成人2型糖尿病基础胰岛素起始调量期专家指导意见

成人2 型糖尿病基础胰岛素起始调量期专家指导意见

doi：10. 3969/j. issn. 1006‐6187. 2021. 10. 001

一、前言

糖尿病是一种慢性进展性疾病，长期慢性高血糖可显著增加糖尿病患者慢性并发症发生的风险。多项研究均已证实，持续良好的血糖控制可减少糖尿病慢性并发症发生风险［1‐5］。当前我国2型糖尿病（T2DM）的管理现况是血糖控制水平差，口服降糖药（OAD）联合胰岛素治疗的T2DM 患者中仅 $26\,\%\!\sim\!38\%$ 的患者糖化血红蛋白（ $\mathrm{\{HbA_{1}C\}}$ ）达标（ $(\mathrm{HbA_{1}c}\!<\!7\%)^{[6}$ ］。导致这一现状与胰岛素治疗不规范相关。接受生活方式干预或OAD 治疗血糖控制不达标的T2DM 患者中，超过半数患者治疗过程中存在临床惰性［7］，表现为胰岛素治疗起始偏晚，及起始胰岛素治疗后的剂量调整不足导致胰岛素治疗剂量偏低、血糖控制不理想［8］。

胰岛素起始调量期是治疗达标的关键阶段。若起始胰岛素后的前3 个月血糖控制不达标，则24 个月后 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 不达标的风险增加［9］。因此，胰岛素起始调量期充分调整剂量以优化血糖水平，可为实现血糖长期良好控制奠定基础。为了更好地规范我国基础胰岛素起始调量期的管理，进一步改善接受胰岛素治疗的T2DM 患者的血糖控制，我国内分泌与代谢疾病领域临床专家基于循证医学证据，共同制定了《成人2 型糖尿病基础胰岛素起始调量期专家指导意见（以下简称“建议”），以供广大临床医生参考。

二、起始调量期

胰岛素起始调量期即起始胰岛素治疗后的 $8\!\sim\!12$ 周，是多数胰岛素降糖临床研究中以血糖控制达标（Treat to Target，治疗达标）为目的、积极调整胰岛素剂量的时期，为临床胰岛素治疗的循证医学基础［9］。在此基础上，转化为临床实践中胰岛素治疗起始阶段的主要治疗内容包括：个体化胰岛素治疗方案的确定、以血糖控制达标为目的胰岛素剂量调整和患者自我管理能力的获得。起始调量期之后的胰岛素维持期，通常只需要对胰岛素剂量进行小幅度调整，以维持血糖达标并避免

低血糖的发生［9‐10］。

1. 起始调量期是长期胰岛素治疗成功的关键时期，可影响长期治疗结局

胰岛素起始调量期是血糖控制改善最明显的时期［9］，在此期间实现有效血糖控制并降低发生低血糖风险，对于实现长期血糖控制十分重要。T2DM 患者起始甘精胰岛素治疗24 周并进行有效剂量调整，起始调量期的 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 降幅占24 周整体降幅的 $80\%^{[10]}$ ，地特胰岛素起始治疗的SOLVE 研究［11］也得到相似的结果。反之，起始胰岛素治疗前3 个月 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 不达标，则24 个月后 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 不达标（ $(\mathrm{HbA_{1}c\!>\!7.0\%})$ ）的风险增加2. 7倍［12］。 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 是反映长期血糖控制的金标准，血糖控制不佳的患者随着 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 水平升高，发生糖尿病血管并发症的风险增加［13］，因此，临床工作中需关注起始调量期的血糖达标。

对15 项随机对照的治疗达标临床研究的汇总分析显示，未接受过胰岛素治疗的T2DM 患者起始甘精胰岛素治疗后，临床试验结束时每日注射胰岛素剂量的 $89\%$ 是在起始调量期达成的［10］。起始调量期胰岛素剂量调整不足，将影响长期血糖达标。真实世界研究TOP‐1［14］显示，起始甘精胰岛素治疗后1 个月内未进行剂量调整者，1 年后 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 和空腹血糖（FPG）同时达标的患者比例显著低于中等（ $(5{\sim}8\;\mathrm{U/d})$ ）和积极调整剂量（ $\mathrm{<>}8\,\mathrm{U/d})$ ）者。

成功起始调量期可帮助患者建立胰岛素治疗的信心和自我管理能力，提高患者长期胰岛素治疗的疗效、安全性及生活质量［9］。

2. 起始调量期是观察胰岛素治疗安全性的重要时期

起始调量期的低血糖发生风险增加与胰岛素长期治疗中低血糖的发生风险增高相关。真实世界研究［12］显示，若在起始基础胰岛素治疗后的前3个月发生低血糖，之后24 个月发生低血糖的风险增加近5 倍。此外，起始调量期也是观察其他胰岛素治疗相关副作用，如皮下脂肪增生、过敏等的

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重要时期［15］。

三、血糖控制目标

T2DM 患者基础胰岛素治疗时血糖控制目标设定应以FPG 为主，并根据个体化原则，综合考虑患者年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案、患者意愿等情况制定。对于大多数非妊娠成年T2DM 患者，合理的血糖控制目标为 $\mathrm{HbA_{1}c}$ ${<}7\%$ 、FPG 4. 4\~6. 1 mmol/L；对于病程较短、预期寿命较长、无严重并发症或低血糖风险低的患者，可设定较为严格的血糖控制目标 $\mathrm{HbA_{1}c}$ $<\!6.\,5\%$ 、FPG 4. 4\~5. 6 mmol/L；对于有严重低血糖史、预期寿命较短、合并严重疾病患者，血糖控制目标可较为宽松 $\mathrm{HbA_{1}c\!<\!8.0\%}$ ， $\mathrm{FPG}{\leqslant}7.0$ mmol/L 或更高［16］。至于不同胰岛素治疗的血糖控制目标，既往研究［17］显示，对于 ${\varphi}_{\geqslant1}$ 种OADs 治疗血糖控制不佳的中国T2DM 患者，起始甘精胰岛素U100 治疗并设定FPG 目标 ${\leqslant}6.1\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，与FPG 目标 ${\leqslant}7.0\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 相比，能进一步提高 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 达标率且不增加低血糖风险。有关临床试

验中各类基础胰岛素的FPG 控制目标、胰岛素剂量及低血糖发生情况，详见相关章节。

近年来，动态血糖监测（CGM）在评价血糖控制中的地位逐步提高。葡萄糖目标范围内时间（TIR）是24 小时内葡萄糖在目标范围内（通常为： $3.\,9{\sim}10.\,0\,\mathrm{mm}/\mathrm{L})$ 的时间或其占全天的百分比，临床上推荐大多数T2DM 患者的TIR 目标为 ${>}70\%^{[18]}$ 。此外，葡萄糖低于目标范围时间［TBR（低于目标范围 ${\leqslant}3.8\;\mathrm{mmol/L)}1$ ］和葡萄糖高于目标范围时间［TAR（高于目标范围：≥10. 1 mmol/L）］也是评价治疗方案的有用指标［19］。

四、基础胰岛素的选择

1. 基础胰岛素种类及基本特征

目前，国内临床应用的基础胰岛素主要包括中效胰岛素（NPH，中性鱼精蛋白锌胰岛素）、长效人胰岛素类似物（地特胰岛素、甘精胰岛素U100）、超长效人胰岛素类似物［20（甘精胰岛素U300、德谷胰岛素）21（表1）。

表1 基础胰岛素种类及其基本特征［16］

|胰岛素种类||半衰期|峰值时间|持续时间|特点| |---|---|---|---|---|---| |中效胰岛素|NPH|4H|5~~7h|13~16h|作用曲线具有峰值，作用时间短| |长效人胰岛素类似物|地特胰岛素|5—7h|3~~14h|20~24h 较NPH相对平稳,作用时间长,每日注射1次或2 次[22]|| ||甘精胰岛素U100|12h|平稳无峰|30h|平稳无峰,作用时间长,每日注射1次[23]| |超长效人胰岛素类似物甘精胰岛素 U300||19h|平稳无峰|36h|平稳无峰，作用时间更长，每日注射1次[24]| ||德谷胰岛素|25h|平稳无峰|42.h|平稳无峰，作用时间更长,每日注射1次[25]|

2. 起始基础胰岛素的治疗时机

${\geqslant}1$ 种 OADs 足量规范治疗 3 个月以上 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 仍未达标者，可起始基础胰岛素治疗以改善血糖控制 $\mathrm{HbA_{1}c\!>\!9.0\%}$ 或FPG>11. 1 mmol/L伴或不伴明显高血糖症状的新诊断T2DM 患者，如需短时间内纠正高血糖时，可考虑起始基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗［16］。

五、起始剂量、剂量调整及血糖监测建议

1. 基础胰岛素方案

（1）起始剂量：基础胰岛素起始剂量可根据体重计算，通常为 $0.1{\sim}0.3\ \mathrm{U/(kg\cdotsd)}$ 。 $\mathrm{HbA_{1}c}\!>$ $8.\,0\%$ 者，可考虑按照 $0.\,2{\sim}0.\,3\;\mathrm{U/(kg}\,^{\bullet}\mathrm{d)}$ ）起始［16］；BEYOND VII 研究显示，超重或肥胖的中国T2DM 患者以 $\mathrm{0.\,3\,U/(kg\,^{\bullet}d)}$ ）起始甘精胰岛素治疗与按照 $\mathrm{0.\,2\U/(kg\,^{\bullet}d)}$ ）起始相比，在不增加低血糖风险的同时，FPG 首次达标所需时间更短［26］，因此

$\mathrm{BM}{\gg}25~\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ 者起始甘精胰岛素U100 治疗时，可考虑按照 $\mathrm{0.\,3\,U/(kg\,^{\bullet}d)}$ ）起始［16］。德谷胰岛素起始剂量通常为 $10\;\mathrm{U}/\mathrm{d}^{[27-29]}$ 。

（2）剂量调整：多数患者在基础胰岛素剂量未达到 $0.\,5{\sim}0.\,6~\mathrm{U/(kg\,^{\bullet}\,d)}$ ）时，若FPG 未达标且无显著低血糖，可通过继续调整基础胰岛素剂量来优化血糖，而无需改变治疗方案。在未达到设定的血糖目标值前，建议患者在医生指导下，根据FPG，每周调整 $\mathrm{2{\sim}6\ U}$ 直至FPG 达标。对于有能力进行血糖监测、能够感知低血糖、具有自我管理能力的患者，医生可指导其进行简易的自我胰岛素剂量调整，每 3 天调整 2 U 直至 FPG 达标［16，30‐32］。对于甘精胰岛素，患者还可采用每天调整1 U 直至FPG 达标的简单方法进行自我胰岛素剂量调整［33‐35］。德谷胰岛素通常每周调整一次［27‐28］。

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（3）血糖监测：使用胰岛素治疗者可根据胰岛素治疗方案进行相应的血糖监测，维持血糖在目标范围内。使用基础胰岛素的患者应监测FPG，根据FPG 调整睡前基础胰岛素的剂量［36］。

2. 基础‐餐时胰岛素方案

基础胰岛素联合口服降糖药和（或）胰高糖素样肽1 受体激动剂规范治疗3 个月后，FPG 达标，但 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 仍未达标的患者，可在基础胰岛素治疗基础上，在主餐/早餐前添加餐时胰岛素 $\mathrm{4{\sim}6\ U}$ 。根据下一餐前血糖值，每周调整1\~2 次餐时胰岛素。每次调整 $1{\sim}2~\mathrm{U}$ 或 $10\%{\sim}15\%$ ，直至下一餐的餐前血糖达标。之后可根据血糖控制的需要逐渐增至2\~3 次/d 餐时胰岛素治疗［16］。

基础胰岛素与其他降糖药物联合治疗时，低血糖发生的风险可进一步增加，需注意监测血糖和及时调整胰岛素剂量。使用无针注射器注射胰岛素时，需注意适当减少胰岛素剂量［37］。

六、起始调量期低血糖及其他安全性问题的预防与处理

接受降糖药物治疗的糖尿病患者血糖水平 ${\leqslant}3.9\;\mathrm{mm}/\mathrm{L}$ 属于低血糖范畴 。 胰岛素 、 磺脲类

及非磺脲类胰岛素促泌剂均可引起低血糖［36］。接受胰岛素治疗的T2DM 患者中，总体低血糖事件率达19. 3 事件/患者·年［38］。不同基础胰岛素治疗时的低血糖风险程度也不同，临床研究已证实长效胰岛素类似物（甘精胰岛素U100 或地特胰岛素）较NPH 降低症状性和夜间低血糖风险［39‐45］，而超长效胰岛素类似物（甘精胰岛素U300 或德谷胰岛素）的低血糖风险较之更低［46‐47］。BRIGHT 研究［29］显示，起始德谷胰岛素和甘精胰岛素U300 治疗24 周，两者 $\mathrm{HbA_{1}c}$ 改善相似，总体低血糖发生率相似，但在起始调量期（0\~12 周）甘精胰岛素U300 治疗组发生低血糖的风险相对更低。

怀疑低血糖时应立即测定血糖水平，以明确诊断，无法测定血糖时可按低血糖处理［48］。糖尿病患者血糖 ${\leqslant}3.9\ \mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，即需补充葡萄糖或含碳水化合物的食物，严重低血糖需根据患者意识和血糖情况给予相应治疗和监护。为避免发生低血糖，对于低血糖高风险患者，胰岛素治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量，谨慎调整剂量，并适当调整血糖控制目标［36］。

表2 临床试验中基础胰岛素应用的基本情况

|胰岛素种类|血糖控制目标|低血糖*发生率|胰岛素剂量| |---|---|---|---| |胰岛素种类|(mmol/L)|(>|[U/(kg·d)]| |NPH[44 ,49-50]|4.0~5.6|62.8~75.0|| |地特胰岛素[45,51-52]|4.0~6.0|63.0~76.2|0.78~0.82| |甘精胰岛素 U100[44,53-5]|3.9~6.1|16.0~79.6|0.29~0.41| |甘精胰岛素U300[29,46,53]|4.4~5.6|46.2~73.3|0.34~0.62| |德谷胰岛素[27,29,56]|3.9~5.6|46.5~69.0|0.26~0.59|

\*不同临床试验中低血糖的定义略有差异，大部分研究［29，44‐46，51‐54］定义为血糖 ${<}4.~\mathrm{0~mmol/L}$ 或 ${\leqslant}3.9\ \mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，部分研究［49‐50］定义为 ${\leqslant}4.\;2\;\mathrm{mmol/L}$ ，也有部分研究［27，55‐56］定义为 ${<}3.1\;\mathrm{mmol/L}$

七、特殊人群的胰岛素起始及调量

1. 老年糖尿病患者

老年T2DM 患者在生活方式和非胰岛素药物治疗的基础上，如血糖控制仍未达标，可加用胰岛素治疗。老年糖尿病患者起始胰岛素治疗前，需考虑患者的整体健康情况、血糖升高特点和低血糖风险，个体化选择治疗方案。基础胰岛素用药方便、依从性高，适用于多数老年患者，因此起始胰岛素治疗时首选基础胰岛素，并选择低血糖风险更小的制剂，如甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300、德谷胰岛素等［57］。

2. 糖尿病合并重要脏器受损人群

（1）慢性肾脏疾病（CKD）人群

当肾功能明显下降，OADs 使用受限，并且血糖控制不佳时，建议尽早起始胰岛素治疗。对于CKD 患者，尽量选择低血糖风险低，并有利于患者自我管理的胰岛素类似物。肾功能不全的患者宜小剂量起始，小剂量上调，避免低血糖的发生［58］。

（2）糖尿病合并肝功能受损的患者

合并严重肝功能障碍的T2DM 患者可考虑使用胰岛素治疗［14］。肝功能损伤患者由于葡萄糖异生能力降低及胰岛素代谢减慢，对胰岛素的需要量可能减少。

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八、起始调量期患者自我管理支持

糖尿病自我管理教育（DSME）可促进糖尿病患者对糖尿病知识和管理技能的掌握［59］。糖尿病患者一旦确诊即应接受DSME，以充分认识糖尿病并掌握糖尿病相关的自我管理能力［36］。对接受胰岛素治疗的患者，应进行完整的与胰岛素治疗相关的教育和辅导，包括心理适应、自我血糖监测、胰岛素注射技术、注射后针头处理、胰岛素剂量适当调整、低血糖的识别、预防和自救等［60］。健康教育提供者开展DSME 时应该考虑治疗负担、患者自我管理的效能及社会和家庭支持的程度对患者自我管理能力的影响［36］。

九、总结与展望

T2DM 是慢性进展性疾病，当生活方式干预联合OADs 治疗血糖控制不佳时，需尽早起始胰岛素治疗，以及时改善血糖控制，减少或延缓糖尿病慢性并发症的发生与进展。胰岛素起始调量期是胰岛素剂量增加幅度最大、血糖改善程度最显著的时期，因此需重视这一阶段的管理，选择恰当的胰岛素起始种类和剂量、通过积极的剂量调整及DSME 支持使血糖控制安全达标。然而，我国目前起始胰岛素治疗的患者血糖控制尚不理想，胰岛素治疗还面临着很大的挑战和未被满足的医疗需求。今后在开发更安全、方便的胰岛素制剂和胰岛素输注设备的同时，还应该进一步完善与胰岛素治疗相关的生态系统的构建，使患者的生活方式调整、胰岛素注射、血糖监测、胰岛素剂量调整等过程，形成一个高效的闭环体系，实现血糖控制的安全达标，从而使胰岛素治疗在糖尿病管理、并发症预防及提高患者生活质量中发挥更大作用。

制订本共识专家组名单（以姓氏笔画为序）：冉兴无（四川大学华西医院）；母义明（中国人民解放军总医院）；匡洪宇（哈尔滨医科大学附属第一医院）；朱大龙（南京大学医学院附属鼓楼医院）；刘铭（天津医科大学总医院）；纪立农（北京大学人民医院）；李小英（复旦大学附属中山医院）；李启富（重庆医科大学附属第一医院）；李焱（中山大学附属第二医院）；李强（深圳大学总医院）；杨文英（中日友好医院）；杨立勇（福建医科大学附属第一医院）；杨涛（南京医科大学第一附属医院）；肖建中（清华大学长庚医院）；邹大进（同济大学附属第十人民医院）；宋光耀（河北省人民医院）；张力辉（河北医科大学第二医院）；张俊清（北京大学第一医院）；陆

菊明（中国人民解放军总医院）；陈莉明（天津医科大学代谢病医院）；陈璐璐（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；周智广（中南大学湘雅二医院）；单忠艳（中国医科大学附属第一医院）；赵家军（山东大学附属省立医院）；洪天配（北京大学第三医院）；秦贵军（郑州大学第一附属医院）；郭立新（北京医院）；郭晓蕙（北京大学第一医院）；姬秋和（空军军医大学附属西京医院）；彭永德（上海交通大学附属第一人民医院）；童南伟（四川大学华西医院）；曾龙驿（中山大学附属第三医院）

参 考 文 献

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