边缘区淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2025年版）

一、概述

依据2022年更新的第五版世界卫生组织(WHO)分类[1]和临床咨询委员会建立的国际共识分类(ICC)[2],MZL包括5种亚类:黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤或EMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)和脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、原发皮肤边缘区淋巴瘤(PCMZL)和儿童淋巴结边缘区淋巴瘤(PNMZL),其中以EMZL(70%)、NMZL(20%)和SMZL(10%)常见[3-5]。边缘区起源的克隆性B淋巴细胞增多(CBL-MZ)是一种可能先于MZL发生的癌前状态[6]。

二、诊断与分型

MZL 需要结合形态学、组织病理学、免疫表型、分子遗传学、病原学和发病部位等进行综合诊断(表1)。

(一)细胞形态学特点

小至中等大小淋巴细胞,核染色质致密,胞质较丰富,胞体偏大的中心母细胞和免疫母细胞散在可见,但一般不成片出现,伴有浆样分化的细胞在EMZL和NMZL等亚型中均多见。SMZL细胞形态上可见细胞两极绒毛状突起,与毛细胞白血病不同的是后者通常超过2/3的细胞周边出现绒毛状突起。

(二)组织形态学特点

1. 淋巴结:肿瘤细胞围绕滤泡增生,滤泡间区增宽,挤压滤泡(滤泡植入),但仍可检测到残存的滤泡树突细胞网,这是MZL区别于其他淋巴瘤的重要特征。

2. 骨髓:对于SMZL,骨髓侵犯程度和模式多样,可呈小梁间结节样和窦内浸润,后者对于SMZL具有一定特征性。

3. 脾:对于SMZL,肿瘤细胞同时侵犯脾白髓和红髓,以白髓为主,典型的呈双相性改变,中间为残留的生发中心和套区(深蓝色),周围为胞质丰富、淡染的肿瘤细胞,红髓可见小的肿瘤细胞结节形成,同时侵犯髓窦和髓索。

(三) 免疫表型特点

MZL 表达全B细胞标志物,如CD19、CD20、PAX5 和CD22;通常不表达CD5、CD103;不表达Cyclin D1、SOX11、LEF1 和 Annexin A1;极少表达生发中心标志物(CD10、BCL6、HGAL 和 LMO2)。

MZL 没有特异性免疫标志物,近年来研究显示IRTA1 和 MNDA 是 NMZL 相对特异的标志物,一般不表达于滤泡性淋巴瘤(FL),可协助 MZL 与反应性增生以及其他淋巴瘤亚型的鉴别[7]。

(四) 遗传学特点

3号和18号染色体三体在所有类型MZL中均较常见,不同MZL类型发生的其他遗传学异常略有不同,详见表1。

(五)病原学特点

慢性病原菌感染和自身免疫性疾病常与MZL相关,如幽门螺杆菌(Hp)感染和胃MALT淋巴瘤相关,鹦鹉热衣原体感染和眼附属器MALT淋巴瘤相关[8],丙型肝炎病毒(HCV)感染和SMZL相关等(表1)。

基于以上特点,仍有少部分MZL难以诊断,特别是与淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)、不典型慢性淋巴细胞白血病(CLL)等鉴别,充分的生物学标志物是与其他淋巴瘤亚型鉴别的重要依据,可参照《惰性B细胞淋巴瘤诊断与鉴别诊断中国专家共识(2025年版)》[13]。

三、分期与预后

(一) 分期

MZL 根据 Lugano改良版 Ann Arbor 系统[14]进行分期(表2),胃肠道MALT淋巴瘤有专门的分期系统[15](表3)。对于所有类型MZL推荐行颈、胸、腹和盆腔增强CT检查,由于MZL侵犯部位的特殊性,不同部位采取的最优评价方法有所不同。既往研究认为MZL对$^{18}$F-FDG敏感性较FL低,PET-CT仅在考虑转化时进行,但随着PET-CT技术的整体提高,新数据证实大多数MZL为$^{18}$F FDG显影,即将修订的Lugano分类推荐PET-CT作为分期检查手段[16],因此建议有条件的单位或患者考虑进行PET-CT检查。

(二) 预后

对于MALT淋巴瘤,目前常用的预后体系为MALT-IPI。对于SMZL,目前有2个主要的分期系统,分别为意大利淋巴瘤协作组(IIL)积分和简化的HPLL 系统[17-18],中国医学科学院血液病医院曾对这2种分期进行检验,发现其并不完全适用于我国SMZL患者,而包括复杂核型(存在3个或3个以上的克隆性染色体数目或结构异常)、LDH水平升高和乙型肝炎病毒(HBV)感染为独立不良预后影响因素的预后系统能更好地区分患者预后[19]。一项前瞻性研究评估了流式细胞术微小残留病(MRD)检测在SMZL中的预后价值,研究证明伴有骨髓侵犯的SMZL患者在接受以抗CD20单抗为基础的治

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疗后,骨髓MRD的不可检测状态(MRD<0.01%)是独立的有利预后因素[20]。对于NMZL, FL的FLIPI评分也具有一定指导价值。近期研究提出一项涵盖所有MZL的MZL-IPI预后模型,该评分系统基于5个临床因素:LDH升高且大于正常上限值、淋巴细胞绝对计数<1×10$^{9}$/L、HGB<120 g/L、PLT<100×10$^{9}$/L以及NMZL或播散型MZL。根据危险因素数量,患者被分为低危(0个因素)、中危(1~2个因素)和高危(3~5个因素)三组,对应的5年无

进展生存(PFS)率分别为85%、66%和37%。该模型不仅可以预测PFS,也具有预测总生存(OS)的能力,值得进一步推广[21]。与其他淋巴瘤亚型一样,疾病早期进展也与较差的预后相关。在Mayo队列中,诊断后前12个月内实现无事件生存(EFS)的患者,其OS期与年龄匹配的正常人群相近,而在12或24个月内发生复发或进展的患者则表现出显著较差的OS[22]。此外,还有其他研究表明诊断时检测到伴有M蛋白及以高Ki-67表达(>20%)与组织学转

|诊断|原发部位|病原学 (发生率,%)|合并症|特殊检查|重现性易位|高频突变基因 (突变频率,%)|首选治疗| |---|---|---|---|---|---|---|---| ||胃|Hp(85)|-|EGD;Hp检查(IHC,或粪便抗原/$^{14}C$-尿素呼气试验)|+3, +18, t(14;18)(q32;q21) IGH/MALT1 t(11;18)(q21;q21) BIRC3/MALT1 (15%~50%), t(1;14)(p22;q32) BCL10/IGH|-|利妥昔单抗或放疗| ||眼附 属器|鹦鹉热衣原 体(0~80)|SS 体(0~80)|头颈眼眶MRI; 或眼科检查|+3, +18, t(14;18)(q32;q21) IGH/MALT1 (15%~20%), t(3;14)(p14.1;q32) FOXP1/IGH (10%)|TNFAIP3(35)|手术切除或局部放疗| |MALT 淋巴瘤|肺|-|-|支气管镜;或支气管肺泡 灌洗;或EGD|+3, +18, t(11;18)(q21;q21) BIRC3/MALT1|-|肺叶切除或利妥昔单抗$^{a}$| |MALT 淋巴瘤|小肠|空肠弯曲菌|-|-|+3, +18, t(11;18)(q21;q21) BIRC3/MALT1, t(1;14)(p22;q32) BCL10/IGH|-|手术切除或利妥昔单抗$^{a}$| |MALT 淋巴瘤|唾液腺|HCV|SS、慢性涎 腺炎(70%)|头颈部MRI;耳鼻喉检查; EGD|+3, +18, t(14;18)(q32;q21) IGH/MALT1|TBL1XR1;GPR34(19)|手术切除或利妥昔单抗| |MALT 淋巴瘤|甲状腺|-|桥本甲 状腺炎|超声;或甲状腺功能检查|+3, +18, t(14;18)(q32;q21) IGH/MALT1, t(3;14)(p14.1;q32) FOXP1/IGH|CD274(68); TNFRSF14(53); TET2(86)|手术切除或利妥昔单抗$^{a}$| |MALT 淋巴瘤|乳腺|-|-|乳腺钳靶X线;或超声; 或MRI|-|-|结节切除或利妥昔单抗$^{a}$| |NMZL|淋巴结|丙型肝炎 病毒|-|外周血或骨髓流式细胞术|+3, +12, +18, 2p和6q扩增|KMT2D(34);PTPRD (约20);NOTCH2(20); KLF2(17)|-| |SMZL|脾|丙型肝炎 病毒|-|外周血或骨髓流式细胞术|+3, +18, del(7q31-32)(39%), t(2;7)(p11;q21) IGK/CDK6|KLF2(20~40); NOTCH2(20)|-| |PCMZL|皮肤|伯氏疏螺 旋体(欧洲 常见)|-|-|+3, +18, t(14;18)(q32;q21) IGH/MALT1, t(3;14)(p14.1;q32) FOXP1/IGH|FAS(>60)|单个病灶优选手术切除,次 选放疗;连续病灶优选放疗; 多发病灶优选利妥昔单抗| |儿童 NMZL|淋巴结|-|-|-|+18|-|-| |CBL-MZ|外周血|-|-|流式细胞术|-|-|观察随诊|

注 MALT:黏膜相关淋巴组织;Hp:幽门螺杆菌;EGD:食管/胃/十二指肠镜检查;IHC:免疫组织化学染色;SS:干燥综合征;MRI:磁共振成像;HCV:丙型肝炎病毒;NMZL:淋巴结边缘区淋巴瘤;SMZL:脾边缘区淋巴瘤;PCMZL:原发皮肤边缘区淋巴瘤;CBL-MZ:边缘区起源的克隆性B淋巴细胞增多;若已经明确诊断,可优选利妥昔单抗单药治疗,而不行手术切除;--无内容

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化风险升高相关,并显著影响PFS[23-24],预后分期系统汇总比较详见表4。

四、治疗前评估

(一)必需检查项目

1. 病史和体格检查:特别是自身免疫性疾病史和感染病史,着重注意淋巴结肿大,眼、耳、鼻咽、肝、脾等部位与脏器相关症状和体征。

2. 血液检查

(1) 血常规和分类;

(2)外周血流式细胞术免疫分型(EMZL可 不做);

(3)血生化、LDH和β2微球蛋白;

(4)免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳和免疫固定电泳;

(5) HBV、HCV、人类免疫缺陷病毒(HIV)等感

染标志物。

3. 影像学检查:颈、胸、腹和盆腔增强CT。

4. 组织活检

(1)建议淋巴结切除活检,结外组织建议内镜下活检,不推荐行针吸活检。

|Lugano 分期|Lugano 分期|Lugano改良版 Ann Arbor 分期系统|| |---|---|---|---| |I 期|局限于胃肠道(单个或多个非连续性病灶)|局限于胃肠道(单个或多个非连续性病灶)|I E| |I 期|侵犯到腹腔|侵犯到腹腔|II E| |II 期|II 1:局部淋巴结侵犯|II 1:局部淋巴结侵犯|II E| |II 期|II 2:远处淋巴结侵犯|II 2:远处淋巴结侵犯|II E| |II E 期|穿透浆膜层侵犯周围脏器或组织|穿透浆膜层侵犯周围脏器或组织|II E| |IV 期|播散性结外侵犯或同时侵犯横膈上淋巴结|播散性结外侵犯或同时侵犯横膈上淋巴结|IV|

|分期|累及区域|| |---|---|---| |局限期||| |I 期|病变累及单一淋巴结引流区(I 期),或仅局灶累及单一淋巴结外器官或部位(IE 期)|| |II 期|病变累及横膈同侧的2个或以上的淋巴结引流区(II 期),或在横膈同侧同时累及1个淋巴结外器官或部位和1个或以上的淋巴结区(II 期)|| |II 期|霍奇金淋巴瘤:≥10 cm或大于1/3纵隔;非霍奇金淋巴瘤不同亚型定义不同,6~10 cm均存在,可详细记录最大肿物具体数值|| |进展期||| |III 期|病变累及横膈两侧2个或以上的淋巴结引流区(III 期),或有脾的累及(III 期)|| |IV 期|一个或多个淋巴结外器官或组织的广泛、弥漫性或非连续累及,可伴或不伴有相关淋巴结的累及。骨髓或肝的累及通常认为是IV期病变|| |结外(E)|局限的结外侵犯||

|分期内容|$MALT-IPI^{[25]}$|$MZL-IPI^{[21]}$|IIL积分$^{[26]}$|简化HPLL积分$^{[27]}$| |---|---|---|---|---| |亚型|EMZ|MZL|SMZL|SMZL| |因素|年龄>70岁; 分期III/IV; LDH>正常上限|LDH>正常上限; ALC<1×$10^{9}$/L; HGB<120 g/L; PLT<100×$10^{9}$/L; NMZL或播散型MZL|HGB<95 g/L; LDH>正常上限; 白蛋白<35 g/L|HGB<95 g/L; PLT<80×$10^{9}$/L; LDH>正常上限; 脾门外淋巴结肿大| |分层|低危(0个因素); 中危(1个因素); 高危(2~3个因素)|低危(0个因素); 中危(1~2个因素); 高危(3~5个因素)|低危(0个因素); 中危(1个因素); 高危(2~3个因素)|A组(0个因素); B组(1~2个因素); C组(3~4个因素)| |生存|5年EFS率:70%; 5年EFS率:56%; 5年EFS率:29%|5年PFS率:85%; 5年PFS率:66%; 5年PFS率:37%|5年CSS率:88%; 5年CSS率:73%; 5年CSS率:50%|5年LSS率:95%; 5年LSS率:87%; 5年LSS率:68%|

注 MALT-IPI:黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤国际预后指数;MZL-IPI:边缘区淋巴瘤国际预后指数;IIL:意大利淋巴瘤协作组;HPLL:血红蛋白、血小板、乳酸脱氢酶水平升高,脾门外淋巴结肿大;EMZL:黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤;MZL:边缘区淋巴瘤;SMZL:脾边缘区淋巴瘤;LDH:乳酸脱氢酶;ALC:淋巴细胞绝对计数;HGB:血红蛋白;PLT:血小板计数;NMZL:淋巴结边缘区淋巴瘤;EFS:无伴生存;PFS:无进展生存;CSS:肿瘤特异性生存;LSS:淋巴瘤特异性生存

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(2)骨穿活检: NMZL 和 SMZL 必须做, EMZL 推荐做, 特别是非胃的MALT淋巴瘤。

(3)免疫组织化学染色:至少包括CD20、CD3、CD5、CD10、BCL2、κ/λ、CD21或CD23、Cyclin D1、BCL6。

5. 病原学检查:对于MALT淋巴瘤,建议均进行Hp检查,特别是胃MALT淋巴瘤。其他部位的病原学检查见表1。

(二) 可选择的检查项目

1. 血液检查:风湿和自身免疫相关检查;溶血相关检查:Coombs试验、冷凝集素试验。

2. 尿液检查:尿M蛋白。

3. 影像学检查：PET-CT：明确分期、怀疑转化或早期病变考虑进行局部放疗时需考虑进行PET-CT；特殊部位需要考虑MRI或超声检查。心脏彩超（特别是使用蔥环类或蔥醜类药物时），心电图[特别是使用布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂时]。

4. 遗传学检查:染色体核型(有骨髓侵犯时)、荧光原位杂交和基因突变(表1)。

5. 有条件单位可行超声内镜检查胃肠道部位, 并指导内镜下活检。

6. 其他症状体征相关检查,如伴有神经系统表现的患者进行肌电图检查。

五、治疗

证据水平等级参照欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南进行,证据水平Ⅰ~V级,推荐等级分A~E级[28]。

(一) 治疗原则

MZL包括的亚型众多,涉及多种脏器,每个亚型都有一些特殊的治疗方式和策略。眼附属器MALT淋巴瘤可参考《眼附属器黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤诊治中国专家共识(2023版)[8]。但MZL也有一些共同的治疗原则:①对于有明确病原学感染,首先考虑抗病原微生物治疗,如抗Hp治疗。②对于早期局限性患者,可考虑以下3种治疗方式:手术切除:仅对于部分需要确诊的患者,肿瘤组织整体切除既是诊断方法,也是一种治疗方式,但手术整体不作为常规治疗手段。局部放疗:放疗需要平衡疗效和不良反应两个方面。免疫治疗:通常选用利妥昔单抗单药治疗。③晚期患者需要具备治疗指征后再予以治疗。MZL整体治疗流程见图1。

(二)抗病原微生物治疗

对于明确相关病原学感染的患者,除疾病进展快等情况外,应先进行抗病原微生物治疗。

1. 抗Hp治疗:对于所有的胃MALT淋巴瘤都可以进行抗Hp治疗[ⅡA],Hp阴性或伴有t(11;18)易位的胃MALT淋巴瘤疗效可能较差,若抗Hp治疗3~6个月后评估疗效不佳,应进行局部放疗或利妥昔单抗单药治疗。对于眼附属器MALT淋巴瘤,若Hp阳性,抗Hp治疗有效率可达65%[29],可以尝试[IVB]。对于Hp阳性的其他非胃MALT淋巴瘤,抗Hp治疗存在争议,但仍可以尝试。抗Hp治疗方案采取当地推荐的方案进行,一般为三联用药:接受质子泵抑制剂(PPI)治疗4周,并联合2种抗生素,如克拉霉素联合阿莫西林或甲硝唑10~14d。

![graph TD\n A1[初诊MZL] --> A2[病原微生物]\n A2 --> A3[阳性]\n A2 --> A4[阴性]\n A3 --> A5[抗病原微生物治疗如抗Hp/抗HCV]\n A4 --> A9[早期]\n A4 --> A10[晚期]\n A5 --> A6[局部复发]\n A5 --> A7[系统复发]\n A6 --> A8[局部放疗或R单药]\n A7 --> A14[免疫化疗:R单药;R+苯丁酸氮芥;R+苯达莫司汀;R+CVP/CHOP;R+来那度胺]\n A8 --> A11[R单药]\n A9 --> A8\n A9 --> A10\n A10 -->|有治疗指征| A14\n A10 -->|无治疗指征| A12[观察等待]\n A11 --> A14\n A14 --> A15[复发]\n A15 -->|多次复发| A16[新药治疗]\n A15 -->|首次复发| A17[考虑换用不同免疫化疗方案]\n A15 -->|考虑换用不同免疫化疗方案| A14\n A16 --> A18[临床试验BTK抑制剂PI3K抑制剂双功能抗体CAR-T细胞]\n A17 -->|POD24| A19[考虑auto-HSCT]\n](1/parseimages/figureb340e7f151b14bd19b143b231fa63a07_0_19.png) 注 Hp:幽门螺旋杆菌;HCV:丙型肝炎病毒;R:利妥昔单抗;CVP:环磷酰胺、长春新碱和泼尼松;CHOP:环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松;POD24:开始治疗后24个月内进展;auto-HSCT:自体造血干细胞移植;BTK:布鲁顿酪氨酸激酶;PI3K:磷脂酰肌醇3激酶;CAR:嵌合抗原受体

图1 边缘区淋巴瘤(MZL)治疗推荐流程

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2. 抗鹦鹉热衣原体治疗:对于鹦鹉热衣原体阳性的眼附属器MALT淋巴瘤,推荐进行多西环素治疗3周[IVB] [30]。

3. 抗伯氏疏螺旋体治疗:伯氏疏螺旋体主要发生在PCMZL,个别报道头孢曲松钠治疗有效率为40%[VC] [31]。

4. 抗 HCV 治疗:抗 HCV 治疗 HCV 阳性的 SMZL 疗效确切[IVB],以α干扰素(IFN-α)为基础的治疗可实现持续病毒学应答。抗病毒药(雷迪帕韦/索非布韦/利巴韦林/维帕他韦)也可有效清除 HCV[32-34]。由于抗HCV起效较慢(3~6个月),不建议将其作为需快速控制疾病患者的首选方案。

(三) 早期局限型患者

1. 放疗：I ~ II 期MZL患者，局部病灶受累部位放疗(ISRT)24~30 Gy[II ~ IV, A~B]，具体剂量依据不同部位调整。ISRT 24 Gy是首选方案，可使90%或以上的患者实现长期缓解[12]。对于不能耐受标准剂量放疗者，低剂量：4 Gy分2次放疗可使83%患者达到完全缓解(CR)；或12 Gy分4次放疗，CR率达95%，为EMZL可选方案[III B]35-36]。是否适合放疗需要考虑不良反应，胃、皮肤、眼附属器部位可考虑放疗，腮腺、甲状腺、肺部病变放疗非首选，小肠、肾和乳腺需要慎重放疗(表1)37。

2. 手术:根治性手术不作为常规治疗手段。但部分患者是通过手术切除而诊断MZL,若无其他病灶,且切缘阴性,可观察随诊,若切缘阳性,可考虑辅助局部放疗或利妥昔单抗单药治疗。

3. 利妥昔单抗药治疗[ⅢB]:一般为375 mg/m$^{2}$, 每周1次,连用4周,不作维持治疗。利妥昔单抗中药治疗尤其适用于病原微生物阴性或抗病毒治疗失败,且不适合接受放疗的MZL患者[37],对于早期但高肿瘤负荷的患者可考虑联合细胞毒性药物治疗。

(四) 晚期患者治疗

1. 治疗指征:晚期MZL患者由于其不可治愈性,需具有治疗指征才能进行治疗。不同MZL治疗指征略有差别,评估主要依据如下原则:受累器官功能异常;症状性脾大或淋巴结肿大或结外肿物;淋巴瘤相关的系统性B症状(发热、盗汗、体重减轻);淋巴瘤相关的血细胞减少(HGB<100 g/L、PLT<80×10$^{7}$/L、ANC<1.0×10$^{7}$/L);巨大肿块;疾病持续进展;参加合适的临床试验或具有强烈治疗意愿。NMZL的治疗指征参照FL进行[38]。

2. 治疗方案选择:对于有治疗指征的初治MZL,首选利妥昔单抗为基础的联合化疗方案,联

合方案选择可考虑BR(苯达莫司汀+利妥昔单抗)方案、R-CVP(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)方案、苯丁酸氮芥+利妥昔单抗、R2(来那度胺+利妥昔单抗)或R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案。各个方案缺乏直接比较。Stil2003[39]和BRIGHT[40]研究表明,BR方案略优于R-CHOP/CVP方案[II A]。R-CHOP方案治疗EMZL和SMZL数据较少。利妥昔单抗维持治疗在MZL中存在争议[41]。

(五) 复发难治患者治疗

1. 局部复发:前期经抗病原微生物治疗后复发的患者,考虑局部放疗,具有放疗禁忌证的患者,考虑利妥昔单抗治疗。放疗后局部复发的患者,考虑利妥昔单抗单药治疗。

2. 系统复发:建议行抗CD20单抗联合化疗,联合方案可选与之前非交叉方案,见图1。对于免疫化疗联合治疗后24个月内复发(POD24)的患者,建议考虑新药治疗,并考虑行自体造血干细胞移植巩固。异基因造血干细胞移植相关资料较少,仅限于部分难治患者。

3. 新药治疗

(1) BTK抑制剂:目前伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼均可作为含利妥昔单抗二线治疗后复发难治MZL患者的治疗选择[ⅢB] [16]。奥布替尼是我国唯一获批MZL适应证的BTK抑制剂。

(2)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂:目前因PI3K抑制剂的不良反应,美国食品药品监督管理局已经撤销了此类药品的适应证。我国自主研发的PI3K抑制剂林普利塞在I期临床试验中治疗复发难治MZL患者获得较好疗效,且相关不良反应较国外报道少[42-43],值得未来在MZL中尝试。

(3)新型抗CD20单抗:奥妥珠单抗(人源化抗CD20单抗)较利妥昔单抗联合化疗(苯达莫司汀、CVP或CHOP方案)在MZL中的疗效并无显著优势[ⅡB] [44]。

(4)细胞治疗:在接受利妥昔单抗联合化疗二线治疗后复发难治的MZL患者中,可考虑靶向CD19的CAR-T细胞治疗[ⅢB] [45]。

(5)其他新疗法:目前在复发难治或初治MZL中进行的Ⅱ~Ⅲ期临床研究包括:BTK抑制剂联合利妥昔单抗、BCL2抑制剂+利妥昔单抗、mosunetu-zumab+来那度胺、BTK抑制剂+R2、新型的PI3K抑制剂、靶向CD19的抗体偶联药物(oncastuximab)和靶向CD19的CAR-T细胞治疗,以及抗CD3×

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CD20双抗等[31]，值得期待。

六、组织学转化

MZL具有向侵袭性淋巴瘤转化的风险,发生率为4%~8%[46-48],其中SMZL (15.7%)和NMZL(17.8%)发生率较其他亚型更高[47]。临床工作中,复发的MZL均需要考虑转化可能,有研究显示初始治疗未达CR、LDH水平升高(>正常值2倍)、4处或以上淋巴结病灶[49]、多处黏膜组织病灶和表达CD5[50]为发生转化的高危因素。在SMZL中的研究显示复杂核型[51]、TP53异常、TNAIFP3突变、CDKN2A/B缺失、6p获得是发生转化的高危因素[52]。

是否发生转化需要组织病理证实,在PET-CT高代谢部位进行活检阳性率高。MZL转化后病理类型绝大多数为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),多数为非生发中心亚型[46],部分患者可出现TdT表达,但不能仅凭此诊断为淋巴母细胞淋巴瘤。转化后的治疗同DLBCL,治疗后发生转化患者预后较差,而未治疗发生转化患者整体预后与初治DLBCL类似。EMZL I/II期(Lugano改良的分期标准)发生转化的患者预后相对较好,III/IV期发生转化患者预后较差[46]。

七、特殊亚型

PNMZL:是一类高发于青少年的NMZL,中位发病年龄为16岁,男性为主,绝大多数局限于头颈部,一般不伴有免疫缺陷和EB病毒感染。治疗上以观察随诊为主,需要治疗者可选局部手术切除、局部放疗、免疫治疗或系统化疗,通常获得治愈[53]。

PCMZL:占原发皮肤B细胞淋巴瘤30%~40%,好发于50~60岁的男性,常见四肢和躯干皮肤,皮肤外侵犯罕见。其发病可能与刺身颜料、疫苗接种慢性刺被有关,在欧洲与伯氏疏螺旋体感染相关。需要排除其他系统性淋巴瘤侵犯皮肤。局限病灶以局部治疗为主,如手术切除、小剂量放疗(4Gy)、局部抹剂氯化他索、氮芥、咪唑莫特乳膏或局部冷冻疗法,二线治疗考虑利妥昔单抗单药或

IFN-α, 通常预后良好[54]。

CBL-MZ:近年来研究发现有一类免疫表型与MZL类似,但仅侵犯外周血和骨髓,而无其他组织器官侵犯的亚型,被定义为CBL-MZ[6],类似于单克隆性B淋巴细胞增多症(MBL),但没有单克隆淋巴细胞绝对计数的限制,患者一般无淋巴瘤相关症状,仅15%~20%的患者最终发展为临床显著的淋巴瘤,一般为SMZL[28]。

八、疗效评价

MZL的疗效评价总体上遵循2014年Lugano淋巴瘤评价标准[55],但需要依据不同部位进行适当调整,对于特殊部位,需要参考特定标准,如胃、皮肤、球结膜、脾[56]。其中胃MALT淋巴瘤参照GELA分级标准(表5)[28,57],SMZL具有自己的独立疗效评价标准(表6)[28,58]。

MZL疗效评价方式应采取与疾病诊断时相同的检测方式,主要的影像学方法为增强CT和MRI,如诊断时采用PET-CT,也可通过前后PET-CT进行评估。

|疗效|具体标准| |---|---| |完全缓解|器官肿大消失(脾最大长径<13 cm); 血细胞水平正常(HGB>120 g/L,PLT>100×10$^{9}$/L, 淋巴细胞绝对计数>1.5×10$^{9}$/L); 外周血中没有克隆性B淋巴细胞; 骨髓免疫组化示没有骨髓受侵; 直接抗人球蛋白试验或PET-CT阴性(若治疗前阳性)| |部分缓解|可测量病灶缩小>50%; 临床表现改善>50%; 血细胞减少改善>50%; 无新发病灶或症状; 骨髓中淋巴瘤细胞侵犯减少,造血储备增加| |无效|疾病改善<10%| |复发进展|与最佳反应点相比,可测量病灶增加>50%; 出现新发病灶或症状|

|疗效|淋巴细胞浸润|淋巴上皮病变|基质改变| |---|---|---|---| |完全组织学缓解|固有层无或散在浆细胞和小淋巴样细胞|无|固有层正常或无淋巴细胞浸润和(或)纤维化| |有微小残留病|固有层/黏膜肌层和(或)黏膜下层可见淋巴细胞聚集或淋巴结节样结构|无|固有层无淋巴细胞浸润和(或)纤维化| |有反应性残留病|固有层内可见密集、弥漫或结节状淋巴细胞浸润,围绕腺体延伸|局灶性或消失|固有层局灶性淋巴细胞浸润消退和(或)纤维化| |无变化|密集、弥漫或结节样浸润|存在,也可能消失|无变化|

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对于SMZL,由于其广泛的骨髓受累,治疗后骨髓能达到流式细胞术MRD阴性(<0.01%)的部分缓解患者,其生存与达CR患者一致。因此,建议有条件的单位定期进行骨髓流式细胞术MRD监测,以优化患者的疗效评估[20]。

九、随访

治疗结束后前2年每3个月随访1次,随后3年6个月随访1次,以后每年随访1次。随访内容包括病史、体格检查、血常规和生化,以及特殊部位的检查,如眼部检查、胃肠镜检查。影像学检查可依据患者具体情况决定,如前期有淋巴结或脏器肿大,可每3~6个月进行1次影像学复查。

(执笔:易树华、朱华渊、叶静静、施文瑜) 参与指南讨论的专家(按专家所在单位拼音首字母排列):安徽医科大学第一附属医院(葛健);北京大学人民医院血液病研究所(王峰蓉);北京大学肿瘤医院(朱军、涂梅峰);北京同仁医院(王亮);北京协和医院(李剑);重庆医科大学附属第一医院(王利);大连医科大学附属第二医院(孙秀华、王晓波);复旦大学附属肿瘤医院(李小秋、陶荣);复旦大学医学院附属中山医院(刘澎);福建医科大学附属协和医院(王少元、许贞书);甘肃省人民医院(张启科);广西医科大学第一附属医院(罗军);贵州医科大学第一附属医院(王季石);河北医科大学第四医院(刘海生);哈尔滨血液肿瘤研究所(马军、赵东陆);河南省人民医院(朱尊民);海南省人民医院(林丽娥);华中科技大学同济医学院附属同济医院(张义成);华中科技大学同济医学院附属协和医院(梅恒、张璐);解放军总医院(黄文荣);吉林大学第一医院(白鸣);江苏省徐州医科大学附属医院(桑威);江西省肿瘤医院(李午平);陆军军医大学新桥医院(向茜茜);南昌大学第一附属医院(李菲);南方医科大学附属南方医院(魏小磊);南京医科大学第一附属医院(范磊、朱华渊、夏奕);南通大学附属医院(施文瑜);内蒙古医科大学附属医院(高大);宁夏医科大学总医院(崔丽娟);青海大学附属医院(耿惠);四川大学华西医院(牛挺);四川省人民医院(黄晓兵);山东大学齐鲁医院(纪春岩、叶静静);山东省立医院(周香香);山东省肿瘤医院(李增军);首都医科大学附属北京友谊医院(王昭);上海交通大学医学院附属瑞金医院(赵维莅;王黎);石河子大学第一附属医院(农卫霞);山西省肿瘤医院(苏丽萍);苏州大学附属第一医院(黄海雯);深圳市第二人民医院(杜新);天津市肿瘤医院(张会来);天津医科大学总医院(付蓉);西安交通大学第一附属医院(贺鹏程);西北大学附属医院(西安市第三医院血液内科(西北大学血液学研究所)(陈协群);厦门大学第一附属医院(徐兵、查洁)；云南省第一人民医院(王婕建)；浙江大学医学院附属第二医院(梁赟);浙江大学医学院附属第一医院(俞文娟);郑州大学附属肿瘤医院*河南省肿瘤医院(周可树);中国医科大学附属第一医院(颜晓菁);中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)(邱录贵、易树华、阎禹廷、孙靖)；中南大学湘雅二医院(彭宏凌);中山大学第一附属医院(周振海);中山大学肿瘤防治中心(李志铭)

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(收稿日期:2025-06-12)

(本文编辑:杨津津)

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