驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识（2024版）

第一部分：方法学

本共识由中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会发起和组织撰写，参加制订本共识的专家组成

员包括了肿瘤内科、呼吸内科、胸外科、放疗科、影像科、病理科等多学科的31 位专家，2023 年4 月15 日成立专家组并召开专家共识启动会。专家组组长与执笔作者讨论汇总驱动基因阴性晚期NSCLC 患者一线免疫治疗临床实践中面临的重要问题，进行全面的文献检索并梳理已发表的临床研究证据，通过专家组成员讨论会议对临床问题进行充分讨论，对于关键问题进行投票，汇总专家意见及投票结果，最终形成共识推荐内容。

本共识的文献检索数据库包括Pubmed、Embase、中国知网、万方数据和中国生物医学Simomed，英文检索词包括“Non‑small cell lung cancer”“immunotherapy resistance”“progression of immunotherapy”“immune checkpoint inhibitor resistance”negative driver gene”；中文检索词以“非小细胞肺癌”“驱动基因阴性”和“免疫治疗耐药”为主。

本共识根据专家组投票的一致性将推荐等级分为Ⅰ\~Ⅳ级，推荐等级见表1。

第二部分：免疫耐药的定义与分类

一、免疫单药治疗耐药

制定免疫治疗耐药后的处理策略首先需要对免疫耐药的类型进行区分，2020 年癌症免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）免疫耐药工作组制定了抗PD‑1/PD‑L1 治疗耐药的定义，将耐药分为3 种类型：原发性耐药，继发性耐药和治疗中断后的进展［5］。原发性耐药指接受 ${\overset{\cdot}{\geqslant}}6$ 周的治疗，对初始治疗缺乏有效反应（疗效评估为进

表1 共识推荐等级

|推荐等级|代表意义| |---|---| |I级(一致推荐或一致不推荐)|投票100%一致，所有专家达成共识| |Ⅱ级(强推荐或强不推荐)|投票75%~99%一致，绝大多数专家达成共识| |Ⅲ级(弱推荐或弱不推荐)|投票50%~74%一致，多数专家达成共识，但少数专家存在分歧| |IV级(专家未达成一致性结论)|投票|

展或稳定），6 个月内即出现疾病进展（progressive disease，PD）；继发性耐药是指药物暴露时间超过6 个月，疗效评估为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）或稳定（stable disease，SD），6个月后出现的PD。对于原发性耐药和继发性耐药均要求首次评估进展至少4 周后再次确认，除非肿瘤生长非常迅速或患者临床状况恶化。对于转移性患者免疫治疗中断后出现的PD分为3种类型，如果患者在PD‑1/PD‑L1抑制剂治疗期间没有任何临床获益（非CR/PR），工作组认为这些患者应该定义为原发性耐药，并且认为在该人群中进行疗效确认是不必要的。对于曾取得临床获益（PR/CR）的患者，可以根据最后一次给药到PD 的间隔时间划分，在最后一次给药后 ${\leqslant}12$ 周内出现的PD 被定义为继发性耐药，并建议进行影像学确认；对于停止治疗12 周后PD 的患者，工作组认为再次使用PD‑1/PD‑L1 抑制剂可能会产生潜在的临床获益，因此，此类患者应属于后期进展而非继发性耐药，需要进行免疫重新挑战才能判断是否耐药。然而，对于治疗连续性的要求存在不同观点，2021 年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）对于继发性耐药的定义中要求末次抗PD‑1/PD‑L1治疗后超过6个月PD的患者，需要有再次抗PD‑1/PD‑L1治疗史［6］。然而以上定义仅针对PD‑1/PD‑L1 免疫单药治疗的患者，目前，以免疫为基础的联合治疗广泛应用，包括免疫与化疗联合、免疫与免疫联合以及免疫与靶向的联合。2023 年SITC分别发布了以上免疫联合治疗耐药的定义［7‑9］。

二、免疫治疗联合化疗耐药

免疫联合化疗的耐药同样分为原发性耐药和继发性耐药（或迟发性耐药），原发性耐药是指接受6\~8 周（或2 个周期）的治疗（快速进展的患者不要求暴露时间）并在6 个月内出现的PD；继发性耐药或迟发性耐药是指初始治疗6 个月以上出现的PD。由于细胞毒性化疗的假进展相对罕见，且为了在后续临床试验中避免不必要的复杂入组标准，因此，免疫联合化疗进展后不需要再次确认。对于转移性患者停止免疫‑化疗联合治疗后的耐药，SITC 工作组认为因治疗毒性而停止治疗不应包括在耐药定义中，对于除外毒性原因而停止治疗后出现复发的患者，没有确立统一的适用于各种疾病状态的耐药定义［7］。

三、免疫‑免疫联合治疗耐药对于免疫‑免疫联合治疗的耐药，SITC 工作组

同样划分为原发性耐药、继发性耐药和中断治疗后PD。免疫联合治疗的原发性耐药定义为接受至少2周期（或6\~12周）的联合治疗，对初始治疗缺乏应答（疗效评估为PD 或SD），6 个月内出现的PD；继发性耐药定义为联合治疗时间超过6 个月，疗效评估为CR/PR/SD，6 个月后出现的PD。如果患者临床状况稳定，均要求在至少4 周后进行再次影像确认。对于转移性疾病中断治疗后出现的PD，耐药的定义取决于停止治疗后的进展时间。如果患者具备足够的药物暴露时间（即2 个周期或6\~12 周）且在最后一次给药后 ${\leqslant}12$ 周出现肿瘤进展，定义为原发性耐药。对于连续给药的免疫检查点抑制剂（双免疫检查点抑制剂），在两种药物最后一次给药后 ${\leqslant}12$ 周的PD 应被视为对联合用药的耐药。对于诱导方案（即一种药物给药数周期后然后给予单药维持治疗），在最后一次给药后 ${\leqslant}12$ 周的PD 应定义为对单药治疗的耐药。如果达到CR 或PR 且停药12 周后出现PD，则需要根据再次挑战来评估耐药类型［8］。

四、免疫联合靶向治疗耐药

SITC 免疫耐药工作组同样制定了免疫联合靶向治疗原发耐药和继发耐药的定义，这种联合治疗模式包括已获批用于恶性黑色素瘤的BRAF/MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合、用于肾癌和子宫内膜癌的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）受体1 酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合，以及肝癌中获批的抗血管生成药物贝伐珠单抗与免疫检查点抑制剂的联合。该定义中对药物暴露时间和PD时间的限定与免疫‑免疫联合治疗基本一致，不一致的地方在于，免疫联合靶向治疗的患者罕见假进展，因此在按照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST）1.1 疾病评估进展后不需要再次确认［9］。对于驱动基因阴性晚期NSCLC，尽管免疫联合抗血管生成治疗目前并非指南中推荐的一线标准治疗方案，然而真实世界中这种去化疗的治疗方案对于化疗无法耐受的患者常会应用。因此，该定义对于NSCLC 免疫联合抗血管生成治疗耐药的判定同样具有借鉴意义。

区分免疫原发耐药和继发耐药关系着耐药后的治疗决策，目前临床实践中对于继发性耐药的判定尚存在争议，2021年ESMO 对于免疫获得性耐药的定义中排除了疗效评估为SD 的患者，同时对缓解持续时间不做要求，并且提出应答后出现的进展

无需再次影像学确认［6］。此外，在免疫耐药后的临床研究中入组的继发性耐药患者也包含了不同免疫治疗暴露时长，如3 个月、2 个治疗周期等。因此，对于免疫治疗原发和继发性耐药的定义进行统一有利于临床研究入组人群的一致性和临床实践工作的开展，经专家组讨论后形成以下共识（推荐意见 1和表2）。

推荐意见1：对于一线免疫治疗获得缓解（按照RECIST 1.1）的患者，继发性耐药的药物暴露时间推荐设为至少2 个周期，且无缓解持续时间要求；对于一线免疫治疗疗效评估为SD 的患者，继发性耐药的药物暴露时间及病情稳定持续时间推荐设为 ${\geqslant}6$ 个月。（推荐等级：Ⅰ级）

第三部分：免疫耐药的机制

免疫耐药的机制涉及肿瘤自身和肿瘤外的多方面因素，目前主要将免疫耐药机制分为三方面：肿瘤内源性机制、肿瘤外源性机制和宿主相关机制［10］。充分了解免疫治疗耐药的主要机制和关键因素有助于预测患者从免疫治疗中获益的潜在可能性大小，判断是否需要停止免疫治疗［11］。

一、内源性机制

肿瘤内源性机制主要是具有免疫调节功能的基因出现原发或获得性突变，如Janus 激酶（recombinant janus kinase， JAK） 1 和JAK2 突变，磷酸酶‑张力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog on chromosome 10， PTEN）缺失介导的胞内磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3‑kinase， PI3K）激活，丝裂原激活蛋白激酶（mitogen‑activated protein kinase， MAPK）通路的改变通过调节干扰素反应和抗原递呈途径导致新抗

原的表达、识别减少以及T细胞活化抑制［12‑18］，β‑连环蛋白（β‑catenin）、肿瘤蛋白P53（tumor protein 53， TP53）、肝激酶B1（liver kinase B1， LKB1）和髓细胞组织增生致癌基因（myelocytomatosis oncogene， MYC）扩增可能会产生免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）19］。有研究显示表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）突变可通过上调PD‑L1 表达、导致免疫抑制性TME 及抑制抗原呈递导致原发性免疫耐药［20‑21］。而丝/苏氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11， STK11）突变通过负调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）通路并使细胞毒性 $\mathrm{CD8^{+}T}$ T 淋巴细胞浸润减少导致免疫抑制性TME［22］，有数据显示STK11突变与PD‑L1抑制剂度伐利尤单抗的耐药性相关［23］。

二、外源性机制

免疫耐药的肿瘤外源性因素与TME 有关。TME 是指免疫细胞、基质细胞、内皮细胞和其他非细胞成分组成的高度复杂和动态的局部环境［24］。TME 的动态变化常会通过破坏免疫抑制和促炎细胞因子或介质之间的稳态导致髓系来源抑制细胞（myeloid‑derived suppressor cells， MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞、M2 巨噬细胞和调节性T 细胞等免疫抑制细胞的浸润增加［25‑27］，比如，肿瘤缺氧诱导的VEGF 即会诱导MDSCs 的动员和在肿瘤部位的浸润［28］。TME 中的免疫效应细胞包括细胞毒性T 淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞的浸润减少和耗竭同样会导致免疫抑制和免疫逃逸［29‑30］。

三、宿主相关机制

宿主相关机制是免疫耐药的另一部分因素，研究显示，吸烟史、性别、肥胖与NSCLC 患者免疫治疗疗效相关［31‑33］。此外，多项研究显示肠道菌群在

表2 免疫耐药的定义与分类

|治疗模式|耐药分型|药物暴露时间|最佳应答|影像学需再次确认PD|影像学确证时间要求| |---|---|---|---|---|---| |免疫单药治疗或免疫-免|原发性耐药|≥6周(2周期)a|PD或SD|||

注：对于进展迅速的疾病，不应限制药物暴露时间；按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1；PD 为疾病进展；SD 为疾病稳定；CR 为完全缓解； 为部分缓解

患者免疫应答中具有重要作用［34‑36］。目前已有相关研究通过调整肠道微生物群来克服免疫耐药［37］，有望为NSCLC患者克服免疫耐药带来新的手段。

综上所述，免疫治疗耐药的机制非常复杂，且不同患者的耐药机制存在差异，因此在免疫治疗进展后再次行组织学活检有助于明确其耐药机制并探索针对性的处理方案。

第四部分：免疫治疗疗效评价

一、假进展与超进展（hyperprogressive disease，HPD）

判断免疫治疗耐药首先需要明确的疗效评估标准，然而免疫治疗的疗效评估与传统的疗效评估标准存在明显区别。传统的抗肿瘤治疗手段如放化疗、靶向治疗通常可以通过影像学上肿瘤大小的变化直接判断其疗效，目前应用最广泛的是RECIST 1.1版［38］。然而，免疫治疗的应答模式与传统细胞毒性治疗不同，可能会表现出假进展或HPD。假进展最初是在应用细胞毒T 淋巴细胞相关抗原 4 （cytotoxic T‑Lymphocyte Antigen 4，CTLA‑4）单抗治疗黑色素瘤的研究中证实［39］，是指接受免疫治疗期间由于淋巴细胞浸润、水肿和坏死导致肿瘤体积增大或者产生新病灶，并不是真正的肿瘤细胞增殖，因此通过组织活检可以判断是否假进展，然而临床实践中并非所有进展病灶都能够进行组织活检。一项荟萃分析结果提示，在17 项研究中的3 402 例接受免疫治疗的患者中，假进展的发生率为 $6.0\%$ ，其中NSCLC 免疫治疗假进展的发生率为 $5.0\%^{[40]}$ 。HPD 是指接受免疫治疗的患者出现肿瘤负荷快速增加、病情迅速恶化的现象，目前HPD 报道的发生率为 $4\%{\sim}29\%^{\lceil41-43\rceil}$ ， Champiat 等［42］团队明确提出了HPD 的概念，后续许多研究进一步补充和完善了HPD 的定义，目前比较全面的HPD定义包括三个条件：1）在免疫治疗中，肿瘤进展时间 ${<}2$ 个月；2）肿瘤负荷相比于基线期增长超过 $50\%$ （3）免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。目前HPD 的发生机制尚不明确，并且关于HPD 是否是一种真实的现象，是与免疫治疗相关还是仅是肿瘤生长动力学的正常变化，仍然存在相当大的争论［44‑45］。由于免疫治疗独特的应答模式，导致传统的RECIST 有时不能准确评价接受免疫治疗患者的疗效和生存获益情况，需要制定出针对免疫治疗的疗效评估标准。

二、免疫治疗疗效评价标准的发展

目前，已先后出现了免疫相关疗效评估标准（immune‑related response criteria，irRC）46］、实体瘤免疫相关疗效评估标准（immune‑related response evaluation criteria in solid tumors，irRECIST）47］、实体瘤免疫治疗疗效评估标准（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）48］、实体瘤免疫治疗修订疗效评估标准（immune‑modified response evaluation criteria in solid tumors，imRECIST）49］等多个免疫治疗疗效评估标准。其中，2017 年RECIST 工作组发布的iRECIST 最为广泛接受，目前在免疫药物临床研究中常作为探索性疗效评估标准。iRECIST 标准最突出的改变在于将按照RECIST 1.1标准初次评定的PD视为待证实的PD（unconfirmed progressive disease， iUPD），依据患者的临床情况综合判断是否继续用药，在4\~6 周后再次评价以确认是否为已证实的PD（confirmed progressive disease， iCPD）。总体上在首次评定iUPD 后进行确认的条件有两个：原 iUPD 病灶进一步恶化或未iUPD 病灶出现符合RECIST 1.1标准的进展。对于靶病灶，当符合RECIST1.1 标准PD 时可将其评定为iUPD，再次评价时靶病灶增加 ${\gtrsim}5~\mathrm{mm}$ 则可确认iCPD，即原iUPD 病灶进一步恶化；再次评价时非靶病灶或新病灶出现明确进展（RECIST 1.1 标准），或又出现其他新病灶则也可确认iCPD，即未iUPD 病灶出现符合RECIST1.1 标准的进展。对于新病灶，首次评价时只要出现就可评定iUPD。再次评价时，新病灶大小的增加（新靶病灶总和增加 ${\mathrm{I}}{\geqslant}5~\mathrm{mm}$ 或新非靶病灶的任何增加）或出现其他新病灶即可确认iCPD。当iUPD 再次评价时肿瘤与基线比发生缩小并达到相应标准，则根据缩小程度评估为免疫CR（iCR），免疫PR（iPR）或免疫疾病稳定（iSD）；如果肿瘤大小或范围基本没有变化则继续评估为iUPD。iRECIST 标准创新性地提出iUPD概念，在一定程度上可减少患者因假性进展而无法继续从免疫治疗中获益的情况。

三、PET/CT在免疫治疗疗效评价中的应用

尽管iRECIST 等标准将免疫疗效评估方案持续改进，但仍未能彻底解决免疫治疗过程中假性进展等特殊应答模式所带来的问题。而基于PET 代谢参数的评估方法或许可以带来新的突破。1999 年，欧洲癌症治疗研究组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer， EORTC）首次提出基于实体瘤代谢反应的PET疗效

评估标准［50］，之后，Wahl等［51］在EORTC标准基础上提出了实体肿瘤PET/CT 疗效评估标准（PET response criteria in solid tumors， PERCIST）。伴随着针对免疫治疗的iRECIST 标准出现，以PERCIST标准为基础的PET/CT 实体瘤免疫治疗疗效评价标准（immune PET response criteria in solid tumors， iPERCIST）也随即被提出［52］，这一标准将PERCIST标准初次评定为代谢相关进展者定义为待确定代谢进展，并需在4\~8 周内再次评估。该标准现已成为PET/CT 评估NSCLC、黑色素瘤等大多数实体肿瘤免疫治疗疗效的主要标准，在2020 年中华医学会核医学分会PET学组指定的《免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的PET/CT 评价专家共识》中获得推荐［53］。

四、循环肿瘤DNA 在免疫治疗疗效评价中的应用

许多研究提示检测外周血中的循环肿瘤DNA （circulating tumor DNA， ctDNA）可以反映肿瘤负荷，可能成为免疫检查点抑制剂治疗的预后生物标志物。对黑色素瘤、NSCLC、结肠癌和尿路上皮癌等恶性肿瘤开展的研究表明，连续的ctDNA 检测可以识别对免疫治疗有应答的患者，因此，ctDNA 评估可能有助于区分免疫治疗的假性进展和真实进展［54‑55］。

推荐意见2：推荐按照iRECIST 标准评估晚期NSCLC一线免疫治疗疗效。（推荐等级：Ⅰ级）

一线免疫治疗后初次PD（RECIST 1.1 标准）的患者，如果临床状态稳定，建议对进展病灶活检以明确是否假进展；对于无法活检证实的患者，建议按照iRECIST 标准在至少4 周后再次影像学确认，并可通过PET‑CT 以及肿瘤ctDNA 检测协助鉴别假进展或真实进展。

第五部分：晚期NSCLC一线免疫耐药后治疗策略

一、免疫治疗寡进展的治疗策略

目前普遍认为晚期NSCLC 是不可根治的，然而寡进展且体力状态评分较好的患者可能受益于对寡进展部位的积极局部治疗。寡进展的定义目前还存在争议，对于进展病灶的数目要求主要基于既往临床研究所设定的阈值或纳入标准，然而不同研究的纳入标准不尽相同，多数是指接受系统治疗的患者 $\cdot{\leqslant}3$ 个病灶出现进展［56‑59］。然而随着放疗、介入等局部治疗手段的进步，进展病灶数目往往并不

是局部治疗的限制因素。因此，判断是否为寡进展应依据患者具体的进展部位、数目及是否适用于局部治疗进行综合判断。

推荐意见 3 ： 推荐将寡进展定义为进展病灶数 目有限且能通过手术、放疗或介入等局部治疗手段 达到局部控制。 （推荐等级： Ⅱ 级）

Schoenfeld 等［60］在2022 年发表的一项回顾性研究纳入1 536 例接受PD‑1/PD‑L1 抑制剂治疗的晚期NSCLC 病例，312 例（ $\mathcal{(20\%)}$ ）出现了初步治疗应答，其中143 例 $(9\%)$ ）出现了继发性耐药，继发性耐药患者被分为寡进展（ $\scriptstyle{\mathrm{PD}}\leqslant3$ 个病灶）和系统性进展，其中寡进展比例为 $56\%(80/143\,)$ 。80 例寡进展患者中有57 例进行了局部治疗，包括47 例放疗、9 例手术治疗和1 例栓塞治疗，其中56 例继续使用原先的PD‑1/PD‑L1 抑制剂。相比于没有进行局部治疗的患者，接受了局部治疗的患者死亡风险降低了 $52\%\left(H\!R\!=\!0.48\,,95\%C I\!:0.21\!\sim\!1.10\,,P\!=\!0.04\right)$ ）。对于寡进展的治疗目标之一是根除所有已知的活性病灶，有几种潜在的方式可以实现这一目的，包括放疗、手术或其他非放射治疗消融方法［61］。

（一）放疗

1953 年Mole［ 62］发现通过放射局部组织可以在远离照射部位的组织中引发生物响应，从而提出了放疗“远隔效应”的概念，其机制可能与放疗诱导的免疫反应有关。放射治疗诱导的免疫反应包括DNA 损伤引起的免疫反应和发生在TME 中的免疫反应，放射治疗创造的免疫微环境有利于免疫检查点抑制剂更有效地消除肿瘤［63］。这为免疫治疗后寡进展患者应用局部放疗联合免疫治疗提供了理论基础。

一项随机多中心Ⅱ期临床研究PEMBRO‑RT［64］探索了帕博利珠单抗联合立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy， SBRT）（ $(8\,\mathrm{\Gyx}$ 3 次）对比帕博利珠单抗单药治疗晚期寡转移NSCLC的疗效与安全性，结果显示联合治疗组的客观缓解率（objective remission rate，ORR）（ $36\%$ 比 $18\%$ ， $P{=}0.07$ ）、中位无进展生存时间（progression‑free survival time，PFS）（6.6 个月比1.9 个月， $P{=}0.19$ ）和中位总生存时间（overall ssurvival， OS）（15.9 个月比7.6 个月 $P{=}0.16)$ ）均有提高， 然而总体人群中差异无统计学意义，亚组分析显示PD‑L1 阴性患者在联合治疗中获益更加显著。另外一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究［65］也证实了相似的结论。上述两项研究的汇总分析显示帕博利珠单

抗联合放疗具有更显著的ORR（ $41.7\%$ 比 $19.7\%$ ， $P{=}0.004$ ）、中位PFS（mPFS，9.0 个月比4.4 个月 $P{=}$ 0.045）和中位OS（mOS，19.2 个月比8.7 个月 $P<$ 0.001）66］。此外，纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、伊匹木单抗等免疫检查点抑制剂也证实了联合放疗的疗效及可行性［67‑68］。另一项回顾性研究纳入208 例经免疫治疗（至少两个周期）至少SD 3 个月以上出现进展的Ⅳ期NSCLC 患者［69］。其中 $55.3\%$ （ $\scriptstyle{n=115}$ ）的患者出现寡进展。局部放疗和继续免疫治疗相结合（ $(n{=}38\,,33.0\%)$ ）是寡进展组最常见的治疗方法，其次是继续免疫治疗和抗血管生成治疗 $(\,n{=}19\,,16.5\%\,)$ ）和仅局部放疗 $(\,n{=}17\,,14.9\%\,)$ ），结果显示，继续免疫治疗 $^+$ 局部放疗可使PFS（12.9 比10.0 个月， $P{=}0.006\mid$ ）和OS（26.3 比18.5 个月 $P{=}$ 0.001）显著延长。

然而，对于与免疫治疗联合的情况下，最佳的放疗模式目前仍需讨论。有研究显示，高剂量放疗如SBRT 更有助于“远隔效应”的产生，免疫联合SBRT 与联合传统放疗相比表现出更高的ORR 和PFS［65‑66］。而Dewan 等［70］的研究显示在CTLA‑4 单抗联合应用时，低分割（ $(8\;\mathrm{Gy}\!\times\!3)$ ）方案在诱导免疫渗透和非局域效应方面比单一的消融剂量（20 Gy）更有效。目前关于免疫联合放疗的研究多为回顾性或小样本研究，因此联合免疫时最佳放疗方式尚缺乏明确结论，需要更大规模的Ⅲ期临床研究进一步探索。此外，对于免疫联合放疗尤其是同步治疗时的安全性一直是备受关注的问题，然而越来越多的临床研究数据显示：免疫联合放疗并没有显著增加免疫相关毒性［66］。KEYNOTE‑001 Ⅰ期临床研究结果分析显示，行帕博利珠单抗治疗的患者中，既往曾接受放疗的患者相比未经放疗的患者PFS 和OS更长，且安全性可接受［71］。一项荟萃分析显示，与非联合治疗相比，免疫联合放疗虽然增加了1\~2 级免疫相关性肺炎或放射性肺炎的发生率，但未增加严重不良事件的发生率（ ${\geqslant}3$ 级）72］。此外，2022 年一项Ⅰ期临床研究显示，在广泛转移的NSCLC 患者中，同步使用PD‑1 单抗：纳武利尤单抗、伊匹木单抗和SBRT 的毒性并不比序贯治疗高，而且多部位SBRT的耐受性良好［68］。故目前认为免疫联合放疗安全性可控，但仍需要进一步研究证实。

（二）手术和消融治疗

对于晚期NSCLC 患者一线经免疫治疗或免疫联合化疗出现寡进展后，NCCN 指南指出对于原发病灶或转移灶的手术切除可作为局部治疗的选择，

提高患者生存获益。但目前对于这部分患者二线手术治疗的临床研究比较有限。Joosten等［73］2021 年发表的一项小样本回顾性研究，纳入了28 例在接受初始治疗后出现寡进展的Ⅳ期NSCLC 患者，其中12 例患者初始治疗接受了免疫检查点抑制剂单药以及免疫检查点抑制剂联合治疗，患者出现寡进展后接受局部手术治疗，手术部位包含肺部原发病灶或转移灶，从手术日起患者mPFS 为7 个月（ $(95\%C I;6.0{\sim}25.0$ 个月） $\mathrm{mOS}$ 未达到。上海胸科医院一项回顾性研究［74］纳入500 例接受免疫治疗的晚期NSCLC 患者，该研究采用EORTC 共识将PD 分为4 种模式，即重复性寡进展（repeat oligoprogression， REO）、诱导性寡进展（induced oligoprogression， INO）、新发多发进展（de‑novo polyprogression， DNP）和重复性多发进展（repeat polyprogression， REP）。REO 指有寡转移病史的患者发生寡病灶进展，INO 是有多发转移病史的患者发生寡病灶进展。纳入的患者中401 例发生PD， $36.2\%$ （145/401）的患者为寡进展，其中 $26.9\%(108/401)$ ）患者发生REO $9.2\%$ （37/401）患者出现INO。在免疫治疗耐药后，重复寡进展的患者从局部消融治疗（放疗或手术）中获得了显著的生存优势。相比无局部消融治疗的患者，其mPFS 显著延长（6.8 比3.3 个月 $P{=}0.01$ ）；而接受免疫维持治疗没有PFS 和OS 优势。与无局部消融治疗组相比，诱导寡进展的患者不能从局部消融治疗中获益（mPFS：3.6比5.3 个月 $P{=}0.35\,;\mathrm{mOS}\!:36.6$ 比45.4个月 $P{=}0.87$ ），但可以从免疫维持治疗中获益（mPFS：6.1比4.1 个月，=0.03；mOS：45.4比32.3个月 $P{=}0.03$ ）。该研究结果提示晚期NSCLC 患者免疫治疗耐药后，局部消融治疗适用于发生重复寡进展的患者，而免疫维持治疗是诱导寡进展患者的最佳治疗方案。

目前应用于肺部肿瘤的消融治疗技术主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷冻消融、激光消融。有研究显示热消融治疗可导致肿瘤细胞的缺血和坏死，从而刺激肿瘤相关抗原从癌细胞释放到血液中，也有研究发现RFA 和抗PD‑1 疗法协同增强了T 细胞介导的抗肿瘤免疫，并且热消融可以调节免疫微环境、增加抗原呈递、降低细胞毒性T 淋巴细胞抑制从而有助于激活抗肿瘤免疫反应［75‑76］。目前卡瑞利珠单抗联合冷冻消融（ChiCTR2100047034 研究）、冷冻消融

（NCT03290677 研究）应用于既往免疫治疗耐药的晚期NSCLC 的研究正在进行，其临床疗效有待进一步观察。

以上研究提示对于晚期NSCLC 接受免疫治疗出现寡进展的患者，继续维持免疫治疗同时联合局部治疗能够给患者带来生存获益。对于局部治疗手段的选择，目前放疗的证据相对较为充分，手术和消融治疗还需要更多研究数据的支持，临床实践中建议通过多学科会诊选择最佳局部治疗手段。

推荐意见4：对于寡进展的患者，如一般状态稳定，建议维持原免疫治疗方案同时联合局部治疗；如一般状态快速恶化，建议调整全身治疗方案。（推荐等级：Ⅰ级）

二、免疫治疗广泛进展的治疗策略

（一）化疗

对于驱动基因阴性晚期NSCLC 患者一线经免疫治疗或免疫联合化疗出现全身广泛进展后，二线化疗如多西他赛等是目前NCCN 指南和CSCO 指南中推荐的标准治疗方案。Park 等 $^{[77]}2018$ 年发表的一项韩国回顾性研究纳入了73 例经免疫治疗包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或度伐利尤单抗等后PD的NSCLC患者，其中二线患者比例 $13.7\%$ ， 二线之后的患者比例 $86.3\%$ ，给予含铂双药化疗或单药化疗， ORR 为 $53.4\%$ ，mPFS 为4.2 个月 $\mathrm{mOS}$ 为8.1 个月；2017 年MD 安德森癌症中心（MD Anderson）进行的另外一项研究分析了28例经纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或度伐利尤单抗治疗的NSCLC 患者，所有患者均给予三线单药化疗，其中 $50\%$ 患者使用的化疗药物为多西他赛，ORR 为 $39\%$ ，mPFS 为4.7 个月 $\mathrm{mOS}$ 为9.0 个月［78］。2022 年世界肺癌大会（ World Conference on Lung Cancer，WCLC）会议上Auclin 等［79］公布的一项多中心回顾性分析，纳入了143 例一线经免疫联合化疗后PD的晚期NSCLC 患者，二线分别给予含铂双药化疗再挑战、紫杉醇 $+/-$ 抗血管生成治疗或其他化疗药物（包括吉西他滨、长春瑞滨或培美曲塞），结果显示二线化疗的患者疾病控制率（disease control rate，DCR）为 $38\%$ $\mathrm{mOS}$ 为8.1 个月，其中一线治疗应答超过6 个月的患者从二线化疗中获益更加明显 $\mathrm{mOS}$ 为12.7 个月。另外一项2022 WCLC 会议上公布的Liu 等［80］进行的回顾性研究，纳入了467 例既往同步或序贯接受过PD‑1/PD‑L1 抑制剂和含铂双药化疗的晚期NSCLC 患者，患者后续接受了紫杉醇单药或紫杉醇联合化疗，结果提示紫杉

醇后线治疗的患者 $\mathrm{mOS}$ 为8.9 个月。因此，以上研究提示一线免疫耐药或免疫联合化疗耐药的患者，二线化疗仍能给患者带来一定的生存获益。

（二）抗血管生成治疗联合化疗

抗血管生成药物如贝伐珠单抗、安罗替尼等在晚期NSCLC 尤其是肺腺癌患者的治疗中具有非常重要的地位，并且基础研究显示TME 中的异常血管生成与免疫耐药相关，通过抗血管生成治疗除了可以抑制肿瘤生长外，还可以促进肿瘤血管正常化从而增加TME 中免疫效应细胞浸润。因此，许多研究探索了抗血管生成治疗在免疫耐药患者中的应用。

一项回顾性多中心研究中，纳入314 例接受紫杉醇联合贝伐珠单抗二线及二线以上治疗晚期NSCLC 患者，其中88 例（ $28\%$ ）患者为免疫治疗失败的患者，结果显示免疫耐药的患者接受紫杉醇 $^{.+}$ 贝伐珠单抗的mPFS 为7.0 个月 $\mathrm{mOS}$ 为13.0 个月，ORR 为 $51\%$ ，PFS 获益和总体缓解率均比未经免疫治疗的患者更优［81］。2022 年WCLC 会议上公布了一项ALTER‑L016 和ALTER‑L018 研究的汇总分析，这两项研究均为多中心、随机、对照、Ⅱ期研究，该汇总分析纳入了73 例一线接受免疫治疗失败的晚期NSCLC 患者，入组患者经1∶1 分组分别给予安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛单药治疗，结果显示两组ORR 分别为 $33.33\%$ 和 $12.50\%$ （ $P{=}$ 0.048），DCR 为 $93.02\%$ 和62.50%（P=0.002），mPFS分别为7.6 个月和2.5 个月（ $\scriptstyle(P<0.001\$ ），提示在免疫耐药的晚期NSCLC 患者中，安罗替尼联合多西他赛相比单药化疗具有更强的疗效，且研究结果显示安全性仍然可控［82］。除贝伐珠单抗和安罗替尼之外，雷莫西尤单抗也是一种人血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）拮抗剂，它能够特异性地与VEGFR结合，阻断受体与VEGF 的结合，从而抑制肿瘤血管生成达到抗肿瘤作用。雷莫西尤单抗已获得国家药品监 督 管 理 局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市用于晚期胃或胃食管结合部腺癌二线治疗。Tozuka 等［83］进行的一项回顾性研究，纳入99 例晚期NSCLC 患者，其中39 例接受过免疫治疗，所有患者接受多西他赛或多西他赛 $+$ 雷莫西尤单抗治疗，结果发现在接受免疫治疗的患者中，雷莫西尤单抗 $^+$ 多西他赛 $\geqslant$ 二线治疗的mPFS为5.9个月，显著优于多西他赛（2.8个月 $P{=}0.03$ ） $\mathrm{mOS}$ 为19.8 个月，有优于多西他赛的

趋势（8.6个月， $P{=}0.10$ ）。另外一项回顾性研究，纳入67 例一线接受化疗二线接受免疫治疗失败后三线接受雷莫西尤单抗 $^+$ 多西他赛治疗的晚期NSCLC 患者，结果发现雷莫西尤单抗 $^+$ 多西他赛三线治疗的ORR 为 $36\%$ ，DCR 为 $69\%$ ，mPFS 为6.8 个月，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）10.2 个月 $\mathrm{mOS}$ 为11.0 个月（自三线起始治疗算）84］。此外，尼达尼布是一种多靶点的三重抗血管激酶抑制剂，可以阻断VEGFR 受体1‑3、血小板生长因子受体（platelet‑derved growth factor receptor，PDGFR） $\upalpha/upbeta$ 和成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）激酶活性，目前的适应证主要用于间质性肺疾病。2022 年发表的VARGADO 研究中C 队列观察了肺腺癌患者一线免疫联合化疗治疗进展后二线给予尼达尼布联合多西他赛治疗的疗效，结果显示尼达尼布联合多西他赛的ORR 为 $35\%$ ，DCR 为 $68.3\%$ ，总体mPFS 4.8个月 $\mathrm{mOS}$ 为8.1个月，而一线最佳应答为PR 且ECOG 体力评分0\~1 分的患者 $\mathrm{mOS}$ 更长达11.2个月［85］。VARGADO研究的B队列入组患者为一线化疗、二线应用免疫治疗后耐药的患者，三线给予尼达尼布联合多西他赛治疗，ORR 为 $50\%$ ，DCR $86\%$ ，mPFS 为6.4 个月 $\mathrm{mOS}$ 为12.1 个月［86］。以上研究提示对于晚期NSCLC 免疫耐药后患者，化疗联合抗血管生成治疗相比单纯化疗可能获得更好的ORR和PFS，但这些多为回顾性或小样本研究，证据级别相对较低，仍需要Ⅲ期随机对照研究的进一步证实。

推荐意见5：对于广泛进展的患者，如一线接受免疫单药治疗，建议行含铂方案化疗，如一线接受免疫联合化疗，建议行多西他赛单药化疗，同时可以考虑联合抗血管生成治疗。（推荐等级：Ⅱ级）

（三）免疫再挑战联合治疗

免疫再挑战是指既往使用免疫治疗并因任何原因如PD、免疫相关不良反应或临床试验完成既定疗程等终止治疗后重新接受免疫治疗的用药模式［87‑88］。目前多数研究证实，因临床决定（如完成既定疗程）而中止首次免疫治疗的晚期NSCLC 患者再挑战时仍能给患者带来疾病缓解以及PFS 和OS 的获益， 而因免疫相关不良反应（immune‑related adverse events，irAE）中断免疫治疗的患者重新接受免疫治疗并不会带来比停药更多的生存获益，并且需要严密检测irAE 的复发［89‑90］。本共识聚焦于晚期NSCLC 一线免疫耐药，因此主

要讨论PD后的免疫再挑战。

对于免疫治疗继发性耐药患者，PD 后继续应用免疫治疗能否给患者带来生存获益一直是广受关注的热点问题，目前也有一些研究探讨了免疫治疗继发性耐药后继续应用免疫的疗效。Xu 等［69］于2021 年发表的一项回顾性研究纳入208 例经免疫治疗至少稳定疾病3 个月以上（至少两个周期）后出现PD 的Ⅳ期NSCLC 患者，患者在PD 后，接受不同治疗方案，包括继续使用免疫、局部治疗、抗血管治疗以及不同治疗的组合等，结果显示继续使用免疫治疗的患者mOS 明显长于暂停免疫治疗的患者（26.3比18.5个月）。

1.免疫再挑战联合化疗：2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）会议上公布的BTCRC‑LUN15‑029 研究入组了35 例既往接受PD‑1/PD‑L1 抑制剂治疗获益（PFS>3 个月）的患者，在PD 后给予帕博利珠单抗联合后线化疗［吉西他滨 $1\;000\;\mathrm{mg/m}^{2}$ ，第1天（d1）、d8或多西他赛 $60{\sim}75\ \mathrm{mg/m}^{2}$ d1 或 $^+$ 培美曲塞 $500~\mathrm{mg/m}^{2}$ d1（仅非鳞状细胞癌）］治疗，主要研究终点mPFS为5.2 个月（RECIST 1.1 标准） $\mathrm{mOS}\ 26.8$ 个月 $23.5\%$ 的患者疗效评估为PR $53\%$ 的患者为SD，与单独化疗的历史对照相比，在免疫治疗临床获益后进展的晚期NSCLC 患者给予帕博利珠单抗联合后线化疗与PFS延长相关［91］。

2. 免疫再挑战联合抗血管生成治疗：LUNG‑MAP S1800A 研究是针对Ⅳ期或复发性、既往接受过免疫治疗NSCLC 患者的随机Ⅱ期研究，入组了经含铂双药联合/序贯PD‑1/PD‑L1治疗至少84 d 后出现PD 的晚期NSCLC 患者，随机1∶1 入组，分别给予帕博利珠单抗 $\cdot^{+}$ 雷莫西尤单抗或者研究者选择的标准化疗方案［多西他赛 $+\cdot$ 雷莫西尤单抗/多西他赛/吉西他滨/培美曲塞（非鳞癌）］，两组患者mOS 分别为14.5 和11.6 个月，与标准治疗方案对比，帕博利珠单抗 $^+$ 雷莫西尤单抗组合显著改善了既往接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者生存时间［92］。另外一项多中心、开放标签、单臂、ⅠB /Ⅱ期临床试验（AIO‑TRK‑0117）中，对晚期或转移性非鳞状NSCLC 患者在以铂类为基础的化疗联用或不联用已获批的免疫检查点抑制剂一线或二线治疗失败后的患者，使用纳武利尤单抗联合尼达尼布进行治疗，主要终点是ⅠB 期的安全性和耐受性；第2阶段6个月和9个月的PFS。次要终点包括ORR、OS、DOR 以及安全性，包括严重不良事件（serious

adverse events，SAEs）和治疗中出现的不良事件（treatment‑emergent adverse events，TEAEs）。该研究入组了53例患者，结果显示ORR为 $11.3\%$ ，mPFS为2.5 个月， $\mathrm{mOS}$ 为12.5 个月，TEAEs 发生率 $86.8\%$ ，其中3 级以上TEAEs 发生率 $35.8\%$ ，初步结果证实了纳武利尤单抗联合尼达尼布联合治疗的可行性［93］。

COSMIC‑021是一项在晚期实体瘤中评价卡博替尼 $^+$ 阿替利珠单抗的多中心ⅠB期研究，该研究队列7 中卡博替尼 $^+$ 阿替利珠单抗在既往接受过免疫治疗的晚期NSCLC 患者中ORR 为 $19\%$ ，表现出令人鼓舞的临床疗效［94］。然而在多中心、随机、开放标签的Ⅲ期CONTACT‑01 研究中，最终OS 分析结果显示，在经PD‑1/PD‑L1 抑制剂和化疗治疗进展的晚期NSCLC 患者中，阿替利珠单抗 $^+$ 卡博替尼组与多西他赛组的mOS（10.7 比10.5 个月）差异无统计学意义（ $.H R{=}0.88$ ， $95\%C I$ ：0.68\~1.16， $P{=}$ 0.367）95］。目前还有更多的免疫再挑战联合抗血管生成治疗免疫耐药的临床研究，如帕博利珠单抗联合仑伐替尼（LEAP‑008 研究）96］、纳武利尤单抗联合司曲替尼（SAPPHIRE 研究）97］等，随着这些更大型临床研究数据的披露有望给免疫耐药患者带来更多的治疗选择。

3.免疫再挑战的时机：许多患者在一线免疫治疗进展后会接受穿插化疗、靶向治疗或放疗等，这些治疗发生在初次免疫治疗和再挑战之间，也被称为插层治疗。Giaj 等［98］进行的一项真实世界研究，纳入10 452 例既往接受纳武利尤单抗治疗后中断并进行免疫再挑战的晚期NSCLC 患者，再挑战免疫治疗药物为纳武利尤单抗/帕博利珠单抗，根据不同治疗模式将其中的再挑战患者分为恢复组（ $\mathit{n}=$ 1 127，免疫治疗进展后直接再次使用免疫治疗）和再挑战组（ $\scriptstyle{n=390}$ ，免疫治疗进展后穿插化疗，化疗进展后再次使用免疫治疗），结果显示再挑战组的患者 $\mathrm{mOS}$ 比恢复组的患者更长（18.1比14.8个月）。Gobbini 等［87］进行的一项法国多中心回顾性研究，纳入144 例接受免疫再挑战治疗的晚期NSCLC 患者，结果同样显示两次免疫治疗之间接受穿插化疗的患者PFS 更长（5.8 比3.0 个月）。因此，免疫再挑战之前接受穿插化疗或许能够给患者带来更多获益。

以上研究提示晚期NSCLC 一线免疫耐药后免疫再挑战联合化疗或抗血管生成治疗可能仍能给患者带来生存获益，但是目前循证医学证据级别较

低，仍需更多证据支持。

推荐意见6：对于一线免疫治疗继发性耐药患者，目前关于免疫再挑战的临床研究证据不足，优先推荐行化疗等穿插治疗后再行考虑免疫再挑战。（推荐等级：Ⅱ级）

（四）免疫耐药后新型治疗方案的探索

目前针对NSCLC 患者免疫耐药还有许多新的方案正在进行临床研究，包括不同免疫检查点抑制剂的联合、抗体偶联药物（antibody‑drug conjugate， ADC）、肿瘤疫苗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors，HDACi）、自体肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）疗法、微生物移植疗法等。

1. 不同免疫检查点抑制剂的联合治疗：PD‑1/PD‑L1 抑制剂与新的免疫检查点如CTLA‑4、T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein，TIGIT）、淋巴细胞激活基因‑3（lymphocyte activation gene‑3，LAG‑3）、T 细胞免疫球蛋白黏蛋白‑3（T cell immune globulin mucins‑3，TIM‑3）等抑制剂的联合或许是克服免疫耐药的一种选择。RECLAIM 研究［99］是一项前瞻性Ⅱ期研究，计划纳入30 例化疗和抗PD‑1 治疗后PD 的PD‑L1 低表达（ $(1\%{\sim}49\%$ ）或阴性（ ${\bf\nabla}_{\perp}$ ）的晚期NSCLC 患者，给予PD‑1 抑制剂（纳武利尤单抗）+CTLA‑4 抑制剂（伊匹木单抗） $^+$ 放疗进行治疗，结果在影像可评估的患者中取得 $33\%$ 的ORR，显示在PD‑L1 低表达或阴性的免疫耐药患者中，PD‑1 抑制剂+CTLA‑4 抑制剂 $^+$ 放疗具有良好的抗肿瘤活性。TIGIT 是一种免疫调节性检查点受体，最常表达在效应T 细胞、调节性T 细胞和NK 细胞上，通过阻断TIGIT，阻止其与CD112 或CD155 的结合，可以恢复抗肿瘤免疫。Niu 等［100］在一项Ⅰ期临床研究中观察了 TIGIT 单抗Vibostolimab 与帕博利珠单抗联合治疗免疫耐药晚期NSCLC 患者的疗效与安全性，结果显示二者联合在免疫耐药NSCLC 患者中的ORR 为 $3\%$ 。2023 年ASCO 会议壁报展示的ARTEMIDE‑01 研究显示，PD‑1/TIGIT 双抗Rilvegostomig（AZD2936）在免疫检查点抑制剂经治的晚期NSCLC 患者中观察到初步疗效，然而ORR 也仅 $3.9\%^{\lceil101\rceil}$ 。LAG‑3 主要表达于生理状态下活化的T、B 细胞、NK 细胞和树突状细胞（dendritic cells， DCs）上，对T 细胞功能具有负性调节作用，在许多实体瘤的TILs 上存在LAG‑3 过表达。迄今为止，已有超过20 种抗

LAG‑3 抗体用于肿瘤免疫治疗的临床试验。TACTI‑002研究［102］是一项Ⅱ期临床研究，观察了帕博利珠单抗联合eftilagmod alpha（efti）二线治疗免疫耐药NSCLC 患者的疗效，结果显示 $5.6\%$ 的患者确认缓解并持续10 个月以上 $25\%$ 患者达到长期（6个月以上）疾病控制，18个月的生存率为 $36.5\%$ ，并且联合用药耐受性良好，未见新的安全性信号，研究数据支持帕博利珠单抗+efti 用于PD‑1/PD‑L1 难治性患者的进一步临床研究。在癌症患者中，TIM‑3在多数免疫细胞上过表达，包括 $\mathrm{CD8^{+}T}$ T细胞 $\mathrm{CD4^{+}T}$ T 细胞和NK 细胞，其表达导致免疫细胞功能障碍、肿瘤免疫逃逸。体外和体内实验表明，TIM‑3的阻断可以增强TME中TILs和NK细胞的细胞毒性以及 $\upgamma$ 干扰素（IFN‑γ）释放。2019 年ASCO‑SITC 会议展示的一项Ⅰ期试验表明，抗TIM‑3 单抗LY3321367 对NSCLC 患者的疗效与既往抗PD‑1/PD‑L1 疗效相关，前线PD‑1/PD‑L1 抑制剂治疗有效的NSCLC 患者使用LY3321367 疗效更优，LY3321367 与PD‑L1 抑制剂联合治疗的患者，ORR 和DCR 分别为 $4\%$ 和 $42\%^{\lceil103\rceil}$ ］。另外一项Ⅰ期试验（NCT02791334）表明，TIM‑3 抑制剂（LY3321367）联合抗PD‑L1 （LY3300054）治疗未损害两种治疗的安全性或耐受性，且结果提示，在未经PD‑1/PD‑L1 抑制剂治疗的微卫星高度不稳定肿瘤患者中取得较高的缓解率（ $\mathrm{\Omega_{ORR=45\%}}$ ）104］。

2. ADC 药物、肿瘤疫苗等新型治疗手段：2022年ESMO会议上公布的DESTINY‑LUNG1研究中探索的T‑DXD 是一种针对人表皮生长因子受体‑2（HER2）的ADC 药物，入组患者中 $65.9\%$ 前线接受免疫治疗，T‑DXD 在HER2 过表达或突变患者中观察到初步疗效［105］；靶向人滋养细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP‑2）的ADC药物戈沙妥珠单抗对比多西他赛目前正在免疫联合化疗进展的晚期NSCLC 患者中开展Ⅲ期临床研究［106］。首个在肺癌Ⅲ期临床研究获得阳性结果的肿瘤疫苗OSE2101，在二线治疗免疫耐药的HLA‑A2+NSCLC $\mathrm{mOS}$ 为11.1 个月，对比二线多西他赛或培美曲塞标准化疗方案的 $\mathrm{mOS}\;7.5$ 个月，显示出明显生存获益［107］。一项在晚期NSCLC 患者中进行的Ⅰ/ⅠB 期研究观察了帕博利珠单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他的疗效，结果显示在6 例初治患者和24 例免疫经治患者中有4 例达到PR（ $\mathrm{ORR}{=}13\%$ ），显示出初步的抗肿瘤活性且耐受性良好［108］。而自体TIL 疗法［109］、微生物移植［110］

等疗法尽管目前临床研究结果多数尚不成熟，但是观察到了令人鼓舞的应用前景。

综上所述，目前针对免疫治疗耐药后的晚期NSCLC， 许多新型治疗方案如ADC 药物或PD‑1/PD‑L1 抑制剂与其他免疫检查点抑制剂的联合治疗在前期研究中已显示出一定疗效，有望为克服免疫耐药带来新的选择，然而多数尚缺乏Ⅲ期随机对照研究结果等高级别循证医学证据，还需要进行更多的临床研究进一步证实。

推荐意见7：对于驱动基因阴性晚期NSCLC 经一线免疫治疗耐药后，除二线标准化疗外，建议患者入组临床研究。（推荐等级：Ⅰ级）

第六部分：总结与展望

免疫检查点抑制剂尤其是PD‑1/PD‑L1 单抗给肺癌的治疗带来了划时代的突破，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC 患者，目前一线免疫联合化疗或者免疫单药治疗已是标准治疗方案，免疫的长拖尾效应使更多患者可以长期生存。然而，对于一线经免疫治疗后PD 的患者，如何优化后线治疗方案目前仍处于探索阶段，本共识专家组对相关的临床研究证据进行了系统梳理和深入讨论，并在多个问题上形成共识，希望为驱动基因阴性晚期NSCLC 患者一线免疫治疗耐药后的临床诊疗提供引导。

对于驱动基因阴性晚期NSCLC 患者一线免疫耐药后的临床诊疗还有很多问题需要进一步探讨。第一，关于免疫治疗后的HPD 现象，目前仍存在争论，并且对于HPD 的评估标准目前尚缺乏统一的可操作的评估标准；第二，一线免疫治疗系统性进展后，化疗、化疗联合抗血管生成治疗、免疫再挑战联合化疗或抗血管生成治疗均有开展相关的临床研究，然而二线如何选择才是最佳的治疗方案，目前也缺乏成熟的大型Ⅲ期临床研究证据；第三，对于免疫治疗再挑战是否建议进行穿插治疗以及是否选择不同免疫药物如PD‑1/PD‑L1 抑制剂的切换，这些问题还需要临床研究的探索为我们提供更多的证据，专家组将继续追踪新的研究结果以更新此共识，为驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫耐药后的治疗提供规范化的建议。

本共识不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据，仅供相关的医护人员参考。

本共识制订专家组成员

组长：周彩存（上海市肺科医院肿瘤科）；王洁（中国医学科

学院肿瘤医院肿瘤内科）；韩宝惠（上海市胸科医院呼吸内科）

顾问：周建英（浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科）；操乐杰（中国科学技术大学附属第一医院呼吸与危重症科）；胡成平（中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科）

发起专家：王启鸣（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院内科）；褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）；邬麟（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸部内二科）；刘先领（中南大学湘雅二医院肿瘤科）执笔人：陈海洋（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院内科）

成员（按姓氏汉语拼音字母排序）：蔡修宇（中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科）；操乐杰（中国科学技术大学附属第一医院呼吸与危重症科）；曹立明（中南大学湘雅医院呼吸内科）；陈海洋（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院内科）；褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）；段建春（中国医学科学院肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院山西医院肿瘤内科）；葛红（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院放疗科）；韩宝惠（上海市胸科医院呼吸内科）；韩正祥（徐州医科大学附属医院肿瘤科）；郝静（山东大学齐鲁医院肿瘤内科）；何振（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院内科）；胡成平（中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科）；李杰（山西省肿瘤医院放疗科）；李卫华（中国医学科学院肿瘤医院病理科）；刘基巍（大连医科大学附属第一医院肿瘤科）；刘先领（中南大学湘雅二医院肿瘤科）；马芳（中南大学湘雅二医院肿瘤内科）；蒲兴祥（湖南省肿瘤医院胸内二科）；曲金荣（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院医学影像科）；涂海燕（广东省人民医院肺内三科）；王红民（郑州大学第一附属医院呼吸内科）；王洁（中国医 学科学院肿瘤医院肿瘤内科）；王启鸣（郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院内科）；邬麟（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸部内二科）；吴芳（中南大学湘雅二医院肿瘤科）；徐禹（武汉大学中南医院肺部肿瘤放化疗科）；杨萌（中日友好医院呼吸与危重症医学科）；张莉（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科）；钟润波（上海市胸科医院呼吸内科）；周彩存（上海市肺科医院肿瘤内科）；周建英（浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科）利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突

参 考 文 献

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