肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识

肝硬化患者糖尿病的患病率

肝硬化是由一种或多种病因引起的，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为组织学特征的慢性进展性肝病。代偿期肝硬化无特殊临床表现，可以有门静脉高压和肝功能减退征象。如果出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症，则提示肝硬化进入失代偿状态。肝功能损伤包括轻度损伤、中度损伤和重度损伤3 种级别。本共识应用Child‑Pugh 评分对肝硬化患者进行肝功能分级（表1）。Child‑Pugh 评分5\~6分为A级，其中5 分为肝功能良好，6 分为肝功能轻度损伤；7\~9分为B级，为肝功能中度损伤；10\~15分为C级，为肝功能重度损伤。

肝硬化，特别是存在肝功能损伤时，会影响糖代谢，甚至出现糖耐量减低和以餐后血糖升高为主的糖尿病。研究表明，大约只有 $30\%$ 的肝硬化患者糖代谢正常［8‑9］。利用持续葡萄糖监测（continuousglucose monitoring，CGM）技术发现几乎所有的肝硬化患者都有糖耐量减低或糖尿病［10］。由于肝硬化的病因、肝病严重程度和糖尿病诊断方法的差异，

表1 肝硬化患者Child‑Pugh分级评分标准

|临床和生化指标|1分|２分|3分| |---|---|---|---| |肝性脑病(级)||1—２|314| |复水||轻度|中重度| |总胆红素（μmol/L)||||

文献报道的肝硬化患者糖尿病患病率差异较大，介于 $14\%{\sim}71\%$ 之间［11］。一项纳入8 项研究共9 705 例患者的系统综述显示，肝硬化患者糖尿病患病率为 $30.7\%$ （95%CI $27.9\%{\sim}33.5\%$ ），其中NAFLD 相关肝硬化、隐源性肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者糖尿病患病率分别为 $56\%$ 、51%、32% 和 $27\%^{\left[3\right]}$ 。一项来自武汉的横断面研究显示，257 例乙型肝炎肝硬化和514 例慢性乙型肝炎患者糖尿病患病率分别为 $22.2\%$ 和 $12.8\%^{[12]}$ 。肝硬化患者糖尿病的危险因素包括年龄大、超重和有T2DM家族史［13］。

推荐意见1 糖尿病是肝硬化患者的常见合并症，肝硬化患者需要常规筛查糖尿病。［证据质量：A；推荐强度：支持率97.14%（34/35），其中强烈支持 $80.00\%$ （28/35）、支持 $17.14\%$ （6/35），中立 $2.86\%(1/35)]$ ］

肝硬化患者糖尿病的临床分型

肝硬化患者合并的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在争议。美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）提出的糖尿病分型中不包括肝源性糖尿病（hepatogenousdiabetes，HD）这一亚类型［14］，但是本共识专家认为HD 是一个独立的糖尿病类型，依据为：1）肝硬化患者糖尿病患病率显著高于普通人群；2） $67\%$ 的糖尿病在肝脏移植术后缓解；3）肝硬化的病理生理学改变可以诱发高胰岛素血症、胰岛素抵抗和餐后高血糖。鉴于NAFLD 与T2DM 互为因果的密切关联，无论T2DM 发生于肝硬化之前或之后，NAFLD 相关肝硬化患者糖尿病可以归为“普通T2DM”的范畴。对于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精滥用和自身免疫性肝病等导致的肝硬化患者，如果T2DM 发生于肝硬化之前则定义为肝硬化合并T2DM，否则就归类为HD。此外，肝硬化合并糖尿病也可能是共同的病因或发病机制同时累及

肝脏和胰岛的后果，例如，原发性血色病、酒精性肝硬化合并慢性酒精性胰腺炎、肝豆状核变性等。自身免疫性疾病相关肝硬化患者长期应用糖皮质激素治疗诱发的糖尿病、1 型糖尿病、肝脏移植术后新发糖尿病等其他类型糖尿病不在本共识讨论的范畴。肝硬化合并糖尿病的临床分型见表2。

一、NAFLD相关肝硬化合并T2DM

NAFLD 与T2DM 有共同的危险因素和相似的发病机制。NAFLD 患者是T2DM 的高危人群，而T2DM 是NAFLD 发展为肝硬化和HCC 的独立危险因素。与无T2DM 的NAFLD 患者相比，合并T2DM的NAFLD 患者严重肝病的发生风险增加2 倍［15］。与其他肝硬化患者不同，NAFLD 相关肝硬化患者糖尿病的发病机制和临床特征与T2DM 相似，因此可作为一个独立的类型。T2DM 可以发生在NAFLD相关肝硬化之前或之后。

二、HD

HD 主要指除NAFLD 以外的其他病因肝硬化合并的糖尿病，如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病导致的肝硬化。这些患者先有肝硬化，后有糖尿病。与肝硬化合并的T2DM 相比，HD 的临床特征为：1）与肥胖、T2DM 家族史等代谢和心血管危险因素的相关性较低；2）并发糖尿病视网膜病变、心血管疾病、糖尿病足、慢性肾脏病的风险低；3）高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等并发症少见；4）易发生与肝功能损伤严重程度相关的低血糖［16］；（5）肝移植术后部分患者糖尿病可以缓解［17（表3）。

一项以口服葡萄糖耐量试验（oral glucosetolerance test，OGTT）为糖尿病诊断标准的研究发现，在130 例代偿期肝硬化患者中，28 例为HD，25 例为肝硬化合并T2DM，36 例为糖耐量减低。与肝硬化合并T2DM 的患者相比，HD 患者肾损伤和糖尿病家族史的比例更低［18］。另一项研究显示，在

乙型肝炎肝硬化合并糖尿病的患者中，HD 的占比为 $12.3\%^{[12]}$ 。王雪涛［19］研究表明，与肝硬化合并T2DM 患者相比，HD 患者中隐源性肝硬化、肾损伤、T2DM 家族史、高甘油三酯血症的比例显著降低。HD 患者主要心血管事件风险较T2DM 患者显著降低，可能与HD 患者生存时间短、肝病相关死亡率高有关［20］。一项对50 例HD 患者的随访研究显示，只有 $16\%$ 的患者有T2DM 家族史 $8\%$ 有视网膜病变，平均随访5 年后 $52\%$ 的患者死亡，死亡原因主要是肝硬化并发症，无患者死于心血管疾病［21］。

HD 有其独特的发病机制（图1）。肝硬化时，肝组织炎症和肌少症诱发的胰岛素抵抗和肝脏对葡萄糖的利用受损，导致胰岛β 细胞反应性高分泌胰岛素，而肝功能减退和门体分流导致对胰岛素的清除率降低和高胰岛素血症，伴随的抗胰岛素激素，如胰高糖素、生长激素、胰岛素样生长因子、游离脂肪酸和炎性细胞因子水平升高，共同导致肝硬化相关胰岛素抵抗和高血糖［9，22］。肝硬化患者对晚期糖基化终末产物的清除能力下降以及肝肺综合征相关低氧血症等也可以诱发胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不全［9，23］。以上这些机制都可以导致肝硬化患者发生糖尿病，即 $\mathrm{HD}^{\left[20\right]}$ 。肝细胞分泌的促代谢因子则可能在肝脏功能不全的情况下，对胰岛素需求增加起到补偿作用。

慢性HCV 感染也可以促进糖尿病的发生。该群体糖尿病患病率为普通人群的3 倍［23］，无肝硬化的慢性丙型肝炎患者糖尿病患病率高达 $12.6\%\cdot$ \~ $17.0\%$ ，糖耐量减低的患病率为 $40.0\%$ 。与无HCV感染的T2DM 患者相比，患有慢性丙型肝炎的糖尿病患者超重和腹型肥胖并不明显，并且血清低密度脂蛋白水平较低。在抗病毒治疗清除HCV 后部分患者糖尿病自发缓解［22］。HCV 感染通过多种机制促进糖尿病的发生［23］（1）HCV 诱导的自身免疫导致易感个体胰岛 $\upbeta$ 细胞功能障碍；2）HCV 对胰岛

表2 肝硬化合并糖尿病的临床分型

|临床分型|童义|| |---|---|---| ||NAFLD相关肝硬化合并T2DMNAFLD肝硬化患者发生的T2DM,无论两者的发病顺序如何|| |肝源性糖尿病| 先有肝硬化（指除NAFLD以外的其他病因肝硬化，如HBV或HCV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝炎导致的 肝硬化等),后有糖尿病 || |肝硬化合并T2DM||| | 先有T2DM,后有肝硬化(指除NAFLD以外的其他病因肝硬化,如HBV或HCV感染、酒精性肝病、自身免疫 性肝炎导致的肝硬化等） | (1)1型糖尿病；(2)胰源性糖尿病，如原发性血色病、肝豆状核变性、酒精性胰腺炎、自身免疫性疾病累及胰 腺等；(3)药物/化学物质诱导的糖尿病，如自身免疫性肝炎应用糖皮质激素治疗诱发的糖尿病；(4)其他 ||

注：NAFLD为非酒精性脂肪性肝病；T2DM为2型糖尿病；HBV为乙型肝炎病毒；HCV为丙型肝炎病毒

表3 肝硬化合并2型糖尿病与肝源性糖尿病的比较

|特点|肝硬化合并2型糖尿病|肝源性糖尿病| |---|---|---| |糖尿病发病时间|诊断肝硬化之前|诊断肝硬化之后| |体重指数| 常增加 超重或肥胖 |正常或降低| |营养状况||常出现营养不良| |空腹血糖|常增高|通常正常| |糖尿病的危险因素|经常出现|不经常出现| |微血管病变|经常出现|通常没有| |大血管病变|经常出现|通常没有| |低血糖风险||| |肝功能|良好或损伤|大多数损伤|

 图1 肝源性糖尿病的发病机制

β 细胞有直接的细胞毒性；3）HCV 可在细胞水平阻断胰岛素受体并增加糖异生；4）HCV 和肝脏低密度脂蛋白受体之间的结合竞争导致低β 脂蛋白血症，诱发肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。

三、肝硬化合并其他特殊类型糖尿病

肝硬化患者也可能合并1 型糖尿病和胰源性糖尿病等其他类型糖尿病［14］。胰源性糖尿病是慢性胰腺炎和胰腺功能减退的表现之一，通常合并脂肪泻等胰腺外分泌功能不全的表现，常见原因包括原发性血色病、慢性酒精中毒（酒精性胰腺炎和酒精性肝硬化），以及自身免疫功能紊乱同时损伤肝脏和胰腺等。粪弹性蛋白酶‑1 试验有助于诊断胰源性糖尿病［24］。长期应用糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎肝硬化患者也可以诱发高血糖和糖尿病，在ADA 指南中该类型糖尿病被划分为“药物/化学物质诱导的糖尿病”，属于特殊类型的糖尿病。

肝硬化合并糖尿病患者的临床特征与普通T2DM 有所不同。肝脏在机体葡萄糖稳态中起着关键作用，其在进食状态下储存糖原，而在禁食状态下则通过糖原分解和糖异生合成葡萄糖。肝硬

化时肝脏糖原储备减少，因此合并糖尿病时空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）升高并不明显，而糖耐量减低和餐后高血糖明显。由于肝硬化时糖异生活跃、并存的骨骼肌衰减综合征（肌少症）、应用某些促进糖异生的降糖药物和进食减少等因素，导致每天的血糖波动范围增大，容易发生低血糖，特别是夜间低血糖［11］。

推荐意见2 肝硬化患者合并糖尿病可以分为4 种类型：NAFLD 相关肝硬化合并T2DM、其他原因肝硬化合并T2DM、肝源性糖尿病、肝硬化合并特殊类型糖尿病。［证据质量：C；推荐强度：支持率94.29%（33/35），其中强烈支持51.43%（18/35）、支持 $42.86\%$ （15/35），中立2.86%（1/35），强烈反对 $2.86\%(1/35)$ ］

糖尿病对肝硬化患者转归的影响

与无糖尿病的肝硬化患者相比，合并糖尿病的肝硬化患者肝病并发症（包括HCC 风险）以及肝病和全因死亡率均显著增高。一项基线经OGTT 证实的无糖尿病的代偿期丙型肝炎肝硬化队列研究发现，对250例患者平均随访201周后，新发糖尿病者肝功能失代偿事件发生率、病死率和肝移植需求均显著高于未发生糖尿病者［25］。新加坡前瞻性健康华人队列研究跟踪了63 275 名45\~74 岁居民，在平均随访16.9 年后，133 例死于肝硬化，糖尿病合并肝硬化相关死亡风险比（hazard ratio，HR）为2.8（ $95\%\mathrm{CI}~2.04{\sim}3.83\$ ），病毒性肝炎肝硬化HR 为2.20（95%CI 1.18\~4.11），非病毒性肝炎相关肝硬化HR 为 $3.06(\,95\%\mathrm{CI}~2.13{\sim}4.41\,)$ ），均显著增加。并且，体重指数（body mass index，BMI） ${<}23~\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ 亚组（HR 为7.11，95%CI 3.42\~14.79）糖尿病与非病毒性肝炎肝硬化死亡风险的相关性高于超重和肥胖亚组（HR 为2.28，95%CI 1.20\~4.35）26］。一项前瞻性国际多中心研究对299例代偿期NASH肝硬化患者随访5 年发现，T2DM 增加全因死亡风险［校正后HR（adjusted HR，aHR）为 $4.23\,,95\%\mathrm{CI}~1.93\!\sim\!9.29\,]$ 、肝硬化失代偿风险（aHR 为2.03，95%CI 1.01\~4.11）和HCC 风险（aHR 为5.42，95%CI 1.74\~16.80）27］。来自我国台湾和长春的研究亦证实T2DM 增加乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝脏失代偿风险［28‑30］。T2DM 使男性HCC及其死亡风险分别增加2.16 倍（95%CI 1.74\~2.69）和2.26 倍（ $95\%\mathrm{CI}$ 1.60\~3.19），使女性HCC 及其死亡风险分别增加

1.85 倍（95%CI 1.40\~2.44）和2.01 倍（95%CI 1.45\~2.74）31］。此外，糖尿病还增加肝硬化患者肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血和感染风险［23，32‑36］。因此，尽管糖尿病未被纳入Child‑Pugh 评分和终末期肝病模型等预测模型中，但糖尿病被公认为是肝硬化相关并发症及死亡的独立预测因素。

糖尿病促进肝病进展的机制尚未完全阐明。目前研究发现糖尿病具有独立的促进肝纤维化的作用，并且不局限于NAFLD。主要机制包括以下5 个方面。1）激活肝星状细胞：高糖和胰岛素可以促进星状细胞过度表达关键的纤维化基因结缔组织生长因子，促进晚期糖基化终末产物的积累，进而激活星状细胞；2）炎症：间接数据表明，与胰岛素抵抗和糖尿病相关的全身炎症可能导致肝纤维化的进展；3）凋亡：与胰岛素抵抗相关的胰岛素受体途径失调促进肝细胞凋亡；4）血管生成：来源于NASH 的研究发现，与糖尿病合并的肾脏和视网膜等器官组织的血管生成相似，糖尿病也促进肝脏的新生血管生成，继而促进肝纤维化，且新生血管与胰岛素抵抗以及肝纤维化之间存在正相关；5）肝窦内皮细胞毛细血管化：对糖尿病患者行肝活检观察到Diss腔中细胞外基质沉积增加，表明肝窦毛细血管化可能会促进糖尿病患者肝纤维化。此外，糖尿病会增加肝硬化患者细菌感染发生率，导致败血症、肝衰竭、肝肾综合征和食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症及其死亡风险增加。

推荐意见3 糖尿病是肝硬化患者肝功能失代偿、HCC 及多种并发症的独立危险因素，肝硬化患者应有效防治糖尿病。［证据质量：A；推荐强度：支持率 $97.14\%$ （34/35），其中强烈支持 $62.86\%$ （22/35）、支持 $34.29\%$ （12/35），中立 $2.86\%(1/35)$ ］

肝硬化患者糖尿病的诊断和监测

糖尿病的诊断主要依据FPG、OGTT 2 h 血糖（2‑hour plasma glucose，2hPG）和糖化血红蛋白（glycated haemoglobin $\mathrm{A_{1c}} $ $\mathrm{HbA_{1c}}$ ）14］等指标（表4）。除非特意指出，本共识所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖水平，而不是毛细血管血糖检测结果。对于肝功能良好的肝硬化患者，临床上常采用与非肝硬化患者相同的糖尿病诊断标准（FPG 或 $\mathrm{HbA_{1c}}$ ）。然而，肝功能损伤的肝硬化会影响这些指标诊断糖尿病的敏感性。采用 $\mathrm{FPC}{\geqslant}7.0\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 作为肝硬化患者合并糖尿病，特别是HD的诊断界值，会因为敏感

表4 糖尿病的诊断标准

|诊断标准|静脉血浆葡萄糖或HbA,水平| |---|---| |典型糖尿病症状|| |加上随机血糖|≥11.1 mmol/L| |或加上空腹血糖|≥7.0 mmol/L| |或加上0GTT2h血糖|≥11.1 mmol/L| |或加上HbAtc|≥6.5%| |无糖尿病典型症状者,需改日复查确认||

注：OGTT 为口服葡萄糖耐量试验 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 为糖化血红蛋白。典型糖尿病症状包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体质量下降；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损或糖耐量减低；空腹状态指至少8 h未进食热量

性降低而出现较多的漏诊。Imano等［37］检测了60例代偿期丙型肝炎肝硬化患者，发现以FPG为依据漏诊了 $21\%$ 由2hPG确诊的糖尿病。墨西哥的一项研究［18］同样发现在肝硬化患者，仅根据FPG 会漏诊 $20.7\%$ 的糖尿病。为此，Nishida［38］建议将肝硬化患者诊断糖尿病的FPG界值降低到 $5.9\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 。

ADA 建议，在条件具备的国家和地区采用 $\mathrm{HbA_{1c}}{\geqslant}6.5\%$ 诊断糖尿病，但是 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 容易受到人体状态和多种疾病的影响［39‑40］，不适合用于肝硬化患者糖尿病的诊断。饮酒可以独立于血糖变化而降低 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 水平［41］。 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 水平与红细胞寿命呈正相关，肝硬化患者因脾功能亢进、消化道出血、造血原料缺乏等导致贫血和 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 降低，从而降低 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 诊断糖尿病的敏感性［42］。Addepally等［10］通过CGM 技术在肝硬化患者中发现了 $14\%$ 被FPG 和 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 漏诊的糖尿病，提示未来也许可以应用CGM 技术来筛查肝硬化患者的糖尿病。

同样原因 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 也不适合用于肝硬化合并糖尿病患者的血糖监测，特别是合并贫血或肝功能损伤的患者。 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 受到肝硬化本身和肝功能不全严重程度的影响［10］，在Child‑Pugh B 级和C 级患者， $\mathrm{HbA_{1c}}$ 会低估真实血糖水平［43］。一项针对肝脏移植候选者的研究发现 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 的实际测量值与采用FPG 计算的 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 理论值具有一定的差异，这种差异主要与贫血相关［44］。糖化白蛋白（glycatedalbumin，GA）也是一种反映血浆葡萄糖控制的生物学标记物，其检测的标准化程度和使用频率低于 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 。肝硬化患者存在与肝病严重程度相关的低白蛋白血症，导致白蛋白降解减少和半衰期延长，影响肝硬化患者血液GA 检测的准确性，检测误差大于 $\mathrm{HbA_{1c}}^{\mathrm{[10,~40]}}$ 。因此，对于失代偿期肝硬化或合并贫血的患者，有研究推荐采用指尖毛细血管血糖

自我监测代替 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 和GA检测。

鉴于肝硬化患者容易出现夜间低血糖事件，对于低血糖高危人群需要密切监测血糖。肝硬化患者低血糖的危险因素主要包括肝功能损伤重、FPG水平低、饮酒、禁食状态或进食量少［45］以及接受胰岛素［46］或磺脲类药物治疗［47］。一项采用CGM 技术的研究发现 $\mathrm{HbA_{1c}}\mathrm{{\geqslant}}7.0\%$ 的非贫血肝硬化患者夜间低血糖发生率为 $20\%$ ，而 $\mathrm{HbA_{1c}}{<}7.0\%$ 的患者夜间低血糖发生率高达 $34\%^{[43]}$ ］。对于合并糖尿病的肝硬化患者，特别是在应用胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物治疗时，短期或长期应用CGM 有助于监测患者的血糖控制情况和发现夜间低血糖［48］。

推荐意见4 肝功能损伤和贫血可以影响FPG和 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 诊断糖尿病的敏感性，不推荐FPG $\mathrm{HbA_{1c}}$ 单独用于肝硬化患者糖尿病的诊断。［证据质量：A；推荐强度：支持率97.14%（34/35），其中强烈支持 $48.57\%$ （17/35）、支持 $48.57\%$ （17/35），中立 $2.86\%(1/35)]$ ］

推荐意见5 对于FPG 未达到糖尿病诊断标准的肝硬化患者，特别是肝功能损伤的肝硬化患者，建议常规通过OGTT 测定2hPG 诊断糖尿病。［证据质量：A；推荐强度：支持率94.29%（33/35），其中强烈支持 $62.86\%$ （22/35）、支持 $31.43\%$ （11/35），中立 $5.71\%(2/35)$ ］

推荐意见6 对肝硬化合并糖尿病患者血糖的监测需要谨慎使用 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 和GA。［证据质量：A；推荐强度：支持率94.28%（33/35），其中强烈支持37.14%（13/35）、支持 $57.14\%$ （20/35），中立 $5.71\%$ （2/35）］

推荐意见7 对于肝功能中度和重度损伤的肝硬化合并糖尿病患者，可考虑通过毛细血管血糖监测进行自我管理。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $100\%$ （35/35），其中强烈支持 $42.86\%$ （15/35）、支持 $57.14\%(20/35)$ ］

肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目标及管理流程

肝硬化合并糖尿病患者，特别是HD 患者，需要按照肝功能分级和年龄确定血糖控制目标。对于肝功能良好的非老年肝硬化患者，其血糖控制目标与无肝硬化的患者相同，建议遵循当前的T2DM管理指南［49］。肝功能损伤的肝硬化患者预后主要取决于肝病并发症而非代谢性心血管事件，这些患者的餐前毛细血管血糖建议维持在5.5\~11.0 mmol/L 之间，特别是接受胰岛素治疗期间（表5）。过度提高胰岛素剂量会增加低血糖风险，注射速效胰岛素的失代偿期肝硬化患者更容易出现餐后迟发低血糖现象，需要密切监测。

鉴于年龄 ${\geqslant}65$ 岁的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多种基础疾病，认知能力和自我管理能力下降，预期寿命较短，建议这些患者适当放宽血糖、血压和血脂等控制目标。2021 年ADA 发布的“老年T2DM 患者医疗护理标准”50］建议，对伴有慢性疾病的T2DM患者 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 目标可以设定为 ${<}8.0\%$ ，FPG和餐前血糖为 $5.0{\sim}8.3\ \mathrm{mmol/L}$ ，血压 ${<}140/90~\mathrm{mmHg}$ （ $1\ \mathrm{mmHg}{=}0.133\ \mathrm{kPa}$ ），并且可以应用他汀类药物治疗血脂紊乱（除非有禁忌证或不能耐受应用他汀类）。这一标准同样可供合并代偿期肝硬化的老年T2DM患者参考。

肝硬化合并糖尿病患者应尽量避免低血糖反应的发生。低血糖分为1、2、3 级低血糖：1 级低血糖的诊断标准为血糖 $<\!3.9\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 且 ${\geqslant}3.0\;\mathrm{mmol/L}$ ；2 级低血糖为血糖 $<\!3.0\;\mathrm{mm}/\mathrm{L};3$ 级低血糖为需要他人帮助治疗的严重事件，伴有意识和（或）躯体改变，但没有特定血糖界限。

综上所述，由于肝硬化患者糖尿病和糖耐量减低的比例显著高于普通人群，应该加强对该人群进行糖尿病的筛查和管理，并根据患者的具体情况确定血糖管理目标，根据肝功能选择降糖药物。具体

表5 肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目标

|肝功能|Child-Pugh分级（评分）|分期期|血糖监测指标|血糖控制目标| |---|---|---|---|---| |良好和轻度损伤|A级（5~6分）|代偿期|HbA1c|制定个性化HbA目标b| |良好和轻度损伤|A级（5~6分）|代偿期|CGM|葡萄糖在目标范围内时间>70%,且血糖低于目标的时间|

注 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 为糖化血红蛋白；CGM 为持续葡萄糖监测。自我血糖监测采用毛细血管血糖。a接受磺脲类药物、格列奈类药物或胰岛素治疗的患者；（1）无糖尿病合并症患者的目标 $\mathrm{HbA_{1c}}{<}7.0\%$ ，无明显低血糖发生；2）根据医师的判断和患者的偏好，如果能安全实现比 $\mathrm{HbA_{1c}{<}7\%}$ 更严格的目标，且无显著的低血糖或其他药物不良反应，则可能是可以接受的，甚至是有益的；3）较宽松的 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 目标（例如 $8\%$ ）可能适合预期寿命有限的患者或治疗的危害大于益处的患者

流程见图2。

推荐意见8 合并代偿期肝硬化的年轻糖尿病患者的血糖控制目标与非肝硬化的T2DM 患者相同。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $94.29\%$ （33/35），其中强烈支持 $42.86\%$ （15/35）、支持 $51.43\%(18/35)$ ），中立 $5.71\%(2/35)$ ］

推荐意见9 年龄 ${\overset{}{>}}65$ 岁或有肝功能损伤的肝硬化合并糖尿病患者，需在全面评估患者疾病和生活状态基础上制定合理的血糖控制目标。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $100\%(35/35)$ ，其中强烈支持 $62.86\%(22/35)$ ）、支持 $37.14\%(13/35)$ ］

推荐意见10 接受胰岛素治疗的肝功能中度和重度损伤的肝硬化合并糖尿病患者，餐前血糖控制目标为 $5.5{\sim}11.0\ \mathrm{mmol/L_{\circ}} $ 证据质量：C；推荐强度：支持率 $82.88\%$ （29/35），其中强烈支持 $37.14\%$ （13/35）、支持 $45.74\%(16/35)$ ，中立 $11.43\%(4/35)$ ，强烈反对 $5.71\%(2/35)$ ］

肝硬化合并糖尿病患者的降糖药物治疗

肝硬化合并糖尿病患者与普通的T2DM 患者

临床特征有较大差异：1）大约半数患者存在营养不良和肌少症；2）部分患者存在中度至重度肝功能损伤；3）经常发生低血糖反应。尽管限热量饮食和体育锻炼是无肝硬化的T2DM 患者必要的基本治疗措施，但这些措施并不适合于所有肝硬化合并糖尿病患者。低热量饮食可能会加剧先前存在的营养不良，而肌少症、全身虚弱、下肢水肿和腹水可能会阻碍体育锻炼。因此，肝硬化，特别是失代偿期肝硬化合并糖尿病时更依赖于降糖药物治疗［51］。

降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。在肝硬化时，改变的肝脏血流、液体分布、血浆蛋白、肠黏膜通透性和肠道菌群等诸多因素都可能影响药物的吸收、分布、代谢、清除和生物利用度。通过肝脏细胞色素P450 酶系统代谢的药物，在肝硬化时其代谢可能会发生很大改变。并存的肾损伤可导致药物或其代谢物蓄积。肝细胞数量减少和功能减退以及门体分流导致胰岛素清除减少，可增加低血糖风险，导致胰岛素需求量多变且难以预估。肝脏在乳酸代谢过程中起重要作用。在肝硬化患者中应用二甲双胍等药物可能增加乳酸性酸

 图2 肝硬化合并糖尿病患者血糖管理流程图

注：FPG为空腹血糖 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 为糖化血红蛋白；NAFLD为非酒精性脂肪性肝病；T2DM为2型糖尿病；HD为肝源性糖尿病；HCV为丙型肝炎病毒；DPP‑4i为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；GLP‑1RA 为胰高糖素样肽‑1受体激动剂；OGTT 为口服葡萄糖耐量试验；IGT 为糖耐量减低虚线表示对于FPG及 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 正常肝硬化患者是否需OGTT检查，IGT及OGTT正常肝硬化患者后续是否需每年监测尚不确定a该治疗仅在NAFLD 患者进行了评估；这些药物已在NAFLD 患者进行了评估，显示出对非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的改善；基础 $^{\cdot+}$ 餐时（速效）胰岛素；根除HCV 后，直接作用的抗病毒药物已证明可改善短期和长期血糖控制；长期服用二甲双胍可显著降低肝脏相关并发症和肝细胞癌的发生率和死亡率

中毒、低血压和肾功能不全等风险。此外，低白蛋白血症会增加高蛋白结合药物的游离血浆浓度，某些口服降糖药物还具有肝毒性。当前，降糖药物的种类很多，肝硬化患者选择降糖药物种类和剂量时需综合考虑以上因素［51］。对于肝硬化患者，理想的口服降糖药物应具有肝脏代谢少、血浆蛋白结合率低、不从肝脏清除、半衰期短且无低血糖或肝毒性风险等优点。肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则见表6。

表6 肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则

|降糖药物| 肝功能 正常 | Child- PughA级 | Child- PughB级 | Child- Pugh C级 | |---|---|---|---|---| |二甲双胍||||| |吡格列酮|||禁感|| |磺脲类||厦用|禁感|| |格列奈类(那格列奈)||厦用|厦用|无数据| |格列奈类(瑞格列奈)|||禁感|| |DPP-4ia|||建|| |SGLT2i||无数据|无数据|无数据| |阿卡波糖||||| |GLP-1RAb|||厦用|| |胰岛素|||||

注：DPP‑4i 为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；SGLT2i 为钠‑葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂；GLP‑1RA 为胰高糖素样肽‑1 受体激动剂。a除外维格列汀，肝功能损伤是应用维格列汀的禁忌证；除外艾塞那肽和利司那肽，肝功能损伤是应用两者的禁忌证

一、二甲双胍

二甲双胍以原型通过肾小管分泌和肾小球滤过而排泄，不经过肝脏代谢，几乎不引起或不增加肝功能损伤风险。二甲双胍引起代谢性酸中毒主要见于肝硬化合并肾脏或心脏疾病患者［52‑53］，尤其是在病情急性恶化时。建议仅在肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者中应用二甲双胍，最大剂量为 $1\;500\;\mathrm{mg/d}_{\circ}$ 。当估算的肾小球滤过率（estimated glomerularfiltration rate，eGFR） ${<\!45~\mathrm{mol\!\cdot\!min^{-1}}}$ ·（ $(1.73~\mathrm{m}^{2})^{-1}$ 时，禁用二甲双胍［53］。由于造影剂肾病有引起乳酸酸中毒的风险，在静脉注射碘化造影剂的放射学检查前48 h应暂停二甲双胍。

大量研究表明，二甲双胍能够降低肝病患者HCC 风险，延长肝硬化患者生存时间。一项前瞻性研究纳入了组织学证实的NASH 相关桥接纤维化或代偿期肝硬化合并T2DM 患者191 例，其中110 例应用二甲双胍（ $85\%$ 为肝硬化），81 例未应用二甲双胍（ $88\%$ 为肝硬化）54］。二甲双胍组

10 年HCC 累积发病率显著低于未应用组（HR 为0.25 $P{<}0.01$ ），两组10 年累积无肝移植生存率分别为 $65\%$ 和 $35\%$ （HR 为0.47 $P{=}0.010\,)$ ）。另一项研究随访了250 例肝硬化合并糖尿病患者，其中172 例在诊断肝硬化后继续应用二甲双胍，78 例停用。与停用二甲双胍的患者相比，继续使用者中位生存期更长（分别为11.8 和5.6 年 ${\cal P}{<}0.000\ 1$ ；在Child‑Pugh A 级患者中分别为11.8 和6.0 年 $P{=}$ 0.006；在Child‑Pugh B/C 级患者中分别为7.7 和3.5 年 $P{=}0.04]$ ）。在调整了其他变量后，继续应用二甲双胍仍然是肝硬化患者生存时间延长的独立预测因素（HR 为 0.43， $95\%\mathrm{CI}$ 0.24\~0.78， $P{=}$ 0.005）。在随访期间，未出现二甲双胍相关性乳酸酸中毒。在这项研究中，二甲双胍与所有阶段肝硬化患者全因死亡率降低显著相关。然而，亚组分析显示，二甲双胍仅对NASH 相关肝硬化有保护作用，其他原因肝硬化因例数较少未发现有保护作用（ $P{=}0.09$ ）55］。

一项纳入10 项研究的荟萃分析评估了二甲双胍对不同病因肝病合并糖尿病患者HCC 风险和生存时间的影响［56］，结果显示，二甲双胍使肝病患者HCC 风险降低 $50\%$ （8 项研究调整后的比值比为 $0.50\,,95\%\mathrm{CI}\;0.34{\sim}0.73\,)$ 。二甲双胍降低HCC 风险呈现量效关系，每应用1年二甲双胍其HCC风险降低 $7\%$ （调整后的比值比为 $0.93\,,\,P{<}0.000\,\,1)^{\scriptscriptstyle[57]}$ 。二甲双胍与阿司匹林和他汀类药物在降低肝病患者HCC 风险方面具有协同作用［51］。作为经典药物，二甲双胍还具有价格低廉的优势。但是，2 项随机对照试验的单独汇总事后分析显示，二甲双胍对HCC 并无明显的预防作用，甚至有研究显示二甲双胍增加了肝硬化患者失代偿发生率［58］。

推荐意见11 二甲双胍有可能减少慢性肝病合并糖尿病患者HCC 的发生风险，可用于肝功能良好和肝功能轻度损伤的肝硬化患者。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $85.71\%(30/35)$ ，其中强烈支持40.00%（14/35）、支持 $45.71\%(16/35)$ ），中立 $11.43\%$ （4/35），强烈反对 $2.86\%(1/35)$ ］

推荐意见12 肝功能中度和重度损伤的肝硬化患者或合并肾功能不全时应停用二甲双胍。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $88.57\%(31/35)$ ），其中强烈支持37.14%（13/35），支持51.43%（18/35），中立 $11.43\%(4/35)]$ ］

二、吡格列酮

吡格列酮是胰岛素增敏剂，在肝脏代谢，目前

尚无吡格列酮在肝功能不全患者的药代动力学数据。美国食品和药品监督管理局（Food and DrugAdministration，FDA）的一份报告指出，肝功能Child‑Pugh B/C 级患者血液吡格列酮平均峰值浓度较健康受试者降低了 $45\%$ ，但浓度‑时间平均受试者工作特征曲线下面积（area under receiveroperating characteristic curve，AUC）无显著变化。荟萃分析表明，吡格列酮可有效缓解NASH 并可能改善肝纤维化［59］。尽管吡格列酮的肝脏安全性好，但是药品说明书建议服用期间监测肝肾功能。ADA 认为吡格列酮不应用于丙氨酸转氨酶 ${\varepsilon}_{>2.5}$ 倍正常值上限的患者［51］，但同时强调了其治疗NASH患者的重要性。日本上市后药品监测调查了包括慢性肝病患者在内的2.5 万例T2DM 患者，发现了19 例吡格列酮相关的严重肝功能损伤，但无肝衰竭发生［60］。在中国台湾的一项利用医疗保险数据库的队列研究中，使用吡格列酮等噻唑烷二酮类药物与T2DM 患者的全因死亡率、HCC 或失代偿期肝硬化风险增加无关，并且心血管事件风险主要来自罗格列酮而不是吡格列酮［61］。然而，由于体质量增加，充血性心力衰竭、骨折和膀胱癌风险增加等不良反应，吡格列酮的临床应用受到限制，中度和重度肝功能损伤的肝硬化患者应避免使用吡格列酮。

推荐意见13 吡格列酮可用于肝功能良好或轻度损伤的肝硬化患者，需警惕体质量增加、心力衰竭、骨折等不良反应。［证据质量：A；推荐强度：支持率 $97.14\%$ （34/35），其中强烈支持 $57.14\%$ （20/35），支持 $40.00\%$ （14/35），强烈反对 $2.86\%$ （1/35）］

三、磺脲类和格列奈类药物

磺脲类药物通过非血糖依赖方式刺激胰岛素分泌而降低血糖，常用药物有格列苯脲、格列齐特、格列美脲和格列吡嗪。其不良反应主要是低血糖、增加体质量和胃肠道反应，部分患者会发生胆囊炎和肝损伤。磺脲类药物主要通过肾脏排泄，在血液中与白蛋白广泛结合。在低白蛋白血症时血浆中未结合型药物浓度增加，导致低血糖风险升高。这种风险在酒精性肝硬化患者中更加显著，因为酒精可抑制肝糖异生。ADA 和欧洲糖尿病协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）的立场声明均建议严重肝病患者避免使用磺脲类药物，因为有较高的低血糖风险［62］。当前，磺脲类药物主要用于肝功能良好的肝硬化合并糖尿病的二线治疗。在轻度肝功能损伤时需要谨慎

使用并减少剂量，并避免用于有低血糖倾向的患者。有荟萃分析报道磺脲类药物增加肝病患者HCC风险（比值比为 $1.62\,,95\%\mathrm{CI}\;1.16\!\sim\!2.24\right)^{\lceil{56}}$ ］。

格列奈类药物是一种非磺脲类促胰岛素分泌剂，通过与胰岛β 细胞膜磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效控制餐后高血糖。该类药物可以单独或与二甲双胍、吡格列酮联合用于治疗T2DM。瑞格列奈和那格列奈的半衰期较磺脲类药物短，完全由肝脏代谢，无明显肾脏排泄。肝功能损伤患者对瑞格列奈的清除率显著降低。那格列奈在轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者暴露量AUC 增加 $30\%$ ，最大血浆浓度增加 $37\%$ 。鉴于磺脲类和格列奈类药物对T2DM 患者都没有心血管获益且有发生低血糖的风险，ADA 和EASD 指南［62］不推荐这些药物作为T2DM 的一线治疗。有研究报道，瑞格列奈可诱发急性肝损伤或胆汁淤积性肝炎，因此禁用于肝功能不全的肝硬化患者。那格列奈可在减少剂量的前提下谨慎用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，但应警惕低血糖事件。

推荐意见14 磺脲类药物作为二线降糖药物可以用于肝功能良好的肝硬化患者，但需警惕低血糖事件。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $91.43\%$ （32/35），其中强烈支持 $40.00\%$ （14/35）、支持51.43%（18/35），中立 $5.71\%(2/35)$ ，强烈反对 $2.86\%$ （1/35）］

推荐意见15 肝功能损伤的肝硬化患者禁用瑞格列奈，肝功能重度损伤的肝硬化患者禁用那格列奈，肝功能轻度和中度损伤的肝硬化患者需要减少那格列奈的剂量并警惕低血糖事件。［证据质量：A；推荐强度：支持率91.43%（32/35），其中强烈支持 $48.57\%$ （17/35）、支持 $42.86\%$ （15/35），中立 $8.57\%(3/35)$ ］

四、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase‑4inhibitor，DPP‑4i）是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，主要通过肾脏排泄，不易诱发低血糖反应且不增加体质量。在肝功能损伤时，各种DPP‑4i 的药代动力学虽然都会发生一定程度的变化，但是利格列汀、沙格列汀在肝功能损伤时无需调整剂量；西格列汀和阿格列汀在轻中度肝功能损伤时无需调整剂量，但在严重肝功能损伤患者中应用经验不足。阿格列汀有诱发肝酶升高和肝功能衰竭的报道，肝功能生化指标异常的患者应谨慎使用阿格列

汀。肝功能不全或治疗前血清转氨酶 $^{\cdot3}$ 倍正常值上限或持续升高的患者不宜使用维格列汀。来自中国台湾的研究显示，DPP‑4i与合并糖尿病的代偿期肝硬化患者的全因死亡率、HCC和主要心血管事件风险增加无关，但可能增加肝硬化失代偿、食管胃静脉曲张破裂出血和肝功能衰竭的发生风险，其中西格列汀是该研究中使用最多的DPP‑4i［63］。

推荐意见16 利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能损伤患者中无需调整剂量，西格列汀和阿格列汀可以用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，而维格列汀仅用于肝功能良好的肝硬化患者。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $97.15\%$ （34/35），其中强烈支持 $34.29\%$ （12/35）、支持 $62.86\%(22/35)$ ），中立 $2.86\%(1/35)$ ］

五、钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium‑dependentglucose transporters 2 inhibitor，SGLT2i）抑制剂通过增加肾脏葡萄糖排泄来降低血糖，不引起低血糖反应，并具有心血管和肾脏获益。根据ADA 和EASD指南［62］，SGLT2i 是T2DM 患者一线或二线降糖药物，特别适用于合并心血管疾病、高/极高心血管风险、慢性肾脏病或心力衰竭患者。SGLT2i 主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化进行代谢，少量代谢物通过肾脏清除。在单剂量药代动力学研究中，慢性肝病患者达格列净的血药浓度高于健康受试者，且随着肝功能损伤程度加重而增高。在伴有肾功能损伤的情况下，药物蓄积进一步增加。恩格列净的暴露量亦随着肝功能损伤程度加重而轻度增加（ $_{<2}$ 倍）。卡格列净说明书中指出“轻度至中度肝损伤患者无须调整剂量”。荟萃分析和来自大型Ⅱ/Ⅲ期临床试验报告表明，SGLT2i 不会引起肝损伤，但肝硬化患者长期应用的安全性和有效性还没有被专门研究。临床前研究和概念验证性临床研究显示，SGLT2i 对NAFLD 患者可能有降肝酶甚至改善脂肪性肝炎的作用64］。鉴于SGLT2i 有脱水、低血压和血糖正常的酮症酸中毒（特别是同时应用胰岛素治疗的晚期T2DM 患者）等不良反应，肝硬化患者需要谨慎使用SGLT2i，但也有研究正在评估SGLT2i治疗肝硬化腹水的可行性［65］。

推荐意见17 SGLT2i 的药物蓄积量随着肝硬化患者肝功能的减退而增加，SGLT2i 或可谨慎用于肝功能良好的肝硬化患者。［证据质量：B；推荐强度：支持率100%（35/35），其中强烈支持 $34.29\%$ （12/35）、支持65.71%（23/35）］

六、阿卡波糖

阿卡波糖是 $\upalpha$ ‑糖苷酶抑制剂，竞争性抑制位于小肠刷状边缘的 $\upalpha$ ‑葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖。阿卡波糖较适用于肝硬化相关的糖耐量减低和餐后血糖增高为主的糖尿病，但其降低 $\mathrm{HbA_{1c}}$ 的作用较弱，不宜用于血糖增高明显的糖尿病患者，且无降低主要心血管事件风险的作用。阿卡波糖主要在胃肠道代谢，全身利用度低，可以安全用于慢性肝病、酒精性肝硬化、NASH 相关肝硬化患者。报道应用阿卡波糖治疗肝性脑病结果互相矛盾［66］。由于受益风险比不充分，肝硬化伴重度肝功能损伤的患者应避免使用阿卡波糖。

推荐意见18 阿卡波糖可以安全用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，重度肝功能损伤者应避免使用阿卡波糖。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $97.15\%$ （34/35），其中强烈支持 $42.86\%$ （15/35）、支持 $54.29\%(19/35)$ ），中立 $2.86\%(1/35)$ ］七、胰高糖素样肽‑1受体激动剂

根据药代动力学特征，胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1 receptor agonists，GLP‑1RA）可分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和长效的利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽。GLP‑1RA 以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，从而降低血糖。GLP‑1RA 还作用于中枢神经系统，增加饱腹感，减少进食量，从而有减轻体质量的作用。美国FDA批准利拉鲁肽和司美格鲁肽用于治疗BMI≥ $30\;\mathrm{kg/m}^{2}$ 成年肥胖患者以及 $\mathrm{BM}{\gg}27~\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ 合并T2DM 等代谢并发症的超重患者。对于伴有T2DM的超重或肥胖成人，司美格鲁肽每周1 次皮下注射 $2.4~\mathrm{mg}$ 治疗68 周，平均减重 $9.5\%$ 。利拉鲁肽每天1 次皮下注射 $3.0~\mathrm{mg}$ ，治疗20 周，可使体质量平均降低 $5.25~\mathrm{kg}^{[67]}$ ］。

肝脏不是GLP‑1RA 清除的主要器官。艾塞那肽主要由肾脏排出，利拉鲁肽和度拉糖肽则通过DPP‑4 在体内完全降解。利拉鲁肽和司美格鲁肽在肝功能损伤患者中药代动力学无明显变化，至今尚无肝毒性的报道。与肝功能正常的受试者相比，度拉糖肽在轻度、中度和重度肝功能损伤患者中全身暴露量分别减少 $23\%$ 、33% 和 $21\%$ 。由于缺乏安全性数据，目前建议利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可应用于肝功能良好和轻度损伤的患者，并可谨慎用于肝功能中度损伤患者。艾塞那肽和利司

那肽不宜用于肝功能损伤患者。所有GLP‑1RA 禁用于严重肝功能损伤的肝硬化患者。由于存在胃肠道功能紊乱和营养不良的风险，建议肝硬化患者在使用GLP‑1RA 之前和4周后进行营养评估，有严重的胃肠道不良反应时应停止用药。利拉鲁肽和司美格鲁肽具有显著的减重作用，合并营养不良的肝硬化患者应谨慎使用。

推荐意见19 利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可以用于肝功能良好或肝功能轻度损伤的肝硬化患者，肝功能中度损伤者需要谨慎应用这些药物。不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能损伤的肝硬化患者糖尿病的治疗。［证据质量：B；推荐强度：支持率 $91.43\%$ （32/35），其中强烈支持 $37.14\%$ （13/35）、支持 $54.29\%$ （19/35），中立 $8.57\%$ （3/35）］

八、胰岛素

肝脏是胰岛素代谢的主要器官（占 $40\%\sim$ $50\%$ ），肝硬化肝损伤会影响胰岛素水平及其降糖作用，并增加低血糖风险。对于肝功能损伤的肝硬化患者，胰岛素降糖达标的同时还需避免低血糖反应，具有很大的难度。为最大程度降低胰岛素治疗时低血糖发生率，必须个体化制定肝硬化患者的血糖控制目标，建议根据定期血糖监测水平谨慎选择胰岛素的品种和剂量，以及是否联合口服降糖药物。在我国上市的速效胰岛素、重组人胰岛素和基础胰岛素种类及特征见表7。

速效胰岛素的药代动力学研究显示，门冬胰岛素药代动力学不受肝功能损伤程度的影响。在Child‑Pugh A 级和B 级肝硬化患者，赖脯胰岛素的胰岛素峰值出现更高、更早，峰值之后的血糖漂移和浓度‑时间AUC 显著降低。但是，这些药代动力

学指标改变不受肝功能损伤程度的影响。至今，仍缺乏速效胰岛素在肝硬化患者应用的数据。长效胰岛素的药代动力学研究显示，地特胰岛素的药代动力学不受肝功能损伤的影响，但在严重肝功能损伤患者其生物利用度下降。地特胰岛素是肝脏选择性的，其疗效在肝硬化患者可能会因肝脏对胰岛素的暴露减少或肝实质细胞数量减少而降低，导致血糖控制不佳。德谷胰岛素的药代动力学不受肝功能损伤的影响，其在血糖控制能力和减少剂量方面优于甘精胰岛素。至今未见肝功能损伤时甘精胰岛素的药代动力学和药效学研究报道［69］。

胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖药物之一，可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，可作为中度至重度肝功能损伤肝硬化患者的一线用药。然而，荟萃分析显示，胰岛素可使肝病患者HCC 风险较不用胰岛素者增加 $160\%$ 。尽管纳入分析的文献异质性较大，但是在调整各种混杂因素后，胰岛素治疗仍增加发生HCC风险［56］。

接受胰岛素治疗的肝硬化患者需要通过定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度来调整剂量，从而减少低血糖和高血糖风险。推荐单用基础胰岛素或联合餐时速效胰岛素作为肝硬化合并糖尿病患者的治疗方案。鉴于速效胰岛素在肝硬化患者中无药代动力学改变，而短效胰岛素（重组人胰岛素）在肝功能损伤时药代动力学改变明显，为此肝硬化患者应优先选择速效胰岛素（谷赖胰岛素、门冬胰岛素或赖脯胰岛素）和长效胰岛素。鉴于老年人和合并糖尿病的肝硬化患者血糖控制目标相对宽松，建议参考ADA发布的“老年T2DM患者医疗护理标准（2021）”，采用去强化胰岛素降糖策略治疗肝硬化合并糖尿病患者［50（图3）。

表7 在我国上市的速效人胰岛素、重组人胰岛素和基础胰岛素种类及特征［68］

|胰岛素种类|起效时间(h)|峰值时间(h)|作用时间(h)|适应证| |---|---|---|---|---| |速效人胰岛素||||| |门冬胰岛素|10~20 min|1~3h|3~5h|糖尿病,包括妊娠、老年、≥2岁儿童和青少年| |赖脯胰岛素|约15min|30~70 min|2~5h|糖尿病,包括妊娠、老年、≥2岁儿童和青少年| |谷赖胰岛素|约15min|1.0~1.5 h|3~5h|成人糖尿病| |重组人胰岛素| 30~60 min|2～4h|5~8h|糖尿病,包括妊娠、老年、儿童和青少年| |基础胰岛素||||| |中效人胰岛素(NPH)|2.5~3.0h|5~7h|13~16h|糖尿病,包括妊娠、儿童和青少年| |地特胰岛素|3~4h|3~14h|24h|糖尿病，包括妊娠、≥6岁儿童和青少年| |甘精胰岛素U100|2~3h|无显著峰值|30h|成人T2DM、T1DM;≥6岁儿童和青少年T1DM| |甘精胰岛素U300|6h|无显著峰值|36h|成人T2DM;≥6岁儿童和青少年| |德谷胰岛素|1h|无显著峰值|42h|成人T2DM|

注：T2DM为2型糖尿病；T1DM为1型糖尿病

 注： eGFR 为估算的肾小球滤过率

a包括甘精胰岛素U100 和U300、地特胰岛素、德谷胰岛素和中性胰岛素NPH；包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素 $^\mathrm{c}(\,1\,)$ 1）根据患者情况和药物特征选择二线药物：根据午餐前和晚餐前指尖血糖水平，每2 周调整1 次胰岛素或降糖药物剂量；2）根据患者情况和治疗目的调整药物剂量：如2周内 $50\%$ 餐前血糖超过目标值，增加药物剂量或加用其他药物；如果每周有2次以上血糖 $\cdot<\!4.4~\mathrm{mmol/L}$ （代偿期）/5.5 mmol/L（失代偿期），则减少药物剂量

附加提示：1）睡前不要应用短效胰岛素；2）当调整餐时胰岛素，可以使用简化的调整比例，例如：餐前血糖 $\mathrm{\ell^{>}l}3.9\;\mathrm{mmol/L}$ ，应用2 U短效或速效胰岛素，餐前血糖 ${>}19.4~\mathrm{mmol/L}$ ，应用4 U短效或速效胰岛素；3）日常不需要时不要随意调整刻度

图3 肝硬化合并糖尿病的去强化胰岛素治疗方案

推荐意见20 胰岛素可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，但需要定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度。［证据质量：A；推荐强度：支持率 $100\%$ （35/35），其中强烈支持74.29%（26/35）、支持25.71%（9/35）］

肝硬化合并糖尿病患者的综合治疗

T2DM 患者需要通过糖尿病饮食和增加运动等措施加强药物的治疗效果，但肝硬化患者常存在营养不良、肌少症和低血糖倾向，因此必须个体化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。对于超重/肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推荐与无肝硬化患者相同的饮食控制和体育锻炼方案来减重和治疗糖尿病，但应保持适量的蛋白质摄入（每天 $1.2{\sim}1.5\ \mathrm{g/kg}$ 理想体质量）以便在减重过程中维持瘦体质量。合并营养不良或肌少症患者则应进行营养支持，营养补充策略可遵循与无肝硬化患者相同的原则，通过夜间加餐缩短夜间禁食时间促进蛋白质合成，并避免饥饿状态。

T2DM 患者通常需要同时应用调脂的他汀类药物、抗血小板聚集的阿司匹林和降压药物等，以防治心血管疾病及其并发症，这些针对代谢综合征组分的药物种类和剂量的选择同样需要综合考虑肝硬化患者的病因、肝脏功能和年龄等因素。目前认为他汀类药物和阿司匹林可以降低慢性肝病合并T2DM 患者肝硬化和HCC 的发生风险，肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者可以安全使用这些药物。

总结与存在的问题

肝硬化合并的糖尿病，在诊断、分型、血糖控制目标、药物治疗等方面与普通人群的T2DM 有所不同。肝病并发症发生率及肝病相关病死率显著升高。随着NAFLD 疾病负担增加，这种复杂的临床情况将变得越来越常见，安全有效控制血糖无疑将有助于改善合并糖尿病的肝硬化患者预后。然而，相关研究仍严重缺乏。

在肝硬化患者糖尿病的管理领域仍有很多问

题亟待临床研究解决，主要包括：适用于不同慢性肝病阶段特别是肝硬化患者诊断新发糖尿病的最佳方法；肝硬化患者使用OGTT 筛查糖尿病的频率；CGM 技术在肝硬化患者血糖管理中的临床意义；有效的血糖控制以及不同种类的降糖药物对肝硬化患者的自然史和肝脏疾病并发症的影响；二甲双胍预防HCC 的作用及其在中度肝损伤肝硬化患者中的获益/风险比；GLP‑1RA 和SGLT2i 在肝硬化合并糖尿病伴肝功能损伤患者中的有效性和安全性；以及肝硬化合并糖尿病患者营养不良和肌少症的评估方法等。

共识专家组名单（按姓氏拼音排序）

包玉倩（上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科） 陈从新（安徽合肥京东方医院消化肝病科） 陈东风（陆军军医大学陆军特色医学中心大坪医院消化内科） 邸阜生（天津市第三中心医院内分泌科天津市肝胆疾病研究所） 杜晓菲（首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心） 范建高（上海交通大学医学院附属新华医院消化内科） 高鑫（复旦大学附属中山医院内分泌科） 高沿航（吉林大学第一医院肝胆胰内科） 郭卉（天津中医药大学第一附属医院肝胆内科） 匡洪宇（哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科） 刘玉兰（北京大学人民医院消化内科） 鲁晓岚（复旦大学附属浦东医院消化科） 陆伦根（上海交通大学医学院第一人民医院消化科） 宓余强（天津市第二人民医院肝病医学研究所） 饶慧瑛（北京大学人民医院感染科北京大学肝病研究所） 任万华（山东第一医科大学附属省立医院感染科） 尚佳（河南省人民医院感染病科） 施军平（杭州师范大学附属医院肝病科杭州师范大学肝病与代谢 研究所） 苏青（上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科） 王颜刚（青岛大学附属医院内分泌科） 翁建平（中国科学技术大学附属第一医院内分泌科中国科学院 临床研究医院） 谢雯（首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心） 辛永宁（青岛大学附属青岛市立医院感染性疾病科） 杨丽（四川大学华西医院消化内科） 杨晋辉（昆明医科大学第二附属医院消化内科） 杨文英（中日友好医院内分泌科） 于淼（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科） 虞朝辉（浙江大学医学院附属第一医院消化内科） 展玉涛（首都医科大学附属北京同仁医院消化内科） 张晶（首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心） 钟碧慧（中山大学附属第一医院消化内科） 周希乔（江苏省中医院内分泌科） 周新民（空军军医大学第一附属医院消化内科） 周永健（广东省广州市第一人民医院消化内科） 朱月永（福建医科大学附属第一医院肝病中心）

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参 考 文 献

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