Silver-Russell综合征诊疗共识（2025）

指南儿科 · 2025 · 中华儿科杂志

一、共识方法学

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrial.gov、中国知网、中华医学期刊全文数据库、万方数据和维普数据库，搜集有关Silver-Russell综合征的研究，检索时限均从建库起至2025年2月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，英文检索词包括“Silver-Russell syndrome”“Russell-Silver syndrome”“hypomethylation”“diagnosis”“treatment”“hypomethylation”“SRS”“UPD7（mat）”“11p15 LOM”等；中文检索词包括“Silver-Russell综合征”“Russell-Silver综合征”“SRS综合征”“低甲基化”“去甲基化”“7号染色体母源单亲二倍体”“染色体11p15低甲基化”等，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。

二、SRS评估与诊断

（一）临床评估 SRS涉及骨骼、胃肠、神经、生殖等多系统［ 1 ， 15 , 16 , 17 , 18 ］，需针对不同的系统进行详细的评估。 1.体格发育评估：（1）胎儿及新生儿期主要评估胎龄、宫内生长受限、出生体重和身长、前额突出、相对巨颅、倒三角脸、小下颌、低耳位、口角下斜、面部不对称或肢体不对称（下肢多见）等，同时评估不同程度的骨骼发育异常（详见骨骼评估）。（2）婴幼儿期：①监测身高（肢体不对称时，身高以长侧计算）及体重，评估有无追赶性生长。②颅面表型：除出生发现的颅面畸形外，评估有无前囟闭合延迟及牙列不齐、牙齿拥挤、牙釉质发育不良及龋齿。③喂养困难：通常表现为厌食、吐奶、食欲不佳、缺乏饥饿感、食量小等；部分患儿因腭裂、腭黏膜下裂、小下颌、髁突发育异常、呈面部不对称等，导致锁颌或反等口腔问题，或出现反复呕吐、胃食管反流等消化道问题，因此需评估是否存在口腔及消化系统等异常（详见口腔评估及消化系统评估）。④发育迟缓：需评估是否存在运动、认知、语言迟缓（详见发育行为评估）。其中，UPD（7）mat患儿更需关注注意力缺陷、多动障碍或执行功能障碍［ 19 ］、肌阵挛性肌张力障碍等发育异常［ 20 , 21 ］。⑤性腺发育评估：性腺发育异常主要发生在男性，尤其是11p15低甲基化（loss of methylation，LOM）的SRS男性患儿（44%~59%）［ 22 ］，可表现为隐睾、小阴茎、小睾丸、尿道下裂等，甚至可见严重的男性化不足按女性抚养［ 23 ］，因此SRS患儿需评估睾丸间质细胞和支持细胞的功能［ 18 ， 24 , 25 ］。（3）儿童期：①观察患儿的颅面部及肢体等表现。随年龄增长，相对巨颅、前额突出、肢体不对称等越来越不明显，可参考婴幼儿期的照片或头颅影像学佐证。②继续评估患儿的身高、体重及骨龄。SRS患儿身高严重落后（均数-3.9s~-4.3s），体重较婴幼儿期改善，体质指数（body mass index，BMI）均数为-2.2s［ 18 ］，骨龄落后。③评估患儿的喂养情况，完善身体成分分析。食欲及食量较婴幼儿期有所改善，但仍较同龄儿差，需定期检查体成分，监测体脂及肌肉量，避免体脂增长过快，注重保持肌肉质量增加［ 16 ， 26 ］。注意避免低血糖，尤其是夜间或长时间禁食［ 27 , 28 ］，需监测血糖及酮体水平，及时发现并纠正低血糖，禁忌禁食或诱发低血糖评价生长激素缺乏症。④持续关注患儿认知功能：不同程度的智力障碍、语言发育落后、学习能力障碍、阅读能力落后等认知能力障碍，必要时需进行特殊教育，加强患儿心理健康干预（详见发育行为评估）［ 29 , 30 ］。（4）青春期：①评估患儿的性腺发育情况，SRS患儿的青春期发育易提前，性腺轴启动可能比预期更早、进展更快［ 1 ］。UPD（7）mat患儿较11p15 LOM可能更早进入青春期［ 31 ］。青春早期易出现骨龄快速进展［ 32 ］，通常在9~11岁，甚至更早。②可发生肾上腺功能早现和肾上腺功能过度活化［ 1 ， 33 ］，尤其是11p15 LOM患儿。（5）成人期：特殊面容、肢体不对称等不明显［ 34 ］，主要表现为矮身材、低体重，BMI较儿童期增加（-2.8s~+2.5s），代谢性疾病发生率较前升高［ 35 , 36 ］。该期重点需关注患儿的代谢问题，应定期监测血糖、血脂、血压等变化，此外心理健康问题亦不能忽略，可加强日常沟通，调节患儿情绪等，必要时可心理咨询。 2.发育行为评估：评估的目的是早期识别SRS患儿在认知、行为、运动、语言等方面的潜在问题，以期尽早干预［ 37 ］。首诊患儿需常规行发育筛查，若存在某方面显著的发育迟缓或异常，则需进行专项评估（表1 ）。 3.口腔科评估：颅面部主要表现为头颅发育相对身高和体重发育较快的巨颅表现，囟门延迟闭合导致前额隆起且宽阔，小下颌畸形导致倒三角形面容［ 22 ］；颌骨横向发育不足导致牙弓总长度大于较小的牙宽度总和，表现为牙弓狭窄和牙列拥挤；上下颌骨在垂直方向的发育异常会导致部分牙齿在正中位及下颌功能位时在垂直方向上无接触，表现为开［ 1 ， 38 ］；或有明显的牙萌出延迟、牙齿脱落、小牙畸形、高腭弓和腭裂［ 39 ］。口腔软组织畸形包括口角下垂，悬雍垂裂，上唇过薄，舌系带过短等［ 1 ］。因此口腔科评估腭、舌、颊黏膜、牙齿形态、牙列情况、关系、牙齿萌出情况等；影像学包括拍摄头颅正位X线片、曲面断层片、锥形束CT，必要时制作牙模［ 40 ］。 4.消化系统评估：喂养困难常见，其中以婴幼儿期喂养困难最著。患儿缺乏饥饿感及对哺乳或食物的兴趣，表现为食欲差、易激惹、进食慢、吞咽差等［ 41 , 42 ］。病因可归纳为胃肠道功能、结构和激素异常。一项调查显示77%的SRS儿童存在胃肠道问题，55%的儿童患有严重的胃食管反流；或胃排空延迟、肠旋转不良、厌食症、便秘等［ 42 , 43 ］；可进行消化道超声、24 h食管pH值监测、消化道造影，必要时行胃肠镜检查。此外，婴幼儿期的喂养困难可能与食欲激素分泌异常有关，生长激素治疗后，食欲改善，提示胃饥饿素通路的敏感性改变。但可靠性证据不足，需要进一步研究［ 42 ， 44 ］。 5.骨科评估：肢体不对称、脊柱侧凸、髋关节发育不良及第5小指弯曲、并趾等；少数患儿第四、五指同时受累，部分患儿还伴有其他手部骨骼异常，如掌骨和指骨假骨骺、掌骨或指骨骨骺切迹、象牙质骨骺等多种骨骼特征；部分患儿伴肌肉不平衡、足发育不全等问题［ 45 ］。肢体不对称发生率33%~51%，大部分为双下肢长度、粗细差异，也可上肢长度差异，或二者皆有［ 45 , 46 ］。9%~36%的患儿出现脊柱侧凸或后凸，可伴脊柱侧凸家族史，侧凸与肢体长度不对称有关，但具体原因未明。部分患儿可能出现髋臼发育不良，进而影响股骨头的正常位置和髋关节的稳定性，导致髋关节半脱位或脱位。髋关节发育不良的诊断多在患儿开始独立行走后发现，髋关节发育不良可导致患儿行走困难、下肢功能受限，严重影响患儿的活动能力和生活质量［ 45 ］。宜尽早行骨科评估，包括姿势、步态、对称性，脊柱、四肢、关节等的形态；肌肉张力、关节活动度，并测量肢体长度；骨骼及关节的X线片、CT扫描、超声、磁共振成像、骨密度等检查。骨龄延迟常见，多在7岁时达到峰值，之后逐渐恢复正常［ 46 , 47 ］。可通过腕关节X线片评估，也可行膝关节或踝关节X线片。（二）分子遗传学评估 1.致病机制：临床确诊的SRS患儿约60%可明确遗传学病因［ 1 ］。染色体11p15 区域的等位基因印迹控制区1（imprinting control region1，ICR1）低甲基化最常见；其次为UPD（7）mat。印迹基因（CDKN1C和IGF2）和非印迹基因（PLAG1和HMGA2）的单基因致病变异和CNV等则较少见［ 48 , 49 ］。母系和父系基因组表达的完整性是人类胚胎发育所必要的，印迹基因区域具有父源或母源特异性表达，印迹基因表达异常是SRS的主要遗传学病因［ 49 ］。H19/IGF2基因间差异性甲基化区域（H19/IGF2 intergenic differentially methylated region，H19/IGF2 IG-DMR）的低甲基化导致父源IGF2表达减少和母源非编码RNA H19表达增加，造成生长抑制。低甲基化通常同时影响IGF2和H19的转录和表达，很少只影响二者之一［ 49 , 50 ］。母源单亲二倍体会导致两个染色体上仅表达母源基因，UPD（7）mat相关的SRS发病机制尚未明确，很可能是由于7号染色体上印迹基因的表达中断，包括印迹控制区域7p12.1（GRB10基因）表达异常等有关；也有研究表明7q31母源生长限制基因（MEST或PEG1）的过度表达与SRS表型关联［ 50 ］。CDKN1C基因是位于染色体11p15中央域，是母系表达的印迹生长抑制基因。单等位基因显性变异使得CDKN1C蛋白稳定性增加和功能增强，从而导致了SRS和IMAGe综合征的生长受限［ 51 ］。相反，CDKN1C的功能缺失变异表现为Beckwith-Wiedemann综合征的过度生长［ 52 ］。IGF2位于染色体11p15，是母系印迹（父系传递）基因。导致SRS的致病性IGF2基因变异包括剪接位点变异（导致外显子跳跃）、无义或移码变异（导致mRNA降解）。IGF2基因变异导致IGF2-IGF结合蛋白二者结合的稳定性下降，使得IGF2清除增加或半衰期减少，导致胎盘和胎儿细胞生长减少［ 53 , 54 ］。HMGA2和PLAG1在HMGA2-PLAG1-IGF2途径中对IGF2的调节独立且具有累积效应。HMGA2的沉默导致PLAG1减少，从而导致IGF2总量减少［ 55 , 56 ］。PLAG1基因变异的患儿可表现为小于胎龄（small gestational for age，SGA），可能归因于PLAG1的移码和无义变异影响其DNA结合能力，导致IGF2水平降低。PLAG1缺陷的小鼠表现出生时体重较低，并持续到成年［ 57 ］。 2.分子遗传学检测评估：对确认诊断、精准亚型、后续制订个体化的治疗管理和遗传咨询意义重大。建议对符合NH-CSS标准≥3项的患儿行SRS分子遗传学检测。首选检测方法为针对11p15、7p13及7q32区域的甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（methylation-specific multiples ligation-dependent probe amplification，MS-MLPA）。该检测方法可以检测11p15区段H19/IGF2 IG-DMR及KCNQ1OT1L TSS-DMR、7p13区段GRB10：alt-TSS-DMR及7q32区段MEST：alt-TSS-DMR相关的甲基化异常、拷贝数变异（copy number variation，CNV）及单亲二体［ 52 ］，但无法区分UPD和印迹中心甲基化异常，需结合微卫星连锁分析（short tandem repeat，STR）分析明确诊断并分型。如果以上检测均为阴性，则可通过针对染色体14q32区段、UPD（20）mat、UPD（16）mat等靶标的MS-MLPA检测分析以进一步鉴别诊断。如均为阴性，则建议行全外显子组测序检测来识别包含IGF2在内的多种基因变异或CNV等，有助于识别复杂或非典型SRS病例，尤其对于单基因变异所致SRS，并进行鉴别诊断。如仍为阴性，条件允许的情况下可行全基因组测序或相关组织的细胞嵌合检测［ 1 ］。（三）诊断及鉴别诊断 1.诊断标准及诊断流程：根据评分体系进行诊断评估。（1）临床表型评估包括① SGA：出生体重身高1.5 s和（或）体重1.5 s）。④前额突出：出生后侧面观，额头超过面中部。⑤身体不对称：面部不对称；双上肢不对称；双下肢不对称，可包含长度和粗细。⑥喂养困难或低BMI：喂养困难为记录到该年龄段食物摄入量减少和（或）食欲不振，进食时需要较长时间，或每天需要多次进食或需要肠内喂养或需要药物刺激食欲；低BMI为就诊时BMI≤同年龄同性别-2 s。（2）分子遗传学评估：检测方法包括MS-MLPA、短串联重复序列、全外显子组测序及全基因组测序等（图1 ）。（3）诊断标准：①确诊SRS为临床表型≥4项+分子遗传学阳性结果；②临床型SRS为临床表型≥5项或临床表型4项时必须包含前额突出和相对巨颅，分子遗传学结果为阴性；③分子型SRS：临床表型注：SRS为Silver-Russell综合征；LOM为低甲基化；MS-MLPA为甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法；STR为微卫星连锁分析图1 SRS诊断流程图 2.鉴别诊断：SRS是一种与宫内生长迟缓和生后持续生长障碍相关的遗传综合征，需与宫内生长发育迟缓（intrauterine growth retardation，IUGR）和出生后生长不良相关疾病鉴别，主要病种及其鉴别诊断要点见表2 。

三、治疗及管理

（一）治疗及管理的目标主要为对症治疗。宜依据评估结果制订个体化管理方案，改善预后，减轻患儿及家庭负担。 1.新生儿及婴幼儿期：主要治疗目标是营养支持、预防低血糖和恢复与营养不良相关的生长不足。出生后早喂养可促进激素分泌及增加肠道动力。营养供给的目标是保证充足营养，达到适于胎龄儿的生长，可参考2013年国际SGA营养需求和建议［ 58 ］。该群体患儿肌肉量低下，轻度营养过剩都会导致脂肪量迅速增加，因此本共识强调避免过度喂养，防止体重快速增长导致代谢性等疾病的风险增加。对于0~4岁的患儿，最佳BMI目标取决于肌肉质量，11p15 LOM患儿的肌肉量非常低，维持BMI 11~12 kg/m 2，对于肌肉量接近正常的UPD（7）mat患儿，BMI略高可接受（14~15 kg/m 2）。对于2~4岁患儿，建议目标体重为身长或身高对应 P 50的75%~85%或BMI维持在12~14 kg/m 2。SRS患儿的健康营养状态目标比较窄，当体重低于身长或身高的对应体重均数70%，则影响身高增长速率。关于药物改善喂养困难研究少，Lemoine等［ 59 ］研究发现赛庚啶可以改善SRS患儿的生长速度和营养状况，但缺乏前瞻性研究验证；而也有研究表明早期生长激素治疗亦可改善食欲等［ 60 ］。如果有导致喂养困难的结构性消化道问题，如腭隐裂、下颌关节发育异常、胃食管反流等，需及时干预，治疗包括正畸、质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂以及进食行为指导，个别情况胃肠造瘘口行营养支持［ 61 ］。应避免低血糖，监测血糖或尿酮体以区分有无低血糖，确定患儿安全禁食时间或活动时长，这个时间会随着年龄增长而变化。低血糖可通过频繁喂养或鼻饲管喂养维持（适用于3 cm。rhGH治疗的终止指征可为年生长速率14岁，男性患儿骨龄>17岁。11p15 LOM患儿可能存在IGF-1的抵抗，因此不建议常规使用IGF1水平作为剂量调整的标准。SRS患儿与非SRS的SGA相比，青春期相对早，预计成年身高严重受损者，可能需要个体化联合促性腺激素释放类似物治疗。（三）其他治疗 1.骨骼异常的治疗：下肢不等长的治疗在儿科中挑战性高［ 79 ］，当下肢长度不等长超过2 cm有手术干预的指征，2~4 cm且身高在同龄身高中位数之上者可以考虑骨骺阻滞术，超过4 cm者则需要进行延长术。但缺乏远期随诊及生存质量报道。 2.颌面部及牙齿异常的治疗：头颅畸形及颌骨畸形可定期随访观察，大部分患儿随生长发育可有明显改善。腭裂、黏膜下裂等口腔其他相关畸形需寻求专业口腔科团队的诊断治疗，从而改善颅面部和口颌系统的形态与功能。 3.行为发育干预治疗：干预目标是促进患儿全面发展，改善生活质量，帮助他们更好地融入社会。根据评估结果，针对SRS患儿在认知、行为、运动和语言等方面的特殊需求，制订个性化的干预计划。（1）运动干预：①粗大运动技能的训练：通过物理治疗改善患儿的姿势控制、平衡能力和运动协调性。可采用游戏化的方式鼓励孩子参与，如平衡板、跳跃游戏等。②精细运动技能的训练：作业治疗，通过手工活动、拼图等精细动作练习，提升手眼协调能力和手部灵活性。（2）语言干预：通过语言治疗师进行针对性的语言训练，包括词汇扩展、句子结构训练和语言理解能力的增强。在专业人员指导下家长可在家创造丰富的语言环境，进行互动性语言游戏，促进语言发展。（3）认知干预：①执行功能训练：通过记忆游戏、规划任务等活动，提升患儿的工作记忆、计划能力和问题解决技巧。②学习支持：根据患儿的认知评估结果，提供个性化的学习策略和支持，如使用视觉提示、分步指导和正强化方法，帮助患儿更好地掌握学习内容。（四）代谢并发症的处理 SRS患儿中心性肥胖、体脂肪百分比增加、瘦体重低下、骨密度低、高血脂、高血压、糖尿病、心血管疾病等代谢疾病风险的易感性增加［ 36 ］，尤其是追赶期体重迅速增加或与身高不成比例增加的儿童风险更高。早期防止胰岛素抵抗增加，可以减少与之相关的肾上腺机能早现和快速进展、青春期提早出现以及女孩未来患多囊卵巢综合征风险。从青少年至整个成年期需要进行血糖、血脂、血压、胰岛素抵抗等代谢风险的筛查和评估［ 1 ］，提倡健康的生活方式，避免过度或快速的体重增加。生长激素治疗与儿童期至成年期较低的BMI和较低的BMI SDS增益相关［ 16 ］。

四、遗传咨询

1.11p15相关的SRS：（1）大多数情况下，先证者为11p15 LOM相关的SRS，通常家庭再发风险为低风险，但也有例外。（2）先证者为11p15区域拷贝数变异或者染色体重组导致的11p15相关的SRS，则家庭再发风险不同，取决于受累片段大小和重组的类型，最高达50%。（3）先证者为母源CDKN1C基因功能获得变异或父源IGF2基因的功能丧失变异相关的SRS，建议父母行该位点检测，如果父母外周血未检测到该变异，在确定亲缘关系后，认为多数可能为新发变异，再发风险为低风险，但不排除生殖腺嵌合可能；如果CDKN1C功能获得变异遗传自母亲或者IGF2的功能丧失变异遗传自父亲，则家庭再发风险为50%。 2.7号染色体相关的SRS：（1）先证者为UPD（7）mat相关SRS，大多数情况下为新发遗传改变，则家庭再发风险为低风险。（2）先证者为关键印迹区域7q32（MEST基因）拷贝数变异，比如父源缺失或者母源重复导致的SRS，建议进行父母的拷贝数检测，如果父亲携带7q32（MEST基因）缺失或者母亲携带7q32（MEST基因）重复，则家庭再发风险为50%；如为新发，则再发风险为低风险。（3）先证者为染色体重组涉及7号染色体导致UPD（7）mat，此种情况罕见，只有个案报道，家族往往有流产史，报道的病例中母亲均为易位携带者。因此，此种情况则建议父母核型检测，如果父母之一存在涉及7号染色体的重组，则再发风险为高风险，具体的风险取决于重组的类型。 3.HMGA2和PLAG1相关的SRS：先证者为HMGA2或PLAG1 基因致病性变异相关患儿，建议父母进行相应遗传学检测，如果父母未携带先证者变异，亲缘关系确定，则多数可能为新发变异，再发风险为低风险，但不排除生殖腺嵌合可能；如果父母之一携带先证者变异，则家庭再发风险为50%。 4.产前诊断和植入前诊断：如果先证者基因改变已经明确，无论新发变异还是遗传自父母之一，患儿家庭再次生育时，如果选择自然受孕，均建议患儿母亲行产前诊断，产前诊断的方式可以选择孕11~13周行绒毛活检基因检测或者孕16~24周行羊膜腔穿刺术后基因检测；如果基因改变遗传自父母之一，再发风险为高风险，因此建议可以进行植入前遗传学检测。充分告知植入前检测的局限和优势，在检测前进行详细遗传咨询［ 80 ］，在充分了解后知情选择。综上所述，SRS的临床评估、分子遗传学检测、诊断及鉴别诊断对临床工作者至关重要，从而做到早识别、早治疗。本共识较国际指南不同的是，一方面突出了分子遗传学结果在疾病诊断中的重要性，同时针对重要脏器的系统评估进行了详细的描述，对于指导临床医生识别和早规范诊治具有很大的辅助作用；对不同年龄段及不同系统的治疗也指出了方向，值得注意的是生长激素仍是该疾病的主要治疗药物，而且早期用药可能给SRS患儿带来更多的收益。（张贝贝潘丽丽曹冰燕巩纯秀吴薇吴蔚余晓丹唐晓军余永国王秀敏陈佳佳范歆刘子勤黎牧夏苏玲　刘丽执笔）参与本指南制订的专家名单（按单位及姓名拼音排序）：成都市妇女儿童医疗中心（程昕然）；重庆医科大学附属儿童医院（朱岷）；大连市妇女儿童医疗中心（集团）（常波）；复旦大学附属儿科医院（罗飞宏）；福州市第一总医院福建医科大学附属福州儿童医院（陈瑞敏）；广西医科大学第二附属医院（范歆）；广州市妇女儿童医疗中心（刘丽、苏玲）；河南省儿童医院（卫海燕）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（梁雁、罗小平、吴薇）；吉林大学第一医院（杜红伟）；江西省儿童医院（杨玉）；解放军总医院（何玺玉）；南京儿童医院（顾威）；山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）（孙妍）；山西省儿童医院（宋文惠）；上海交通大学医学院附属儿童医院（李嫔）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（王秀敏、余晓丹）；上海交通大学医学院附属新华医院（顾学范、邱文娟、余永国）；深圳市儿童医院（潘丽丽、苏喆）；首都医科大学附属北京儿童医院（陈佳佳、巩纯秀、黎牧夏、张贝贝）；首都医科大学附属首都儿童医学中心（曹冰燕、陈晓波、刘子勤）；苏州大学附属儿童医院（陈临琪）；天津医科大学总医院（郑荣秀）；武汉市儿童医院（姚辉）；西安交通大学附属儿童医院（汪治华）；新疆维吾尔自治区儿童医院（郭红）；浙江大学医学院附属第一医院（王春林）；浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬、吴蔚）；中国医科大学附属盛京医院（辛颖）；中国医学科学院整形外科医院（唐晓军）；中山大学附属第一医院（李燕虹）参考文献（略）

引用 / 出处

中华儿科杂志. Silver-Russell综合征诊疗共识（2025）[S/OL]. 2025.