血管紧张素转换酶抑制药／血管紧张素受体阻滞药联合钙通道阻滞剂单片复方制剂治疗原发性高血压中国专家共识

1 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ 降压的药理作用和机制

1.1 ACEI/ARB 和CCB 降压的作用和机制(图1)ACEI/ARB主要通过作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)中血管紧张素转换酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)以及ACE2两条途径发挥作用。在经典的ACE-血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ-血管紧张素受体(主要为1 型受体,angiotensintype1receptor, $\mathrm{AT_{1}R})$ ATR)途径中,ACEI(或ARB)通过抑制具有活性的1 AngⅡ的生成(或阻滞AngⅡ与 $\mathrm{AT_{1}R}$ 结合),使血管平滑肌细胞、血管内皮细胞舒张[10],并抑制肾上腺髓质释放儿茶酚胺、抑制肾上腺皮质释放醛固酮[11],从而扩张动静脉血管、减少水钠潴留,发挥降压作用。此外,ACEI可以抑制扩血管相关缓激肽的降解[12]。在ACE2途径中,ACEI或ARB均能通过激活ACE2,将AngⅡ转为血管紧张素1-7)[angiotensin1-7),Ang1-7)],促进肾动脉血管舒张、血管内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthases,eNOS)激活、利尿等[13],从而发挥降压作用。

一方面,CCB通过阻滞L型 道,减少细胞外Ca2+向细胞内流动,降低胞浆内Ca2+ 浓度,舒张血管平滑肌,扩张动脉,降低血压[14]。

1.2 $\mathsf{A}+\mathsf{C}$ 降压的互补作用和机制 ACEI/ARB和CCB联合时具有加强降压效果、减少不良反应的协同作用。ACEI(或ARB)与CCB联合使用,可同时抑制

细胞器内储存钙释放和细胞外钙内流,共同降低细胞浆内钙浓度,产生强烈的血管平滑肌舒张作用。此外,CCB反射性激活RAAS的作用能被ACEI/ARB 抑制[15],CCB 的降压效果得到进一步增强。另外,ACEI/ARB可以通过扩张外周静脉血管缓解CCB引发的外周水肿[16],ACEI所引发的血管性水肿、干咳等能被CCB部分缓解[17]。因此 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 降压作用机制具有互补性,并可互相抵消或减轻不良反应。

 图1 ACEI/ARB和CCB药理作用和机制

注:ACEI为血管紧张素转换酶抑制药;ARB为血管紧张素受体阻滞药;CCB为钙通道阻滞剂 $\mathrm{AT_{1}R}$ 为血管紧张素Ⅱ1型受体 $\mathrm{Arg\;I}$ 为血管紧张素Ⅰ;AngⅡ为血管紧张素Ⅱ $\operatorname{Avg}(1–7)$ )为血管紧张素(1-7);ACE为血管紧张素转换酶;ACE2为血管紧张素转换酶2eNOS为内皮型一氧化氮合酶。

2 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ 治疗原发性高血压的循证证据

2.1 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ 降压疗效 多项临床研究表明,相比单药治疗 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 能够更加有效地控制血压。联合治疗重度收缩期高血压患者的疗效评估:苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利复方胶囊收缩压评价和疗效比较(systolicevaluationoflotrelefficacyandcomparativethera-pies,SELECT)研究是一项多中心、随机、双盲、平行、对照试验,纳入年龄 ${\sim}55$ 岁的2级单纯收缩期高血压患者443例,对贝那普利/氨氯地平SPC治疗与贝那普利或氨氯地平单药治疗的降压疗效进行对比。经过8周治疗后 $24\textrm{h}$ h动态血压监测结果表明,贝那普利和氨氯地平联合治疗组的平均收缩压下降21.1 $21.~1\,\mathrm{\mm\Hg}$ mmHg(1 $(1~\mathrm{mm~Hg{=}0.133~k P a)}$ mmHg=0.133kPa)、平均舒张压下降10.6 $10.\,6\ \mathrm{mm\Hg}$ mmHg,该降幅显著大于贝那普利 $(\,-12.~4/\!-5.~7~\mathrm{mm}~\mathrm{Hg})$ mmHg)或氨氯地平 $(-10.\ 8/{-5.\ 7\ \mathrm{mm\Hg}})$ mmHg)单药治疗组[18]。奥美沙坦酯联合苯磺酸氨氯地平控制高血压(thecombi-nationofolmesartanmedoxomilandamlodipinebesy-lateincontrollinghighbloodpressure,COACH)研究是一项纳入高血压患者1940例的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[19],8周后的随访结果表明,奥美沙坦酯联合氨氯地平治疗比单药或安慰剂治疗有着更优的

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血压达标率(联合治疗 $53.\,2\,\%$ ,奥美沙坦酯 $36.\,3\,\%$ ,苯磺酸氨氯地平 $32.5\,\%$ ,安慰剂 $8.\,8\,\%$ )。此外,在一项纳入高血压患者1017例的随机、双盲、多中心试验的动态血压结果表明,相比单用氨氯地平,使用奥美沙坦酯联合氨氯地平拥有更好的谷峰比值[20]。可见,与单药相比 $\mathrm{A+C}$ 联合治疗能够更加有效地控制血压。

2.2 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ 的安全性 研究表明 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 呈现出不劣于甚至优于单药的安全性。一项纳入2级高血压患者401例的随机、双盲、安慰剂对照、平行试验中,贝那普利联合氨氯地平(10 $(10\,\mathrm{\:mg/2.~5~\mathrm{~mg}})$ mg/2.5mg)拥有更好的降压达标率,同时与安慰剂组、贝那普利(10 $^{10}\mathrm{{mg})}$ mg)组、氨氯地平(2.5 $(2.~5~\mathrm{mg})$ mg)组的总不良事件发生率差异无统计学意义[21]。COACH 研究表明,不同剂量 $(\,10\,,20\,,40\,\,\mathrm{mg}\,)$ mg)的奥美沙坦酯联合5 $5~\mathrm{mg}$ mg氨氯地平后,三种联合方式的用药安全性与单用5 $5\,\mathrm{\textrm{m g}}$ mg氨氯地平相比均差异无统计学意义;不同剂量 $(\,10\,,\,20\,,\,40\;\mathrm{\mg}\,)$ mg)奥美沙坦酯联合10 $10~\mathrm{mg}$ mg氨氯地平的各组中,患者外周水肿的发生率均低于10 $10~\mathrm{mg}$ mg氨氯地平单药组[19]。同样,Makani等[16]对25个随机对照试验患者17206例的荟萃分析也表明 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 可降低单用CCB治疗所引发外周水肿的风险。因此 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 联合治疗具有良好的安全性。

2.3 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ 降低心脑血管事件的优势 目前国际指南推荐的联合 主要为 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 或ACEI/ARB联合利尿剂(A+D)[5,22-23],我国高血压指南推荐中还包括 $\upbeta$ 受体阻滞剂+CCB、二氢吡啶类CCB+β受体阻滞剂[2]。目前的研究表明,相比其他联合治疗方案, $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 方案在减少远期心血管事件发生率、高血压相关的靶器官保护方面具有明显优势。

收缩期高血压患者通过联合治疗避免心血管事件(avoidingcardiovasculareventsthroughcombinationtherapyinpatientslivingwithsystolichypertension,ACCOMPLISH)试验是一项随机、双盲大型多中心试验,该试验纳入心血管事件高风险的高血压患者11506例,比较了贝那普利/氨氯地平 $(\,20/5\,\mathrm{\meg}$ mg)SPC与贝那普利/氢氯噻嗪(20/12.5 $(\,20/12.\,5\,\mathrm{\:mg})\,\mathrm{SPC}$ mg)SPC联合降压的作用以及心血管事件的发生率。研究结果表明,贝那普利/氨氯地平组比贝那普利/氢氯噻嗪组降压作用更强(131.6/73.3 比132.5/74.4 $132.\;5/74.\;4\;\mathrm{\mm\;\Hg}$ mmHg,降压差值0.9 $0.\,9/1.\,1\,\,\mathrm{mm}\,\,\mathrm{Hg},P\!<\!0.\,001)$ /1.1mmHg,<0.001)。同时,与贝那普利/氢氯噻嗪组相比,贝那普利/氨氯地平组的主要心血管事件(包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中)降低 $19,\,6\,\%^{\left[24\right]}$ 。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验(Anglo-Scandinaviancardiacoutcomestrial,ASCOT-降压分支(bloodpressureloweringarm,BPLA)是一项纳入伴有3项其他心血管病危险因素的高血压患者19257例的随机、多中心、对照、前瞻性临

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床试验。治疗5.5年后,结果表明,与阿替洛尔/苄氟噻嗪组相比,培哚普利/氨氯地平在降低血压的同时,还可显著降低全因死亡率 $(\,11\,\%)$ )、心血管病死亡率 $(24\,\%)$ )、主要心血管事件 $(\,16\,\%)^{\left[25\right]}$ 。奥美沙坦联合CCB 随机研究(olmesartanandcalciumantagonistsrandomizedstudy,OSCAR)是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲终点研究,共纳入年龄 $65\!\sim\!84$ 岁患有2型糖尿病或心血管病的高血压患者1164例。患者在分组接受奥美沙坦(20 $(20\ \mathrm{mg})$ mg)联合CCB(氨氯地平或阿折地平)和大剂量奥美沙坦(40 $.40\,\mathrm{\mg}.$ mg)治疗3年后,奥美沙坦/CCB 组降压效果更明显(132.6/72.6 比135.0 $135.\,0/74.\,3\,\,\mathrm{mm}\,\,\mathrm{Hg})$ /74.3mmHg),在基线有心血管病的患者中,奥美沙坦40 $40~\mathrm{\meg}$ mg 组出现了更多的主要心血管事件 $(H R\,{=}\,1.\;63\,,P\,{=}\,0.\;03)^{\left[26\right]}$ 。一项纳入8项研究共计高血压患者20451例的荟萃分析表明,尽管 $\mathrm{A+C}$ 方案和其他联合疗法 $(\mathrm{A}\!+\!\mathrm{D},\upbeta $ + 的降压效果没有明显差异,但A+C方案减少了20%的主要心血管事件(包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死和中;RR =0.80,95%CI0.70\~0.91; $P{<}0.\;001)^{\left\lceil27\right\rceil}$ <0.001) 。

此外,相比其他联合治疗 $\mathrm{A}\,{+}\,\mathrm{C}$ 治疗呈现出了更好的靶器官保护作用。ACCOMPLISH 试验的亚组分析中,相比贝那普利/氢氯噻嗪组,贝那普利/氨氯地平组高血压合并慢性肾脏病(chronickidneydisease, $48\%$ ( $(H R\,=\,0.\;52,95\,\%C I\;\;0.\;41\,\sim\,0.\;65\,,P\,<\,0.\;001)^{\;\left[28\right]}$ =0.52,95% 0.41\~0.65,<0.001) 。奥美沙坦联合(combinationsofolmesartan,COLM)研究是一项多中心前瞻性、随机、开放标签的临床试验。该研究中,老年(年龄 $65\!\sim\!85$ 岁)高血压患者5141例被随机分入奥美沙坦/氨氯地平(或阿折地平)及奥美沙坦/氯噻嗪(或氢氯噻嗪)组,随访3.3年,结果表明在年龄 ${\geqslant}75$ 岁的患者中,奥美沙坦+CCB组的脑卒中发生率有低于奥美沙坦 $^+$ 利尿剂组的趋势 $.H R=\!0.~63$ ,95% $95\,\%C I\,\,0.\,38\substack{\sim}1.\,02\,,P\,=\,\!0.\,059)^{\left[29\right]}\,,$ 0.38\~1.02,=0.059) 。在日本奥美沙坦和CCB联合治疗与奥美沙坦和利尿剂随机疗效研究(theJapan-combinedtreatmentwitholmesartanandacalciumchannelblockerversusolmesartananddiuret-icsrandomizedefficacystudyJ-CORE)中207例高血压患者接受奥美沙坦单药治疗12周后再随机分为奥美沙坦联合阿折地平或氢氯噻嗪并继续治疗24周,结果表明,相比奥美沙坦/氢氯噻嗪,奥美沙坦/阿折地平能显著降低主动脉脉搏波传导速度,中心动脉收缩压以及主动脉反射波增强指数[30];一项纳入168例未经治疗的高血压患者的 表明,相比 $\mathrm{A+D}$ 或β受体阻滞剂+CCB联合,A+C在保护早期左心室舒张功能方面更优[31]。

由此可见 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 除了能有效控制血压以外,还能降低心血管事件发生、减少靶器官损害。2020ISH 指南指出,在使用联合治疗降压时,除部分特殊情况(高龄、CCB不耐受等)外,联合治疗高血压时首选使用 $\mathrm{A^{+}C}^{\left[5\right]}$ 。 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 降低心血管事件发生率的临床对照研究见表1。

3 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ SPC 的优势

联合降压方案的复杂性和服药数量与患者对治疗的依从性呈负相关[32]。相比自由联合,SPC可简化降压治疗方案,提高患者治疗依从性和血压达标率[33],起始用SPC治疗较自由联合显著降低全因死亡率及因急性心肌梗死、心力衰竭或脑卒中住院风险[34]。近期一项多中心前瞻性研究纳入决定用培哚普利/氨氯地平SPC治疗高血压的患者1814例,随访观察12周后结果表明,用培哚普利/氨氯地平SPC治疗后患者的平均诊室血压从163.7/95.4降至 $133.\;6/80.\;3\mathrm{~mm~Hg}$ mmHg $\left(P\!<\!0.\;001\right)$ ),在以前接受过治疗的高血压患者中,完全依从用药的患者比例从研究前的 $20.\,6\,\%$ 增加到最终访问时的 $43.\5\%(P{<}0.\01)^{\lceil35\rceil}$ 。ChinaSTATUSⅡ是我国开展的一项多中心、前瞻性观察性研究,纳入单药治疗未达标高血压患者11422例,换用缬沙坦/氨氯地平(80/5 $(80/5\ \mathrm{mg})\mathrm{SPC}$ mg)SPC治疗8周后的结果显示, $76.\,8\,\%$ 单药治疗不达标的患者血压降至<140/90 $90~\mathrm{mm~Hg}^{\left[36\right]}$ mmHg 。缬沙坦/氨氯地平SPC降压疗效研究(effectivenessofamlodipine-valsartansingle-pillcom-binations:hierarchicalmodelingofbloodpressureandtotalcardiovasculardiseaseriskoutcomes,EXCELLENTstudy)纳入既往治疗未达 者3546例,入组后接受缬沙坦/氨氯地平80/5、160/5或 $160/10\ \mathrm{mg}$ mg治疗,评估该SPC对高血压患者总体心血管病风险的影响。随访结果显示,在缬沙坦/氨氯地平SPC治疗3个月后,处于高危和极高危的患者从基线的 $46.\,6\,\%$ 降到 $26.~4\%^{\lceil37\rceil}$ 。一项纳入意大利高血压患者6612例的研究发现,与自由联合相比,患者用奥美沙坦酯/氨氯地平SPC 经济负担小、依从性更高,6个月的随访中,SPC与自由联合患者依从性分别为 $55.\,1\%\,,15.\,9\,\%$ $(P{<}0.~001)^{\left[38\right]}$ 。A+CSPC使用方便,可改善治疗依从性、达标率,是联合降压治疗的新趋势。部分 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ SPC与自由联合治疗高血压的对比研究见表2[39-45]。

4 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ SPC的临床应用

4.1 ACEI/CCB 与ARB/CCBSPC 的区别与选择 ACEI/CCB与ARB/CCBSPC之间存在一定区别。目前ACEI/CCB降低远期心血管事件的证据相对ARB/CCB更加充分。在降压方面,相比ACEI,ARB的效果

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更加明显、持久,且依从性更好[46]。近期一项超300万人的真实世界研究表明,应用ACEI或ARB治疗的原发性高血压患者,发生急性心肌梗死、心力衰竭、脑卒

中或复合心血管事件的风险差异无统计学意义,但与ACEI相比,应用ARB者发生血管水肿、咳嗽、胰腺炎和胃肠道出血的风险显著降低[47]。

表1 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 降低心血管事件发生率的临床对照研究

|研充|例数|对照组|试验组| 是否为 SPC? | 随访时间 （年了” | 主要心血管事件发生率 (试验组比对照组） | |---|---|---|---|---|---|---| |ACCOMPLISH[28]|11506| 6贝那普利 20 mg/ 氢氯噻嗪12.5 mg |贝那普利 20 mg/||3.0|9.6%比 11.8%,P|

注 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 为ACEI/ARB联合CCB;ACEI为血管紧张素转换酶抑制药;ARB为血管紧张素受体阻滞药;CCB为钙通道阻滞剂;ACCOMPLISH为收缩期高血压患者通过联合治疗避免心血管事件;ASCOT-BPLA为盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验降压分支;OSCAR为奥美沙坦联合CCB随机研究;SPC为单片复方制剂。

表2 部分 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ SPC与自由联合治疗高血压的对比研究

||开充 例数数||对照组|试验组|时间|主要结论| |---|---|---|---|---|---|---| |Degli Esposti 等[39]|24020|| 培哚普利/氨氯地平 自由联合 | 培哚普利/ 氨氯地平SPC |2010-01-01—2014-12-31|SPC组用药依从性更好| |Dickson 等[40］||5702|| 贝那普利/ 氨氯地平SPC |1997—2002|SPC组用药依从性更好，医| |||| 二氢吡啶类 CCB 和 ACEI 自由组合 |||疗费用更低| |Simons 等[41]||12433| 培哚普利/氨氯地平 自由联合 | 培哚普利/ 氨氯地平SPC |2011—2014|SPC组依从性更好,死亡率| |Simonyi 等[42]||109248| 培哚普利/氨氯地平 自由联合 | 培哚普利/ 氨氯地平SPC ||更低| |Baser 等[43]||12628|ARB十CCB 自由联合| 缬沙坦/氨氯地平 SPC |2012-10-01—2013-09-30|SPC组用药持久性更好| |Tung 等[44]||| ARB和二氢吡啶类CCB 自由联合 ||2007-01-01—2009-04-30| SPC组用药依从性更好，医 疗费用更低 | |Zeng 等［45]|5680||| ARB 和二氢吡啶类 CCB SPC |2009-01—2012-12| SPC组用药依从性和持久 性更好 | ||4525|| ARB 和二氢吡啶类CCB 自由联合 | ARB 和二氢吡啶类 CCB SPC |2007-01-01—2008-08-31| SPC组用药依从性和持久 性更好 |

注 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 为ACEI/ARB联合CCB;ACEI为血管紧张素转换酶抑制药;ARB为血管紧张素受体阻滞药;CCB为钙通道阻滞剂;SPC为单片复方制剂。表中研究均为回顾性研究。

常见 A+C SPC 见表 3

A+CSPC 择主要根据高血压患者具体合并症(见第5部分A+CSPC的使用推荐)以及药物的禁忌证选择。二氢吡啶类CCB 没有绝对禁忌证,选用A+CSPC 时尤 需要注意ACEI/ARB 的 忌证。:① CCB ACEI ;② 禁用人群包括 对 或 过敏者 服用CCB ACEI , ACEI 或 出现过不良反应者 尤其是 引起明显的咳嗽或血管神经性水肿者 $\textcircled{3}$ 急性充血性心力衰竭 $\textcircled{4}$ 高钾血症 $\copyright$ 严重肾功能衰竭[估算的肾小球(estimatedglomer filtrationrate,eGFR)<滤过率 30 $30~\mathrm{mL/(min}\bullet1.73~\mathrm{m^{2}\,)}$ mL/(min·1.73m)];⑥妊娠或哺乳期 $\textcircled{\scriptsize{2}}$ 双侧肾

动脉狭窄。慎用人群包括 $\textcircled{1}$ 快速型心律失常 $\textcircled{2}$ 心力衰竭 $\textcircled{3}$ 患有严重下肢水肿。

4.2 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ SPC的启用时机 推荐高于血压控制目标20/10 $20/10\ \mathrm{mm\Hg}$ mmHg的高危患者或单药治疗未达标的高血压患者[2]启用A+CSPC。强化降压的优势已得到收缩压干预试验(systolicbloodpressureinterventiontrial,SPRINT)[48]和我国老年高血压患者的血压干预策略(strategyofbloodpressureinterventionintheelderlyhypertensivepatients,STEP)[49]两项大型临床随机对照试验结果的支持,在患者能够耐受的前提下,推荐血压 ${<}130/80\ \mathrm{mm\Hg}$ <130/80mmHg作为多数高血压患者

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[例如无合并症或合并有冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、慢性心力衰竭、脑卒中史、CKD、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等]的控制目标,具体血压控制目标可参考2020ISH 指南[5],本文不再赘述。在 $\mathrm{A+C}$ SPC治疗血压控制仍不理想时,推荐加用第三种降压药,不推荐ACEI与ARB同时使用。

表3 常见A+CSPC

|主要成分与每片剂量| 推荐剂量 （片/d） | |---|---| |培哚普利10 mg/氨氯地平5 mg|１——２| |贝那普利10 mg/氨氯地平 2.5 mg|１1—２| |贝那普利10 mg/氨氯地平5 mg|１1—２| |沙坦80 mg/氨氯地平5mg|１1—２| |替米沙坦 80 mg/氨氯地平 5 mg|1——２| |奥美沙坦 20 mg/氨氯地平5 mg|1——２|

注 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 为ACEI/ARB联合CCB;ACEI为血管紧张素转换酶抑制药;ARB为血管紧张素受体阻滞药;CCB为钙通道阻滞剂;SPC为单片复方制剂。

5 $\mathsf{A}\!+\!\mathsf{C}$ SPC的使用推荐(图2)

5.1 无合并症的高血压患者 1)A+C方案能够明显降低心血管事件发生率。对于无合并症的血压超过目标值20/10 $20/10\ \mathrm{mm\Hg}$ mmHg以上的高血压患者或单药治疗未达标的高血压患者,推荐首选A+CSPC治疗[2,22-23]。

2)除外低风险的1级高血压、年龄 $\mathrm{>}80$ 岁及虚弱患者,其余血压 ${\scriptstyle>}140/90\ \mathrm{mm}\ \mathrm{Hg}$ >140/90mmHg的患者也可考虑进行低剂量A+CSPC治疗[5]。

5.2 合并其他疾病的高血压患者

5.2.1 高血压合并CKD 高血压是CKD 发生和发展的主要危险因素,CKD 患者常合并难治性高血压、隐蔽性高血压和夜间血压升高[50]。ACEI/ARB具有减少蛋白尿、改善CKD患者肾脏相关预后的作用,是高血压合并CKD患者 $\mathrm{\Delta[eGR<}15\mathrm{~mL/(min}\bullet1.73\mathrm{~m}^{2})$ [eGFR<15mL/(min·1.73m)除外]的首选用药,高血压合并CKD的成年患者在可耐受情况下,应将收缩压控制在 ${<}120\mathrm{~mm~Hg^{\left[51\right]}}$ <120mmHg 。

在高血压合并CKD 的联合降压治疗中,通常选择 $\mathrm{A+C}$ 或 $\mathrm{~A~}+\mathrm{~D~}$ 。在肾功能的改善作用上,ACCOMPLISH 试验的肾脏结局分析表明,贝那普利/氨氯地平组CKD 进展相关事件的发生率低于贝那普利/氢氯噻嗪组[28]。氨氯地平治疗高血压合并糖尿病患者蛋白尿研究(gaugingalbuminuriareductionwithlotrelindiabeticpatientswithhypertension,GUARD)[52]同样证实贝那普利/氨氯地平组eGFR改变小于贝那普利/氢氯噻嗪组。此外,A+CSPC在降低血肌酐,维持eGFR、肌酐清除率的作用上优于 $\mathrm{A}+$ $\mathrm{D}^{53\bigstar}$ D 。因此,对于高血压合并CKD患者,在需要联合

先用A+CSPC治疗 $\mathrm{\Delta[eGR<}15\,\mathrm{\milde{L}/}$ mL/(min·1.73m2)除外],同时建议高血压合并CKD成年患者可耐受的情况下,将收缩压控制在<120mmHg。5.2.2 高血压合并左心室肥厚 荟萃分析显示,在ACEI/ARB治疗基础上加用CCB可降低高血压伴有左心室肥厚患者的左心室质量指数且该效果独立于降压作用[54]。研究表明,贝那普利/氨氯地平SPC治疗52周后能显著降低左心室质量指数(平均降低10.16 $\mathrm{10.16~g/m^{2}\,}$ g/m),且优于贝那普利/氢氯噻嗪(平均降低6.74 $6.\ 74\mathrm{~g/m^{2}\,})^{\left[55\right]}$ g/m) 。此外,ACEI/ARB和CCB在缓解左心室肥厚进展的方面优于β受体阻滞剂[23]。荟萃分析表明,使用ACEI/ARB或CCB类药物可以逆转左心室肥厚,并且效果要强于β 受体阻滞剂或利尿剂[56]。因此,对于高血压合并左心室肥厚患者,在进行联合降压时推荐优先使用A+CSPC。

5.2.3 高血压合并冠心病 ACEI/ARB对于急/慢性冠状动脉综合征具有改善冠心病预后的作用,是冠心病二级预防治疗的基础药物[57-58]。日本心脏研究所-坎地沙坦在冠状动脉疾病中的评价随机试验(HeartInstituteofJapan-candesartanrandomizedtrialforevaluationincoronaryarterydisease,HIJ-CREATE)的亚组分析表明,氨氯地平/坎地沙坦联合治疗高血压合并冠心病患者时可以显著降低主要心血管事件[59]。然而CCB作为抗缺血药物,仅在慢性冠状动脉综合征合并高血压患者出现心绞痛症时,与β受体阻 为一线用药[58]。因此,此类患者伴有心绞痛时,A+C方案可作为优先选择的方案之一。此外,当该类患者使用了ACEI/ARB+β受体阻滞剂之后血压控制仍不理想,或存在β受体阻滞剂使用禁忌证时,可优先考虑加用长效CCB。

5.2.4 高血压合并心力衰竭 ACEI/ARB、利尿剂、 $\upbeta$ 受体阻滞剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-de-pendentglucosetransporters2,SGLT2)抑制剂均为心力衰竭治疗的基础用药[60],CCB类药物不推荐优先用于高血压合并心力衰竭患者的治疗,尤其是非二氢吡啶类CCB存在心脏负性作用,禁用于心力衰竭患者。对于高血压合并心力衰竭患者,若在使用ACEI/ARB、利尿剂、β受体阻滞剂、SGLT2抑制剂后,血压仍未达标,可考虑联合使用二氢吡啶类CCB(推荐氨氯地平、非洛地平,不推荐硝苯地平)控制血压,或推荐使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB治疗。

5.2.5 高血压合并心房颤动 高血压是心房颤动发生的重要危险因素[61],单用ACEI/ARB治疗高血压时,患者新发心房颤动的概率与单用CCB无明显差异,但低于利尿剂或β受体阻滞剂[62] $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 方案可作高血压合并心房颤动患者血压控制的优先选择方案之

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一。然而二氢吡啶类CCB的节律控制效果较差(弱于β受体阻滞剂),在涉及到节律控制时则需根据具体情况加用其他药物。

5.2.6 高血压合并脑卒中病史 对于合并脑卒中病史的高血压患者,以血压达标为治疗的主要目的,常用的几类联合降压方案均可选择。以二氢吡啶类CCB为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者的脑卒中风险[63-64],并且 $\mathrm{A+C}$ 方案预防脑卒中效果优于 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{D}^{\!\left[65\right]}$ 。在COLM 试验年龄 ${\geqslant}75$ 岁的患者中,奥美沙坦/CCB组的脑卒中发生率低于奥美沙坦/利尿剂组[29]。因此,对于高血压伴脑卒中患者 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 方案可作为优先选择的方案之一。

5.2.7 高血压合并糖尿病 ACEI/ARB可有效减少糖尿病肾病的蛋白尿、缓解糖尿病血管病变[2],并减少高血压合并糖尿病的心血管事件发生[66]。目前 $\mathrm{A}+$ C或 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{D}$ 是高血压合并糖尿病患者的常用方案。ACCOMPLISH 试验的糖尿病患者亚组分析中,培哚普利/氨氯地平组主要心血管事件发生率低于培哚普利/氢氯噻嗪组[24]。荟萃分析表明,糖尿病患者降压治疗用ACEI/ARB具有良好的肾脏保护作用,而在ACEI基础上联合降压,ACEI+CCB是所有联合方案中降低患者死亡率的最佳疗法[67]。2016年,有研究对比评估奥美沙坦/氨氯地平与培哚普利/氨氯地平在降低高血压伴2型糖尿病患者中心收缩压方面的有效性和耐受性24周随访结果表明,奥美沙坦/氨氯地平降压作用更好 $\left[\left(-13.\;7\pm1.\;1\right)\right.$ )比 $(-10.2\pm1.1)\mathrm{mm~Hg}]^{\leftmoon}\right.$ Hg] 。

在治疗高血压合并糖尿病时,推荐优先 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 方案。5.2.8 高血压合并代谢综合征 患者具备腹型肥胖、血压增高、血脂异常、高血糖中的三项或以上即可诊断为代谢综合征。对于高血压合并代谢综合征患者,治疗原则为早期干预,综合达标,以减少心血管病风险及预防心、脑、肾等靶器官损害[2]。 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ SPC具有预防心血管病风险及靶器官损害的作用,因此,推荐高血压合并代谢综合征患者优先使用A+CSPC。

5.2.9 高血压合并外周动脉疾病(periperalarterialdisease,PAD) 约半数PAD 患者存在高血压,合并高血压的PAD患者的心血管事件和死亡风险明显增加[69-70]。ACEI/ARB和CCB在降低血压的同时也能改善病变血管的内皮功能[71-72],因此推荐高血压合并PAD患者优先使用A+CSPC。

5.2.10 老年高血压 老年高血压患者的血压特点表现为收缩压增高,脉压增大,血压波动大且血压昼夜节律异常的发生率高。 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 方案能改善大动脉血管的弹性功能,减小脉压及血压变异性[73],有益于老年高血压治疗。此外,在单独使用CCB时,相比增加剂量,使用A+C方案能显著降低伴有心血管病的老年高血压患者的致死或非致死性心血管事件发生风险[26]。除了A+C方案外 $\mathrm{A+D}$ 也被推荐用于治疗老年高血压。但在COLM 试验中[29],奥美沙坦/CCB组患者的严重不良事件 $(8.~2\,\%$ ,211/2568)少于奥美沙坦/利尿剂组(9.8%,253/2 $(9.~8\%,253/2~573;P=0.~046)$ 573;=0.046)。因此,推荐老年高血压患者优先使用A+CSPC。

 图2 A+C方案使用建议

6 小结与展望

$\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 方案具有降压疗效好、不良反应少、改善预后、保护靶器官等多种优势,SPC可提高用药依从性及血压达标率。在2020ISH 指南推荐的降压方案中,

A+CSPC的适用性最广,结合目前强化降压的证据,A+CSPC可以作为血压 ${>}150/100\ \mathrm{mm\Hg}$ >150/100mmHg,或高于目标血压20 $20/10\,\mathrm{\mm\Hg}$ /10mmHg患者的起始或维持治疗。A+CSPC推荐优先在下列高血压人群中使用:CKD、

· 6 1 6 ·

糖尿病、左心室肥厚、心房颤动、脑卒中、老年及肥胖等。

目前,正在全世界范围内流行的新型冠状病毒主要通过ACE2受体感染宿主细胞[74-75],新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)患者是否能够使用ACEI或ARB一度受到争议。2020年欧洲高血压学会、ISH、欧洲心脏

病学会、美国心脏病学会均发表申明,新冠肺炎患者应继续遵循ACEI/ARB的应用原则。

A+C 治疗高血压的临床随机对照试验见表 4

随着联合降压、强化降压、SPC的优势日益体现,A+C组合的SPC的合理运用必将为提高我国血压的控制率、达标率做出重要的贡献。

表4 A+C治疗高血压的临床随机对照试验

|研开奔|例数|对照组|试验组| 通访 时间 |主要结果| |---|---|---|---|---|---| |||||| 3.0年治疗后两组血压下降无明显差异，试验组主要结局事件发生 较对照组相对风险减少19.6%（HR=0.80,95%CI0.72～ 0.90,P |

注:ACCOMPLISH 为收缩期高血压患者通过联合治疗避免心血管事件;ASCOT-BPLA 为盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验降压分支;J-CORE为日本奥美沙坦和CCB联合治疗与奥美沙坦和利尿剂随机疗效;COLM 为奥美沙坦联合;COACH 为奥美沙坦酯联合苯磺酸氨氯地平控制高血压;COPE为高血压联合治疗预防心血管事件 $\mathrm{A}\!+\!\mathrm{C}$ 为ACEI/ARB联合CCB;ACEI为血管紧张素转换酶抑制药;ARB为血管紧张素受体阻滞药;CCB为钙通道阻滞剂;eGFR为估算的肾小球滤过率。

专家委员会主席:孙英贤,赵连友

执行主席:陈晓平执笔专家:陈晓平,刘凯,马骏专家委员会委员(按姓氏拼音字母顺序排列):

卜培莉 , 蔡军 , 陈晓平 , 崔兆强 , 冯颖青 , 郭艺芳 , 郭子宏 , 韩清华 , 黄晶 , 黄恺 , 姜一农 , 孔祥清 , 李萍 , 李勇 , 李玉明 , 李雪 , 刘敏 , 刘蔚 , 龙明智 , 卢成志 , 牛晓琳 , 米杰 , 马建林 , 牟建军 , 宋雷 , 孙英贤 , 孙刚 , 商黔惠 , 陶军 , 田刚 , 田野 , 汪道文 , 王鸿懿 , 王继光 , 王胜煌 , 王娟 , 谢良地 , 徐新娟 , 杨德业 , 余静 , 张国刚 , 张彦周 , 赵兴胜 , 赵连友 , 赵海鹰

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