制诱导和维持治疗，这可能进一步损害了其抗感染的能力［ 20 ］。

2.合并病毒性肝炎：美国肝病研究学会推荐，AIH患者在开始免疫抑制治疗前行乙型肝炎病毒的常规血清学［乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗原抗体（抗HBc）］筛查，评估是否需要抗病毒治疗，对高危人群在治疗期间亦需密切监测HBV再激活的风险［ 12 ］。亦有一些丙型肝炎病毒感染者伴发AIH，有研究显示，在经过直接抗病毒药物治疗后，多数慢性丙型肝炎病毒感染者的ALT恢复正常，AIH的血清标志物和组织学特征亦在直接抗病毒药物治疗6个月后缓解［ 21 ］。

3.合并妊娠：女性AIH患者面临生育方面的挑战，美国肝病研究学会修订的AIH指南推荐，将糖皮质激素（包括泼尼松龙和布地奈德）联合硫唑嘌呤用于AIH患者妊娠期免疫抑制治疗。关于AIH妊娠患者的母婴结局，有研究指出AIH增加了胎儿早产的风险，并与妊娠期糖尿病和妊娠期高血压并发症相关，此外，受激素水平变化等多种因素影响，AIH可能在产后3个月内复发，因此妊娠期间和产后充分进行疾病管理非常重要［ 22 ］。

七、其他

1.AIH相关急性肝衰竭：AIH所致的暴发性肝衰竭指患者出现黄疸和凝血异常（国际标准化比值≥2），并在起病8周内发生肝性脑病，且既往无其他肝病史［ 8 ］。肝组织病理学可见肝小叶多发坏死灶及中央带状坏死（或中央静脉周围炎）。该病患者需要糖皮质激素冲击治疗，若1~2周内仍治疗效果不佳提示预后不良，需尽快进行肝移植评估。

2.AIH相关肝细胞癌：AIH患者发生肝细胞癌的概率较低，一项1 428例AIH患者的回顾性研究显示，AIH发生肝细胞癌的年发病率仅为千分之1.44例，但累计发病率随时间推移而升高，由随访5年的0.6%升至随访30年的6.6% ［ 23 ］。发生AIH的危险因素包含高龄、男性、饮酒、肥胖、转氨酶控制不良及频繁复发等［ 11 ， 23 ］，故建议具备上述特征的AIH患者定期行肝脏超声检查以筛查肝细胞癌。

八、展望

迄今为止，AIH的发病机制仍未清晰阐明，仍有诸多未知值得探索。现有的诊断标准和治疗方案存在局限性，依然有部分患者进展为终末期肝病、肝硬化等，严重影响寿命及生活质量。目前认为AIH的致病因素包括遗传易感性、某些特殊环境因素及自身免疫的异常活化与耐受失衡等，但疾病的具体效应过程尚不完全清晰，基于这些异常的机制，未来需在多维度探索AIH的治疗新靶点，从而实现精准医疗。总之，改善AIH患者症状、控制疾病进展、预防复发是医务工作者孜孜不倦的奋斗目标，实现进一步控制AIH疾病的愿望指日可待。

单选题（授予Ⅱ类学分说明及答题请扫二维码）：

1.以下哪项不属于AIH的常见临床表现（）

A.乏力、食欲缺乏

B.皮肤瘙痒、黄疸

C.腹胀

D.腹痛、腹泻

2.AIH治疗的优先治疗方案是（）

A.硫唑嘌呤

B.泼尼松龙联合硫唑嘌呤

C.熊去氧胆酸

D.熊去氧胆酸联合硫唑嘌呤

3.以下哪项不属于AIH的常见实验室检查结果（）

A.IgG升高

B.ALT升高

C.AST升高

D.IgM升高

4.以下哪项不属于AIH相关的自身抗体（）

A.抗Sm抗体

B.抗核抗体

C.抗平滑肌抗体

D.抗肝肾微粒体抗体

5.以下不属于自身免疫性肝病的是（）

A.原发性胆汁性胆管炎

B.原发性硬化性胆管炎

C.脂肪性肝炎

D.自身免疫性肝炎

参考文献（略）

引用 / 出处

对自身免疫性肝炎诊疗的再认识. .