基础胰岛素周制剂依柯胰岛素治疗2型糖尿病临床应用专家指导建议（2025版）

指南 内分泌科 · 2025 · 中华糖尿病杂志

长效机制及药理学特征

一、依柯胰岛素的分子结构与长效机制 依柯胰岛素是一种长效的基础胰岛素类似物，基于人胰岛素序列修饰改造而来。依柯胰岛素去除了人胰岛素 B30位的苏氨酸，在 B29位的赖氨酸上通过“连接子‑间隔子”连接 20碳脂肪酸侧链，侧链可与白蛋白强效且可逆地结合，调节与受体的亲和力，减慢受体介导的清除；依柯胰岛素还对人胰岛素的 3 处氨基酸进行了替换（A14 位的酪氨酸替换为谷氨酸、B16位的酪氨酸替换为组氨酸、B25位的苯丙氨酸替换为组氨酸），也可减慢受体介导的清除，同时提高了分子稳定性，减少了酶降解（图1） ［ 6-7 ］ 。 A14\nA14\nA1$\text{ G} \text{ I}\text{ V} \text{ E} \text{ Q} \text{ C} \text{ T} \text{ S} \text{ I}\text{ C} \text{ S} \text{ L} \text{ E} \text{ Q} \text{ L} \text{ E} \text{ N} \text{ Y} \text{ C} \text{ N} \text{ H} \text{ B} 25\notin$ B25\nB29\nB1\nF\nV\nQ\nH\nL\nH\nV\n$L\times V\text{ C} \text{ G} \text{ S} \text{ H} L\text{ V}\text{ C} \text{ G} \text{ E}\text{ R} \text{ G} \text{ F}\text{ H} \text{ Y} \text{ T} \text{ P} \text{ K} \text{ K} \nB16\nO\nOH\nOH\nNH\nG\n$O$\n\nB16 OHN NH 0 0 0 合连接子-间隔子\nO\n$OHN_{O}$\nNH\n$OH$\n\n 图1 依柯胰岛素的分子结构示意图。在B29位的赖氨酸上通过“连接子‑间隔子（L‑γ谷氨酸‑2x寡聚乙二醇）”连接20碳脂肪酸侧链，还对人胰岛素的3处氨基酸进行了替换，将A14位的酪氨酸替换为谷氨酸、B16位的酪氨酸替换为组氨酸、B25位的苯丙氨酸替换为组氨酸 依柯胰岛素通过强效且可逆地结合白蛋白在循环中形成储库，并在1个给药间隔内从白蛋白结合储库中缓慢、稳定地释放，发挥持续平稳的降糖作用。值得注意的是，所有在储库中与白蛋白结合的依柯胰岛素并无活性，仅少量释放到循环中的游离依柯胰岛素具有活性，能够与受体结合激活信号通路，发挥降糖作用。依柯胰岛素的药代动力学参数血药浓度为白蛋白结合药物与游离药物的总和，只有游离药物具有降糖作用；依柯胰岛素的药效动力学参数（如葡萄糖输注率）更能反映出游离药物的水平，具有临床意义。此外，稳态时依柯胰岛素最大血清浓度（ 通过持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）评价依柯胰岛素的疗效与安全性，结果显示，在既往未使用过胰岛素治疗的T2DM患者中，依柯胰岛素治疗的葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）显著优于甘精胰岛素U100 ［ 17 ］ 。在既往已使用胰岛素治疗的T2DM患者中，依柯胰岛素的TIR和甘精胰岛素 U100、德谷胰岛素差异无统计学意义［ 18 ］ 。起始依柯胰岛素治疗0~2周TIR即开始稳步增加、葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR）稳步降低，随后达到并维持在推荐的控制目标范围内，而葡萄糖低于目标范围时间（time below range，TBR）始终维持在目标范围内 ［ 19 ］ 。 ONWARDS 1~5 研究事后分析显示，与基础胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素不增加体力活动相关的低血糖风险 ［ 20 ］ ；减少注射负担，医师调查和患者报告的结局均显示治疗满意度和依从性显著提高，93.7%的患者倾向于选择周制剂，选择的主要原因是注射频次少、使用方便和更好地控制血糖 ［ 21 ］  ；依柯胰岛素的疗效和安全性在各年龄段、种族亚组人群中观察到的结果一致 ［ 22 ］ ，且不受使用胰高糖素样肽‑1 受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA）和钠‑葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（sodium glucose cotransporter‑2 inhibitor，SGLT2i）等背景用药影响 ［ 23 ］ 。ONWARDS 3 研究事后分析显示，依柯胰岛素治疗中国亚组人群的疗效和安全性与全球人群一致 ［ 24 ］ 。

临床应用方法

一、适用人群 依柯胰岛素适用于需要使用基础胰岛素治疗的成人T2DM。 1.患者在生活方式干预基础上，经口服降糖药治疗 3 个月 HbA1c 仍未达标时，可以考虑起始联用依柯胰岛素。 2.已经使用基础胰岛素日制剂治疗，空腹血糖已达标、有减少注射次数需求者，或者空腹血糖不达标者，可以考虑将基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素并进一步调整剂量。 二、使用方法 （一）口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者起始依柯胰岛素治疗 1.起始方法：起始依柯胰岛素治疗推荐70 U每周 1 次注射，相当于基础胰岛素日制剂 10 U 每日1 次注射。临床医师也可参考基础胰岛素日制剂的起始剂量确定治疗剂量：（1）通常基础胰岛素日制剂起始剂量为每日 0.1~0.2 U/kg；（2）HbA1c >8.0%者可考虑每日 0.2~0.3 U/kg 起始；（3）体重指数≥25 kg/m2 者可考虑每日 0.3 U/kg 起始。周制剂依柯胰岛素所需剂量可按基础胰岛素日制剂剂量×7计算，亦可根据患者的个体化情况（如低血糖风险、当前血糖与控制目标间差值）调整起始剂量。 2.剂量调整：第2周开始根据血糖监测情况调整剂量，可基于当日及前 2 日的 3 次早餐前自我血糖监测（self‑monitoring of blood glucose，SMBG）值或CGM值调整剂量，高于血糖目标范围（4.4~7.2 mmol/L）时增加20 U，低于血糖目标范围时减量20 U。如果 3次血糖值均在目标范围下限以上，则基于 3 次的平均值调整。如果 3 次血糖值中任何1次低于目标范围下限，则基于最低值调整。随后每周进行个体化的剂量调整，直至血糖达标。 （二）基础胰岛素日制剂治疗的患者转换为依柯胰岛素治疗 1. 转换方法：（1）已经使用基础胰岛素日制剂治疗，空腹血糖已达标、有减少注射次数需求者，推荐以既往每日基础胰岛素总剂量×7将基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素；（2）已经使用基础胰岛素日制剂治疗，空腹血糖不达标者，推荐第 1 周以既往每日基础胰岛素总剂量×7将基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素，并在首次注射时一次性增加50% 的额外剂量，有助于更快地实现血糖控制，且不增加低血糖风险。也可根据患者的个体化情况（如低血糖风险、当前血糖与控制目标间差值）调整依柯胰岛素的转换剂量。 2. 剂量调整：（1）如果第 1 周注射时未加用一次性额外剂量，第2周开始根据血糖监测情况调整剂量；（2）如果第 1 周注射时增加了一次性额外剂量（50%），第 2 周注射时无需再加用额外剂量，第3 周开始根据血糖监测情况调整剂量。可基于当日及前 2 日的 3 次早餐前 SMBG 值或 CGM 值调整剂量，高于血糖目标范围（4.4~7.2 mmol/L）时增加20 U，低于血糖目标范围时减量 20 U。如果 3次血糖值均在目标范围下限以上，则基于3次的平均值调整。如果3次血糖值中任何1次低于目标范围下限，则基于最低值调整。随后每周进行个体化的剂量调整，直至血糖达标。 三、血糖监测 血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分，在起始应用胰岛素或进行治疗方案转换时更为重要。CGM 可以提供更全面的血糖信息，尤其适用于血糖波动幅度大、出现无法解释的高血糖或反复低血糖者。 1. 建议在起始依柯胰岛素治疗或转换期间及随后几周内密切监测血糖水平，并保持规律、合理的饮食与体力活动，在尽量避免低血糖的前提下调整依柯胰岛素的剂量。 2.依柯胰岛素联合口服降糖药治疗者，可每周监测 2~4 次空腹血糖或餐后 2 h 血糖；依柯胰岛素联合餐时胰岛素治疗者，需加强餐后2 h血糖监测；待血糖得到有效控制且平稳之后，可逐渐减少监测频次。 3.出现低血糖症状时应及时监测血糖。 4.剧烈运动前后宜监测血糖 ［ 5 ］ 。 四、依柯胰岛素与其他降糖药的联合治疗 依柯胰岛素可与口服降糖药、GLP‑1RA及餐时胰岛素联用，已经使用依柯胰岛素治疗 HbA1c 仍未达标者，可根据患者的血糖及并发症和（或）合并症情况适时联合其他降糖药物。依柯胰岛素与磺脲类药物联用时，在关注降糖疗效的同时应特别注意低血糖增加的风险。在存在胰岛素抵抗并接受大剂量胰岛素治疗的T2DM患者中，联合GLP‑1RA或SGLT2i 可减少胰岛素使用剂量，减少胰岛素治疗相关的体重增加和低血糖风险。

在特殊人群中的应用

一、老年患者 老年患者对低血糖的感知能力和耐受性均较差，使用依柯胰岛素治疗时建议加强血糖监测。药代动力学研究显示，老年受试者与较年轻的成人受试者之间依柯胰岛素暴露量未见有临床意义的差异。ONWARDS 1~5 研究中未观察到依柯胰岛素治疗老年T2DM患者的不良反应发生频率、类型和严重程度与一般人群存在差异。 二、肝、肾功能损害患者 肝、肾功能损害的 T2DM患者使用依柯胰岛素治疗时建议加强血糖监测。药代动力学研究结果显示，健康受试者与肝、肾功能损害受试者之间依柯胰岛素暴露量未见有临床意义的差异。在肝、肾功能损害受试者中进行的药代动力学研究显示，不同程度肝、肾功能损害受试者的血清白蛋白浓度对依柯胰岛素总暴露量无影响 ［ 9 ］ 。ONWARDS 1~5研究事后分析显示，在不同程度肾功能损害的 T2DM患者中，依柯胰岛素的降糖疗效和低血糖发生率与基础胰岛素日制剂相似 ［ 25 ］ 。 三、住院患者 ONWARDS 1~5 研究事后分析显示，在接受依柯胰岛素治疗期间，因 2019 冠状病毒病（corona virus disease 2019，COVID‑19）、肺炎、手术等各种原因入院的 137 例成人 T2DM 患者中，大多数患者未停用依柯胰岛素治疗且剂量稳定，住院前后、住院期间未观察到血糖控制显著变化，仅1例患者在住院期间发生有临床意义（2级）低血糖事件，无严重（3级）低血糖事件，该研究提示，在住院前后、住院期间依柯胰岛素的使用与基础胰岛素日制剂类似 ［ 26 ］ 。 四、其他特殊人群 目前依柯胰岛素尚未在中国 1 型糖尿病患者以及18岁以下儿童和青少年中获批适应证。尚无在妊娠女性中使用依柯胰岛素的临床经验。

不良反应及处理

在 ONWARDS 1~5研究中，依柯胰岛素的低血糖发生风险与基础胰岛素日制剂相似，依柯胰岛素治疗组达到 HbA1c 3 d，补注射后患者应将后续的给药日变更为补注射的 7 d之后（一周中的同一天），并注意监测空腹血糖。 二、过量注射 由于白蛋白结合储库的缓冲作用，稳态时依柯胰岛素给药剂量的变化对降糖效果的即时影响很小 ［ 7 ］ 。如过量注射时，被注射的过量剂量并不会立即、全部发挥作用，此时应持续密切监测血糖水平变化，结合实际临床状况调整治疗，此期间，即使不发生低血糖也不可按照药物半衰期来计算下一次注射时间和剂量，应根据血糖控制情况进行判断。 综上，现有证据显示，基础胰岛素周制剂依柯胰岛素具有良好的有效性和安全性。与每日 1 次注射相比，每周1次注射很大程度地简化了治疗方案，降低了治疗负担，患者的依从性更好。目前还有多种基础胰岛素周制剂包括胰岛素单链变体与人 IgG2‑Fc 结构域结合的融合蛋白（Efsitora alfa）、胰岛素连接脂肪酸侧链（GZR4）等正在研发中，未来期望可以为患者的治疗提供新选择。 专家组成员（按姓氏拼音顺序）： 陈树春 河北省人民医院内分泌科 冯   波 同济大学附属东方医院内分泌科 高天舒 辽宁中医药大学附属医院内分泌科 郭立新 北京医院内分泌科 国家老年医学中心 中国医学科学院 老年医学研究院 姬秋和 西北大学附属西安国际医学中心医院内分泌科 匡洪宇 哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科 李   焱 中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科 李延兵 中山大学附属第一医院内分泌科 梁瑜祯 广西医科大学第二附属医院内分泌科 刘建萍 南昌大学第二附属医院内分泌科 刘礼斌 福建医科大学附属协和医院内分泌科 吕晓希 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 毛洲宏 宁波大学附属第一医院内分泌科 母义明 解放军总医院第一医学中心内分泌科 彭永德 上海交通大学医学院附属第一人民医院内分泌科 秦贵军 郑州大学第一附属医院内分泌科 秦   洁 山西省人民医院内分泌科 权金星 甘肃省人民医院内分泌科 石勇铨 海军军医大学附属长征医院内分泌科 苏   青 上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科 徐   勇 西南医科大学附属医院内分泌科 余学锋 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科 朱大龙 南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科 朱   虹 温州医科大学附属第一医院内分泌科 利益冲突    所有作者声明无利益冲突 参考文献略 作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com 关注官微\n\n 杂志订阅\n\n 微信商务合作\n\n 技术与运营支持\n上海易慧睿思品牌管理咨询有限公司TM\n

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引用 / 出处

中华糖尿病杂志. 基础胰岛素周制剂依柯胰岛素治疗2型糖尿病临床应用专家指导建议（2025版）[S/OL]. 2025.