新型超长效基础胰岛素类似物的临床应用

其他 内分泌与代谢· 糖尿病 · 2023

1新型超长效基础胰岛素的药代动力学和药效动力学特点

基础胰岛素的药理机制在于通过减少肝糖原分解，抑制肝糖异生作用，抑制肝糖输出，从源头控制空腹血糖，作用时间是基础胰岛素在空腹状态和过夜时维持血糖目标有效性的关键因素［6-7］。但是

不同基础胰岛素的结构存在较大差异。

第一代基础胰岛素类似物——甘精胰岛素将人胰岛素A 链第21 位天冬酰胺置换为甘氨酸，使得六聚体的结合更加稳定，在皮下组织中性环境下，溶解度降低产生沉淀，从而缓慢吸收，类似于基础胰岛素的无峰值分泌；并在B 链C- 末端加上2 个精氨酸残基，改变胰岛素的等电点，经皮下注射后，随环境pH值变化而形成微沉淀，半衰期延长至 $12\,\mathrm{h}$ 。但甘精胰岛素从胰岛素储库的微沉淀中缓慢释放到循环中的过程取决于胰岛素储库的表面积，因此其药效学仍存在明显的变异性［8-9］。甘精胰岛素U300是甘精胰岛素U100 的浓缩剂型，相同剂量下前者容积是后者的 $1/3^{\ [\,10\,]}$ ，在皮下形成表面积更小、结构更紧凑的胰岛素储库，胰岛素单体释放和吸收更平缓，作用时间更持久［11］。甘精胰岛素U300 半衰期为 $^{19\textrm{h}}$ ，稳定状态下治疗的胰岛素浓度和葡萄糖输注速率（GIR）水平较甘精胰岛素 U100 更平稳，变异性更小，约为 $17\%{\sim}35\%$ ［12］。

德谷胰岛素在分子结构设计上更加合理，其将人胰岛素B 链第30 位苏氨酸去除，通过1 个谷氨酸连接子，将1 个16 碳脂肪酸侧链连接在B29 位赖氨酸上，使其形成一个可溶性多六聚体被设计为多个六聚体的混合体［13］。另外，在德谷胰岛素的制剂中，添加苯酚、锌，使各个六聚体相互作用结合，形成稳定的多六聚体，从而达到缓慢释放进入体内循环的目的［14］。德谷胰岛素的血浆半衰期为 $25\mathrm{~h~}$ ，降糖作用持续时间长达42 h［15］，几乎是甘精胰岛素U100 的两倍。PK/PD 研究显示，相较于甘精胰岛素U100，德谷胰岛素血药浓度波动更小，降糖效果分布也更为平均［16］，降糖疗效的日内变异性降低 $40\%$ ［17］。

2新型超长效基础胰岛素类似物的降糖疗效和安全性

空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）是临床上评估胰岛素降糖疗效的两个主要指标，多项随机对照临床研究（RCT）和真实世界研究一致证实，新型超长效基础胰岛素类似物可显著降低糖尿病患者FPG 和HbA1c 水平。

2.1甘精胰岛素U100 与甘精胰岛素U300 的对比研究

EDITION 系列研究［18-20］结果表明，甘精胰岛素U300 与甘精胰岛素U100 的降糖疗效相当，低血糖风险较低。在6 个月的研究期间，相较于甘精胰岛素U100 组，甘精胰岛素U300 组

患者在1 天中的任何时间发生低血糖的风险低 $14\%$ （ ${\it P}{=}0.011\ 6$ ），夜间低血糖发生风险低 $31\%$ （ $P{=}0.000\ 2$ ）［21］。从真实世界研究［22］来看，两者的降糖疗效、低血糖、体质量变化没有差异，但是U300 组的剂量和费用更高，且随着时间延长而剂量更大（U300 比U100 的第6、12、18 月的剂量高出 $5.1\%$ 、 $10.3\%$ 、 $12.8\%$ ）。

2.2德谷胰岛素与甘精胰岛素U100 的对比研究

BEGIN 系列研究［23-26］是在糖尿病患者中开展的随机、开放标签、国际性多中心临床研究，旨在比较德谷胰岛素与甘精胰岛素U100 的临床疗效与安全性。研究结果显示，在口服降糖药效果不佳的T2DM 患者中，德谷胰岛素的降糖效果均非劣效于甘精胰岛素U100，且低血糖风险更低。BEGIN ONCE LONG 研究［23］将使用口服降糖药治疗效果不佳且未使用接受胰岛素的 T2DM 患者按照 $3:1$ 随机分为德谷胰岛素和甘精胰岛素U100 治疗组。治疗1 年后，两组患者HbA1c 水平均显著降低，且下降水平相当。使用德谷胰岛素治疗的患者低血糖发生率较低（ $0.25~\nu s~0.39$ 次/ 患者- 暴露年； $P{=}0.038$ ）。在中国区亚组进行的研究（BEGIN Once Asia）［24］也得到了相似的结果。BEGIN FLEX 研究［25］结果也提示：相较于每日固定时间注射，德谷胰岛素注射时间灵活（两次注射间隔 $8{\sim}40\;\mathrm{h}$ 以内）不会影响降糖疗效和安全性。

2.3德谷胰岛素与甘精胰岛素U300 的对比研究

多个临床研究（BRIGHT 研究、CONFIRM 研究）证实德谷胰岛素的疗效优于甘精胰岛素U300，且安全性相当或更高。BRIGHT 研究［26］是一项为期24 周的多中心、开放标签、阳性对照、非劣效性RCT 研究，旨在比较甘精U300 与德谷胰岛素的有效性与安全性。该研究将使用口服降糖药控制不佳且未接受过胰岛素治疗的T2DM 患者随机分为德谷胰岛素组和甘精胰岛素U300 组治疗24周。结果显示，起始德谷胰岛素对FPG 的改善相较于甘精胰岛素U300 更为显著（ $-3.95\ \mathrm{mm}/\mathrm{L}\ \nu s$ $-3.53\ \mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ，治疗差异 $0.43\ \mathrm{mm}/\mathrm{L}$ ， $95\%C I$ ：0.15\~0.70），二者对HbA1c 的改善相似（HbA1c降幅差值 $0.05\%$ $95\%~C I:-0.15{\sim}0.05$ ，非劣效性 ${\cal P}{<}0.000\ 1$ ）。甘精胰岛素U300 组与德谷胰岛素组的严重低血糖发生率（ $66.5\%$ vs $69.0\%$ ）相当。在该研究中，甘精胰岛素U300 的平均起始剂量（0.19 $\mathrm{U}/\mathrm{kg}$ ）高于德谷胰岛素（ $0.12\ \mathrm{U/kg}$ ）。同时，甘精

胰岛素U300 的维持剂量较高，在第24 周达到平均每日 $0.54~\mathrm{U/kg}$ ，而德谷胰岛素为 $0.43\ \mathrm{U/kg}$ ，且德谷胰岛素组平均日剂量较甘精胰岛素U300 组低 $20\%$ （50.5 U/d vs 39.2 U/d）。CONFIRM 研究［27］是在美国进行的一项真实世界非干预性研究，共纳入4 056 例既往使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM 患者，比较起始德谷胰岛素与甘精胰岛素U300 治疗的有效性和安全性。治疗180 d的结果显示，与甘精胰岛素U300 相比，德谷胰岛素对HbA1c 的改善更显著（ $-1.5\%$ vs $-1.2\%$ ， $P{=}0.029$ ）、低血糖发生风险降低 $36\%$ 、中断使用胰岛素概率降低 $27\%$ 。

2.4其他基础胰岛素方案转为德谷胰岛素的转换研究

多个临床研究（CAN-TREAT 研究、ReFLeCT研究、BEGIN 系列研究）证实其他基础胰岛素控制T2DM 的血糖不佳时候可考虑转换为德谷胰岛素，以进一步控制血糖。CAN-TREAT 研究［28］是一项加拿大真实世界研究，共纳入626 例T1DM 或T2DM 患者，评估从其他基础胰岛素（甘精胰岛素、甘精胰岛素U300、地特胰岛素）转换为德谷胰岛素治疗的有效性和安全性。结果显示，T2DM 患者在从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗（6±3）个月后，FPG 显著下降达 $1.3\ \mathrm{mm}/\mathrm{L}$ （ $P{<}0.001$ ）。ReFLeCT 研究［29］是一项国际性中心、前瞻性、非干预性研究，共纳入1 267 例T1DM 或T2DM 患者，评估从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗的疗效和安全性。该研究中 $59.1\%$ 的T2DM 是从甘精胰岛素（U100 或U300）转换为德谷胰岛素治疗。结果显示，T2DM 患者转换为德谷胰岛素治疗12 个月后，HbA1c 显著下降 $0.32\%$ （ $P{<}0.001$ ），FPG 也进一步显著下降（ $-0.84\ \mathrm{mmol/L}$ ， $P{<}0.001$ ）。总体来说，相较于甘精胰岛素U300，德谷胰岛素对患者的血糖水平，尤其是FPG 的改善更优。同时，BEGIN:EASY AM 研究与BEGIN: EASY PM 研究［30］显示新型超长效胰岛素在改善目标范围内时间（time in range，TIR）的表现也十分优异。甘精U300 与德谷胰岛素治疗的TIR（血糖 $3.9\sim\!10\;\mathrm{mmol/L}$ ）分别长达 $73.4\%$ 与 $77.3\%$ 。

总之，甘精胰岛素U300 比U100 的综合评价更加优异，德谷胰岛素比甘精胰岛素U100、U300 的疗效更佳，安全性更有优势。对于其他基础胰岛素控制血糖不佳的患者可以安全地转为德谷胰岛素，以实现进一步的血糖达标。

3新型超长效基础胰岛素类似物的临床替代治疗方案

基础胰岛素类似物要实现良好的应用必须重视剂量，即：使用较低剂量达到相同降糖效果的胰岛素降糖效能更高。《成人2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020 版）》［31］认为基础胰岛素的起始剂量通常为 $0.1{\sim}0.3~\mathrm{U}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}$ ； $\mathrm{HbA1c}{>}8.0\%$ 者，可考虑按照 $0.2{\sim}0.3~\mathrm{U}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}$ 起始； $\mathrm{BMI}\geqslant25~\mathrm{kg/m}^{2}$ 者起始甘精胰岛素时，可考虑按照 $0.3\;\mathrm{U}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}$ 起始。

甘精胰岛素U300 药品说明书［32］指出：甘精胰岛素U300 的起始剂量推荐为 $0.2~\mathrm{U/kg}$ 体质量。甘精胰岛素U300 与甘精胰岛素U100 不具备生物等效性，不能直接转换。在将甘精胰岛素U100 转换为甘精胰岛素U300 时，甘精胰岛素U300 剂量需增加10%\~14%［20,33-34］。从其他中长效基础胰岛素转换为甘精胰岛素U300 治疗时，可能需要改变基础胰岛素的剂量，并调整其他同时使用的治疗糖尿病的药物［28］。如果患者既往每天使用两次NPH 胰岛素，建议使用甘精U300 调整为每日总NPH 剂量的 $80\%$ ［12］。

德谷胰岛素药品说明书［35］指出：对未使用过胰岛素的患者，德谷胰岛素的推荐起始剂量为10 U/ 日，随后进行个体化的剂量调整。既往使用基础胰岛素每日1 次、基础- 餐时胰岛素、预混胰岛素治疗的T2DM 患者转换为德谷胰岛素时，可等剂量转换，再进行个体化的剂量调整。由每日两次基础胰岛素转换为德谷胰岛素时，应考虑根据既往基础胰岛素剂量降低剂量 $20\%$ ，随后对个体给药剂量进行调整；同样，甘精胰岛素U300 与德谷胰岛素之间也不能直接进行等量剂量转换。甘精胰岛素U300 改用德谷胰岛素时，应考虑降低剂量20%［35］，其原因主要由于降糖效能不同，德谷胰岛素相较于甘精胰岛素U300，降糖效能高 $30\%$ ［36］。随后据自我监测的FPG 水平调整基础胰岛素剂量，每周调整 $10\%{\sim}15\%$ 或2\~4 U，以达到目标FPG ；对于使用新型超长效基础胰岛素患者如发生低血糖症，应寻找并解决原因，同时将剂量减少4 U 或 $10\%{\sim}20\%$ ［12］；另外，一项为期16 周的随机对照、开放性、国际多中心研究［37］表明，在T2DM 患者中，每周3 次皮下注射德谷胰岛素相较于每日1 次德谷胰岛素或甘精胰岛素，对HbA1c 和FPG 的控制效果相当。得益于德谷胰岛素的超长作用模式和独特的延长作用时间的机制，德谷胰岛素可以在第

一代基础胰岛素的基础上进一步减少胰岛素的注射次数。有研究［38-39］发现，在肝、肾功能正常者与轻、中、重度肝肾功能损害或终末期肾病患者之间，德谷胰岛素转运曲线的药物峰值浓度（Cmax）、 $120\textrm{h}$ 时的曲线下面积（ $\mathrm{AUG}_{120\textrm{h}}$ ）和清除率均差异无统计学意义。肝功能和肾功能损害患者在接受超长效基础胰岛素类似物治疗时，需要加强血糖监测，个体化调整胰岛素用量［32,35］。

因此，我们在使用新型超长效基础胰岛素类似物一方面要重视指南的共性指导，也要熟悉不同胰岛素的个性说明书，在临床应用中做到精准用量，尽快实现血糖达标。

4结论

综上所述，新一代超长效基础胰岛素类似物已应用于临床，助力糖尿病患者优质控糖。超长效基础胰岛素类似物与既往基础胰岛素类似物相比，最大的优势就在于作用平稳与超长作用时间，在保证疗效的基础上减少了低血糖的发生风险，控制了胰岛素的注射次数，让中断胰岛素的可能性进一步降低，因此，新一代超长效基础胰岛素类似物拥有更好的安全性和依从性。

参考文献

［1］ VASILJEVI Ć J,TORKKO J M,KNOCH K P,et al.The making of insulin in health and disease[J].Diabetologia,2020,63(10):1981-1989. ［2］ SIMS E K,CARR A L J,ORAM R A,et al.100 Years of insulin:celebrating the past,present and future of diabetes therapy[J].Nat Med, 2021,27(7):1154-1164. ［3］ HOME P D,MEHTA R.Insulin therapy development beyond 100 years[J].The Lancet Diabetes and Endocrinology,2021,9(10):695-707. ［4］ MATHIEU C,MARTENS P J,VANGOITSENHOVEN R.One hundred years of insulin therapy[J].Nat Rev Endocrinol,2021,17(12):715-725. ［5］ CHENG A,BAILEY T S,MAURICIO D,et al.Insulin glargine 300 U/mL and insulin degludec:a review of the current evidence comparing these two second-generation basal insulin analogues[J/OL].Diabetes Metab Res Rev,2020,2020:e10.DOI:10.1002/dmrr.3329. ［6］ 曾龙驿. 从基础胰岛素研发探讨血糖管理的优化[J]. 药品评 价,2021,18(24):1477-1480. ［7］ BECKER R H,DAHMEN R,BERGMANN K,et al.New insulin glargine 300 Units · mL -1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units · mL -1 [J]. Diabetes Care,2015,38(4):637-643. ［8］ HEISE T,NOSEK L,R Ø NN B B,et al.Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes[J]. Diabetes,2004,53(6):1614-1620. ［9］ ASHWELL S G,HOME P D.Insulin glargine:the first clinically useful extended-action insulin analogue[J].Expert Opin Pharmaco,2001,2(11):1891-1902. ［10］ HEISE T,MATHIEU C.Impact of the mode of protraction of basal insulin therapies on their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and resulting clinical outcomes[J].Diabetes Obes Metab, 2017,19(1):3-12. ［11］ CHENG A Y Y,PATEL D K,REID T S,et al.Differentiating basal insulin preparations:understanding how they work explains why they are different[J].Adv Ther,2019,36(5):1018-1030. ［12］ CHATTERJEE S,KHUNTI K,DAVIES M J.Achieving glycaemic control with concentrated insulin in patients with type 2 diabetes[J]. Drugs,2019,79(2):173-186. ［13］ JONASSEN I,HAVELUND S,HOEG-JENSEN T,et al.Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec,an ultra-longacting basal insulin[J].Pharm Res Dordr,2012,29(8):2104-2114. ［14］ JOSSE R G,WOO V.Flexibly timed once-daily dosing with degludec:A new ultra-long-acting basal insulin[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(12):1077-1084. ［15］ RUEGSEGGER G N,CREO A L,CORTES T M,et al.Altered mitochondrial function in insulin-deficient and insulin-resistant states[J].J Clin Invest,2018,128(9):3671-3681. ［16］ HEISE T,H Ö VELMANN U,NOSEK L,et al.Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of insulin degludec and insulin glargine[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2015, 11(8):1193-1201. ［17］ HEISE T,KAPLAN K,HAAHR H L.Day-to-day and within-day variability in glucose-lowering effect between insulin degludec and insulin glargine (100 U/mL and 300 U/mL):a comparison across studies[J].J Diabetes Sci Technol,2018,12(2):356-363. ［18］ RIDDLE M C,BOLLI G B,ZIEMEN M,et al.New insulin glargine 300 Units/mL versus glargine 100 Units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin:glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial ( EDITION 1 ) [J].Diabetes Care,2014,37(10):2755-2762. ［19］ BOLLI G B,RIDDLE M C,BERGENSTAL R M,et al.New insulin glargine 300 U/mLcompared with glargine 100 U/ml in insulinna ï ve people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs:a randomized controlled trial ( EDITION 3 ) [J].Diabetes Obes Metab,2015,17(4):386-394. ［20］ YKI-J Ä RVINEN H,BERGENSTAL R,ZIEMEN M,et al.New insulin glargine 300units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin:glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (Edition 2) [J].Diabetes Care,2014,37(12):3235-3243. ［21］ RITZEL R,ROUSSEL R,BOLLI G B,et al.Patient-level metaanalysis of the Edition 1,2 and 3 studies:glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2015,17(9):859-867. ［22］ DUQUE N,ARTIME E,ROMERA I,et al.Real-world use of insulin glargine U100 and U300 in insulin-na ï ve patients with type 2 diabetes mellitus:dosinglar study[J].Adv Ther,2021,38(7):3857-3871. ［23］ ZINMAN B,PHILIS-TSIMIKAS A,CARIOU B,et al.Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes:a 1-year,randomized,treat-to-target trial (BEGIN Once Long) [J].Diabetes Care,2012,35(12):2464-2471. ［24］ 母义明, 郭立新, 李玲, 等. 德谷胰岛素和甘精胰岛素在未经 胰岛素治疗的2 型糖尿病受试者中的疗效和安全性比较：一项 国际多中心随机对照研究的中国亚组结果[J]. 中华内科杂志, 2017,56(9):660-666. ［25］ MENEGHINI L,ATKIN S L,GOUGH S C,et al.The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily:a 26-week,randomized,open-label,parallelgroup,treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care,2013,36(4):858-864. ［26］ GOUGH S C L,BHARGAVA A,JAIN R,et al.Low-volume insulin degludec 200 units/ml once daily improves glycemic control similarly to insulin glargine with a low risk of hypoglycemia in insulin-naive patients with type 2 diabetes:a 26-week,randomiz ed,controlled,multinational,treat-to-target trial:the BEGIN LOW VOLUME trial[J]. Diabetes Care,2013,36(9):2536-2542. ［27］ TIBALDI J,HADLEY-BROWN M,LIEBL A,et al.A comparative effectiveness study of degludec and insulin glargine 300 U/mL in insulin-na ï ve patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2019,21(4):1001-1009. ［28］ HARRIS S B,AJALA O,BARI B,et al.Evaluating the effectiveness of switching to insulin degludec from other basal insulins in a RealWorld Canadian population with type 1 or type 2 diabetes:the CANTREAT study[J].Diabetes Ther,2021,12(6):1689-1702. ［29］ FADINI G P,FEHER M,HANSEN T K,et al.Switching to degludec from other basal insulins is associated with reduced hypoglycemia rates:a prospective study[J].J Clin Endocr Metab,2019,104(12):5977-5990. ［30］ ZINMAN B,DEVRIES J H,BODE B,et al.Efficacy and safety of insulin degludec three times a week versus insulin glargine once a day in insulin-naive patients with type 2 diabetes:results of two phase 3,26 week,randomised,open-label,treat-to-target,noninferiority trials[J].Lancet Diabetes Endo,2013,1(2):123-131. ［31］ 冉兴无，母义明，朱大龙，等. 成人2 型糖尿病基础胰岛素 临床应用中国专家指导建议(2020 版)[J]. 中国糖尿病杂志， 2020, 28(10):721-728. ［32］ 赛诺菲（中国）投资有限公司. 甘精胰岛素注射液说明书(2022 年01 月27 日版)[Z]. 北京: 赛诺菲（中国）投资有限公司,2022. ［33］ RITZEL R,ROUSSEL R,GIACCARI A,et al.Better glycaemic control and less hypoglycaemia with insulin glargine $300~\mathrm{U/mL}$ vs glargine 100 U/mL:1-year patient-level meta-analysis of the EDITION clinical studies in people with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2018,20(3):541-548. ［34］ TERAUCHI Y,KOYAMA M,CHENG X,et al.New insulin glargine 300 U/mLversus glargine 100 U/mL in Japanese people with type 2 diabetes using basal insulin and oral antihyperglycaemic drugs:glucose control and hypoglycaemia in a randomized controlled trial (Edition JP 2) [J].Diabetes Obes Metab,2016,18(4):366-374. ［35］ 诺和诺德（中国）制药有限公司. 德谷胰岛素注射液说明书 (2022 年11 月18 日版)[Z]. 天津: 诺和诺德（中国）制药有限 公司,2022. ［36］ YAMABE M,KURODA M,HIROSAWA Y,et al.Comparison of insulin glargine $300\ \mathrm{U/mL}$ and insulin degludec using flash glucose monitoring:a randomized cross-over study[J].J Diabetes Investig,2019,10(2):352-357. ［37］ ZINMAN B,FULCHER G,RAO P V,et al.Insulin degludec,an ultra-long-acting basal insulin,once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patients with type 2 diabetes:a 16-week,randomised,open-label,phase 2 trial[J].The Lancet,2011,377(9769):924-931. ［38］ K I S S I , A R O L D G , R O E P S T O R F F C , e t a l . I n s u l i n degludec:pharmacokinetics in patients with renal impairment[J]. Clinical pharmacokinetics,2014,53(2):175-183. ［39］ KUP Č OV Á V,AROLD G,ROEPSTORFF C,et al.Insulin degludec:pharmacokinetic properties in subjects with hepatic impairment[J].Clin Drug Investig,2014,34(2):127-133. 收稿日期： 2023-02-16 定稿日期： 2023-06-12

相关指南

引用 / 出处

新型超长效基础胰岛素类似物的临床应用. 2023.