发热伴血小板减少综合征药物治疗指南(2025年版)

1 指南制定流程

1.1 文献检索

检索数据库包括中国知网、万方、PubMed、Em- base 及 Cochrane Library 等,检索时限截至2025年7

月1日,检索词包括“发热伴血小板减少综合征”“大别班达病毒”“severe fever with thrombocytopenia syndrome”“dabie bandavirus”“SFTS”“SFTSV”“DBV”等。基于检索结果建立文献数据库,通过文献筛选提取SFTS研究相关信息。最终对所有纳入研究的设计类型、样本量、主要结果和局限性进行了全面梳理和描述性分析,形成证据总结,为后续推荐意见的形成提供基础。

1.2 专家共识

本指南的制定遵循“协商一致”原则,成立了涵盖感染病学、重症医学、药学、病毒学、临床流行病学等多领域的专家工作组。在上述证据总结和问卷调查的基础上,草拟初步推荐意见。组织专家召开多轮线上线下结合会议,对每项推荐意见的表述、适用人群、潜在获益与风险进行深入讨论,力求达成一致。最终整合形成了基于当前最佳可用证据的治疗建议,制定本指南。

1.3 指南的目标人群及使用人群

本指南的目标人群为成人 SFTS 患者,使用人群为从事 SFTS 诊疗的医务工作者,旨在为其药物治疗决策提供参考。

1.4 指南的更新计划

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本指南计划未来根据SFTS新的多中心、前瞻性的临床研究证据,采用结构化德尔菲法,并引入规范的证据等级与推荐强度分级系统,定期更新与修订。

2 病原体特征

DBV为单股负链RNA病毒,属于布尼亚病毒(Bunyaviricetes)纲、沙粒病毒(Hareavirales)目、白纤病毒(Phenuiviridae)科、班达病毒(Bandavirus)属,其基因组包含S,M,L这3个片段[5]。其中,S片段编码核蛋白及非结构蛋白,在防止外源性降解及免疫逃逸方面发挥作用[6];M片段编码糖蛋白前体,糖蛋白前体在翻译过程中可被细胞蛋白酶切割、加工为2个亚基即糖蛋白N和糖蛋白C,介导DBV组装和进入宿主细胞[7];L片段编码L蛋白,作为DBV转录复制的关键蛋白,其包含3个功能部分:核酸内切酶结构域、RNA依赖的RNA聚合酶结构域、帽结合结构域以及具有阻断基序的臂结构域和羧基末端套索结构域[8]。DBV在进化过程中呈现显著遗传多样性,突变、重组及重配较多,可分为多个基因型,不同基因型在地理分布和临床特征上存在差异[9-11],当前基因分型方式仅用于识别具有共同遗传特征的病毒序列亚群,其与病毒致病力、疾病预后的关联仍须深入研究。

3 发病机制

SFTS 的发病机制尚未完全明确,目前认为其与DBV 感染后病毒直接损伤及宿主异常免疫反应相关,两者协同介导疾病进展。DBV 主要通过蜱虫叮咬或接触感染患者/动物体液进入人体,其表面糖蛋白与宿主细胞表面受体(如CCR2,LRP1等)结合,经内吞作用进入靶细胞(主要为单核/巨噬细胞、内皮细胞、血小板前体细胞)[12-14]。病毒在细胞内大量复制,可直接导致细胞损伤和功能障碍,同时可诱发过度的I型干扰素反应、促进单核细胞向中间型转变并伴随补体激活、浆母细胞分化/组成紊乱及T细胞耗竭,共同导致“炎症因子风暴”形成[15-17]。剧烈炎症反应是引起血管内皮损伤、凝血功能紊乱、微循环障碍及多器官功能障碍的核心机制。SFTS死亡患者的多器官病理结果证实,DBV 感染具有器官泛嗜性[18]。

4 流行病学

4.1 地域分布

截至2023年,SFTS已扩散至我国27个省份,主要流行区域集中于河南省、山东省、安徽省、湖北省、辽宁省、浙江省和江苏省等,且由高发区向西南、

东北、东部、西部地区呈逐步扩张的趋势,主要分布在农村、山区及丘陵地带[19-20]。除中国外,日本、韩国、越南、泰国等国家也陆续报道本土病例,全球发病率呈上升趋势,其中东亚地区尤为突出[21-23]。

4.2 季节分布

SFTS分布具有明显季节性,呈单峰分布特征,集中于4~10月,高峰期为5~7月,不同年份高峰时间略有差异[19]。

4.3 人群分布

SFTS 全人群普遍易感,中老年人和农民为主要高危群体。居住在农村、山区、森林和丘陵地带且从事田间劳作的农民,因频繁接触蜱虫栖息环境,感染风险显著升高[19,24]。

4.4 传播途径

长角血蜱是主要传播媒介,其他如血蜱属、硬蜱属、革蜱属、钝眼蜱属中某些物种也被认为是潜在传播媒介[25]。家养牲畜和野生动物均可作为DBV的潜在宿主,其中偶蹄目动物和食肉动物的感染率高于啮齿动物,人类接触感染动物也可导致感染。人际传播主要通过接触患者血液、分泌物等体液实现,医护人员和患者家属等密切接触者感染风险相对较高[25-27]。一项荟萃分析显示,不同暴露方式的感染风险存在差异:蜱叮咬的调整优势比(adjusted odds ratio, aOR)为6.36,人际传播aOR为6.27,与犬类接触的比值比(onds ratio, OR)为3.60[26]。SFTS发病率上升和疫区扩散可能与宿主动物种类增加、动物活动轨迹和迁徙范围扩大、蜱虫分布范围扩展等因素密切相关,其具体传播机制仍有待进一步揭示[28]。

4.5 病死率

SFTS 的病死率受研究人群、病例严重程度及地域差异等因素影响,报告范围为5.11%~44.7%。Liu 等[29]对我国6个医疗中心1357例SFTS患者分析显示,住院期间病死率为16.1%。2010—2021年我国年均病死率为5.13%,而合并脑炎的重症病例病死率高达44.7%[24,30]。一项纳入34篇研究的荟萃分析显示,SFTS患者总病死率为21.8%[31]。

推荐意见1:SFTS的高风险人群为居住在流行区域的农村、山区、丘陵地带且从事田间劳作、日常生活的中老年农民,疾病多发于4~10月,主要通过蜱虫叮咬或接触感染者/动物体液传播。

5 临床表现

SFTS的潜伏期通常为1~2周。DBV感染的临床表现存在显著个体差异,从无症状感染、自限性发

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热到多器官衰竭不等,典型临床表现为发热、乏力、肌肉酸痛、食欲不振、恶心呕吐及淋巴结肿大等。该病的临床病程通常可分为3个阶段:初期(发热期,约1~7d)、极期(多器官功能损害期,约4~14d)和恢复期(约14d),部分轻度患者可不经极期直接进入恢复期。根据临床症状、实验室检查及并发症发生情况,SFTS的严重程度可分为轻型、普通型、重型及危重型。重症病例(重型及危重型)易并发脑病/脑炎、病毒心肌炎、休克、急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)、弥散性血管内凝血等,其病死率显著升高[2,32-33]。

6 早期诊断

确诊 SFTS 须结合临床表现、流行病学史及实验室检查结果(包括一般检查及病原学检查)。因与多数病毒感染(如流感、登革热)临床表现相似,且部分 SFTS 患者早期可能表现为无症状或症状轻微,易导致误诊、漏诊及治疗延误[34]。

6.1 疑例病例识别

流行季节出现发热、肌肉酸痛、消化系统症状(如恶心、呕吐)、淋巴结肿大伴触痛、意识障碍等表现,实验室检查可见白细胞计数减少、血小板计数下降、谷丙转氨酶、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、乳酸脱氢酶、肌酸激酶(creatine ki-nase, CK)和血清肌酐(Serum creatinine, SCr)升高,凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)延长及蛋白尿、血尿等[33]。需要特别注意,少数病例可能无发热或发病早期血小板计数不下降,应动态监测血常规,避免漏诊[35]。

6.2 流行病学史确认

SFTS的流行病学史确认须满足以下任一条件: ① 流行季节有丘陵、林区、山地居史。② 发病前2周内有蜱虫叮咬史。③ 发病前有确诊患者或感染动物接触史。

6.3 病原学确诊

SFTS 的病原学确诊须满足以下任一条件: ① DBV 核酸检测阳性。② 临床标本中分离培养出 DBV。③ 血清学检测 DBV IgG 抗体阳转或抗体滴度显著升高。

推荐意见2:SFTS的早期识别须重点关注发热、白细胞及血小板计数减少等核心临床表现,结合流行病学(如流行区蜱虫暴露史或确诊患者/动物接触史),经DBV核酸或抗体检测确诊。

7 预测评估

7.1 危险因素

多项临床研究证实,影响SFTS患者不良预后的危险因素包括年龄、基础疾病、病程、临床症状与体征、实验室指标及病毒载量等。高DBV核酸载量是评估预后的重要危险因素,死亡患者通常表现为更高的病毒载量,提示病毒复制水平与疾病严重程度密切相关[31]。高龄是影响疾病进展的重要危险因素,死亡风险随年龄增长而升高,可能与老年人免疫功能减退及合并症较多等有关[29]。合并糖尿病、脑血管病等基础疾病患者,可能因原有基础疾病加重器官损伤和机体耐受能力降低,死亡风险进一步增加[36]。此外,出血和神经系统症状均与重症化及死亡显著相关[37]。实验室指标异常程度同样与SFTS患者死亡风险升高相关,主要包括血小板计数减少、淋巴细胞计数减少、AST和乳酸脱氢酶水平升高、血清尿素氮和SCr水平升高、APTT延长、铁蛋白及白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)水平升高等[31,38]。休克、AKI、弥散性血管内凝血和多器官功能障碍等并发症也与SFTS患者的死亡率密切相关[36,39]。上述危险因素常相互关联,共同影响SFTS患者的临床结局。

7.2 预测模型

预测模型有助于早期识别SFTS高危患者,基于现有研究成果已有多种预测模型构建并应用于临床实践。Chen 等[40]通过多中心、双向性队列研究,筛选出7项与SFTS患者30d死亡密切相关的独立危险因素(年龄、入院时体温、白细胞及血小板计数、AST、SCr以及血管活性药物使用情况),基于此构建的预测模型可客观、准确地评估患者预后。Xia等[37]基于SFTS患者的神经症状和特定指数评分构建模型(包括年龄、胃肠道出血和DBV核酸载量),将入院患者分为双阳性组、单阳性组和双阴性组,其病死率分别为79.3%,6.8%和0%。Liu等[29]应用多种机器学习算法,开发可预测SFTS患者疾病严重程度与死亡风险的模型。当前SFTS预测模型虽然取得阶段性进展,但仍需要更多大样本、多中心的临床研究验证现有模型的准确性与适用性,以期提升对SFTS患者的救治水平。

推荐意见3:高龄、高DBV核酸载量、出血及神经系统症状、脏器损伤指标等是评估SFTS预后的关键指标,预测模型可有助于风险分层与救治决策。

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8 药物治疗

SFTS 的治疗原则为早期识别和早期治疗,主要治疗措施包括一般治疗、对症支持治疗、抗病毒治疗、免疫调节治疗和并发症管理。目前尚无特效抗 DBV 药物,早期识别重症病例并及时干预是降低病死率的关键。其中,轻型和普通型病例以抗病毒和对症支持治疗为主,重型和危重型病例需要加强对症支持和并发症管理。

8.1 一般治疗

① 疑似或确诊病例须立即按规定上报,并采取血液-体液隔离措施。② 卧床休息,以流质或半流质饮食为主。③ 密切监测神志、生命体征及尿量变化,动态复查血常规、生化、凝血指标、DBV核酸载量及心电图等,疑似病例应尽快开展 DBV 核酸及抗体检测以明确诊断。老年患者或伴有基础疾病患者须尽早住院观察;重症患者建议持续心电监护;危重型患者建议转入重症监护室(intensive care unit, ICU)接受高级生命支持治疗。

8.2 对症支持治疗

8.2.1 补液治疗

根据患者脱水程度、饮食状况及血流动力学状态制定个体化补液方案,优先选择口服补液。对于无法进食、频繁呕吐或低血压患者,须及时静脉补液治疗,保证足量热量与蛋白质摄入,维持水、电解质及酸碱平衡。同时,避免过度补液诱发心力衰竭、肺水肿等输液过量表现。

8.2.2 退热治疗

退热以物理降温为主;高热引起明显不适时,可使用对乙酰氨基酚等药物,慎用影响血小板功能障碍的药物。

8.2.3 对症措施

呕吐症状明显者,可加用止吐药物;肺部症状明显者,在抗感染的基础上,加用化痰及平喘药物;严重腹泻者,须纠正脱水和电解质紊乱,酌情使用肠道益生菌及止泻剂。

8.2.4 脏器功能保护

常规使用抑酸药物预防应激性溃疡;肝功能不全者,予保肝、降酶治疗;严重AKI及横纹肌溶解患者,可考虑早期行连续性肾脏替代治疗;心肌酶谱异常者,加用营养心肌药物;脑病/脑炎患者,可酌情使用甘露醇或利尿剂,必要时予以辅助通气支持治疗。慎用有创检查或肌内注射,降低出血风险;出现出血症状时,及时局部止血。

8.2.5 支持治疗

血小板显著降低者(≤30×10$^{9}$·L$^{-1}$),可输注血小板或使用促血小板生成药物(如重组人血小板生成素);严重中性粒细胞缺乏者(≤0.5×10$^{9}$·L$^{-1}$),可使用粒细胞集落刺激因子;晶体液复苏后血流动力学仍不稳定、无法耐受大量晶体输注或严重低蛋白血症(≤30g·L$^{-1}$)的患者,可酌情输注白蛋白。

8.2.6 抗细菌治疗

仅对疑似或明确细菌感染的SFTS患者给予抗细菌药物治疗,不建议预防性使用。治疗前须区分社区或院内获得性感染,结合细菌培养及药敏实验结果,选择合理的抗细菌药物[41]。

8.2.7 抗真菌治疗

高风险患者须动态筛查侵袭性肺曲霉病,包括血清或支气管肺泡灌洗液曲霉菌半乳甘露聚糖检测、(1,3)-β-D-葡聚糖检测、曲霉菌PCR、涂片、培养以及胸部CT(注意晕轮征、空气新月征等影像学表现)[42-44]。侵袭性肺曲霉病患者首选伏立康唑治疗(须监测肝肾功能及血药浓度),重症患者可联合卡泊芬净或两性霉素B治疗。

8.2.8 基础疾病管理

治疗全程须系统评估并积极干预基础疾病(如高血压、糖尿病、慢性心功能不全等),同时注意药物相互作用。

推荐意见4:SFTS治疗期间须密切监测生命体征、出血及神经系统症状、尿量变化,动态复查血常规、肝肾功能、心肌酶谱、凝血指标和DBV核酸等。

推荐意见5:SFTS以对症支持治疗为主,危重型患者建议转入ICU治疗。

推荐意见6: SFTS患者实施有创检查或操作前,须谨慎评估必要性与出血风险。

推荐意见7:血小板显著下降($\le 30 \times 10^9 \cdot L^{-1}$)的SFTS患者,可输注血小板或使用促血小板生成药物。

推荐意见8:不推荐 SFTS 患者常规预防使用抗细菌或真菌治疗,应动态监测,按需治疗。

8.3 抗病毒治疗

基于SFTS发病机制,早期抗病毒治疗可能改善患者预后、降低重症与死亡风险。迄今为止,仅日本于2024年6月24日批准法匹拉韦(又称法维拉韦,favipiravir)用于SFTS治疗,尚无其他国家批准相关抗病毒药物用于SFTS临床治疗[45-46]。WHO于2024年7月发表的优先病原体研究框架中,将法匹拉

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韦及利巴韦林列为 DBV 感染的候选治疗药物[3]。

8.3.1 法匹拉韦

8.3.1.1 作用机制 法匹拉韦为广谱抗病毒药物, 化学结构上属于核苷类似物, 其可有效抑制病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶(RdRp)。该药进入宿主细胞后, 可转化为活性三磷酸形式, 与 RdRp 竞性结合, 通过插入新生 RNA 链阻断该链的延伸, 导致链合成终止及产生致死突变, 进而抑制病毒的转录和复制以发挥抗病毒作用[47-48]。

8.3.1.2 临床前研究 体外研究通过多种模型系统证实,法匹拉韦可有效抑制 DBV 复制,显著降低病毒滴度[49-50]。动物模型研究显示,法匹拉韦不仅有效抑制体内病毒复制,还可降低血清中 IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等促炎因子水平,提示其除直接抑制病毒复制外,还能够通过调节宿主免疫应答以减轻病理损伤。该药疗效呈剂量依赖性,早期用药效果更显著[51-53]。相较于利巴韦林,法匹拉韦在 DBV 感染中的疗效更优[48,54]。

8.3.1.3 临床研究 我国 Li 等[48]于2021年发表一项单盲、随机对照临床试验(纳入145例SFTS患者),法匹拉韦治疗方案为首日负荷剂量1800 mg·次$^{-1}$, bid;后续维持剂量1000 mg·次$^{-1}$, bid,至少持续5d。结果显示,法匹拉韦组病死率显著低于对照组,出血症状发生率降低,病毒清除及相关免疫细胞恢复速率加快;亚组分析显示,低病毒载量组(RT-PCR Ct值≥26)病死率由11.5%下降至1.6%,且神经系统相关症状发生率显著降低。尽管治疗组尿酸水平高于对照组,但均未超过正常上限,安全性良好。

日本 Suemori 等[55]于2016—2018 年开展了一项多中心、非随机、非对照单臂临床试验(纳入23例 SFTS 患者),法匹拉韦治疗方案为首日负荷剂量1800 mg·次$^{-1}$,bid;后续维持剂量800 mg·次$^{-1}$,bid,疗程7~14 d。结果显示,接受法匹拉韦治疗患者的28 d病死率为17.3%,低于日本既往研究数据(27%和31%)。其中,低病毒载量(<1×10$^{5}$ copies·mL$^{-1}$)患者存活率达100%,提示在疾病发生早期及低病毒载量患者接受法匹拉韦治疗可能获益更显著。研究中观察到肝功能异常及失眠的表现,但尚不能证明其与法匹拉韦治疗有关。

我国 Yuan 等[56]于2021年发表的一项纳入780例 SFTS 患者的研究显示,法匹拉韦治疗可将患者病死率从20.0%显著降低至9.0%,但仅在年龄≤

70岁、发病至入院间隔≤5d、治疗持续时间≥5d或基线病毒载量≤1×10$^{6}$ copies·mL$^{-1}$的患者中疗效显著。该研究中,监测到的主要不良反应有恶心、呕吐、腹泻;年龄≤70岁患者中,治疗组与对照组的尿酸、血小板、AST等指标差异不具有统计学意义。未出现严重实验室指标异常,提示该药安全性良好。以上研究表明,法匹拉韦的临床获益主要集中于年龄较轻、发病早期或病毒载量较低的SFTS患者。

8.3.1.4 用法用量 参考批准说明书,建议首日负荷剂量1600 mg·次$^{-1}$(日本方案为1800 mg·次$^{-1}$), bid;d 2起维持剂量600 mg·次$^{-1}$(日本方案为800 mg·次$^{-1}$), bid,疗程7~10 d。

8.3.1.5 不良反应 法匹拉韦治疗 SFTS 的安全性已通过多项临床研究评估,其不良反应主要包括血清尿酸升高、血清三酰甘油升高、AST升高、谷丙转氨酶升高、y-谷氨酰转肽酶升高、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、腹泻及皮疹等[47]。

8.3.2 利巴韦林

8.3.2.1 作用机制 利巴韦林为广谱核苷类抗病毒药物,通过多机制发挥抗病毒作用:抑制 RdRp 活性、干扰 RNA 加帽过程、诱导病毒基因突变及抑制宿主肌苷单磷酸脱氢酶等[57]。

8.3.2.2 临床前研究 体外研究显示,利巴韦林可剂量依赖性地降低 DBV 病毒滴度,改善细胞病变,提高感染细胞的存活率[58-59]。Shimada 等[60]通过 DBV 感染小鼠模型证实,利巴韦林给药后可显著提高小鼠存活率,抑制体内病毒载量,减轻血小板计数下降程度,降低 IL-6 和 TNF-α 水平,且高剂量疗效更明显。

8.3.2.3 临床研究 我国 Li 等[2]于2018年发表的一项回顾性研究(纳入2096例SFTS患者)显示,利巴韦林治疗可降低 DBV 核酸载量<1×10$^{6}$ copies·mL$^{-1}$患者的病死率,该亚组患者病死率由6.26%降低至1.16%,风险比(hazard ratio, HR)为9.72(95% CI = 1.30~72.87, P = 0.027);但对高病毒载量患者,利巴韦林治疗未显示显著获益。Xia 等[37]于2023年发表的一项回顾性研究(纳入377例SFTS患者)基于预测模型分析利巴韦林疗效。结果显示,仅在单阳性组中,利巴韦林治疗可显著降低病死率(29.4%降低至7.4%);在双阳性组及双阴性组中,均未观察到病死率显著下降。整体分析显示,利巴韦林治疗对SFTS患者预后无显著影响。

多项研究显示利巴韦林可能无效。我国 Liu

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等[61]于2013年发表的一项回顾性研究(纳入311例SFTS患者)显示,利巴韦林治疗无法降低患者病死率、病毒载量及血小板恢复时间,亚组分析亦未显示疗效。邓宝成等[62]于2017年发表的一项回顾性研究(纳入104例SFTS患者)显示,利巴韦林不仅无法改善患者预后,还可能增加溶血等不良反应风险。基于现有证据,利巴韦林在SFTS治疗中的疗效尚存争议,仅在轻症、低病毒载量患者中可能存在潜在获益。

8.3.2.4 用法用量 建议剂量为 10 ~ 15 mg·kg$^{-1}$·d$^{-1}$,分 2 次静脉滴注,疗程不超过 7 d。

8.3.2.5 不良反应 利巴韦林治疗 SFTS 可能会出现如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性以及淀粉酶增加,还可能引起恶心、呕吐等胃肠道反应以及头痛、失眠等神经精神症状,以上不良反应可能加剧患者病情,须密切监测[63]。

推荐意见9:目前尚无用于治疗SFTS的特异性抗病毒药物。

推荐意见10:法匹拉韦可考虑用于发病早期、低病毒载量的SFTS患者。

8.4 免疫调节治疗

8.4.1 糖皮质激素 glucocorticoids, GC)

8.4.1.1 作用机制 GC作为广泛应用的抗炎和免疫抑制剂,可通过减轻“炎症因子风暴”,从而降低过度炎症反应对机体的损害[64]。其主要机制包括抑制 NF-κB 信号通路、减少促炎细胞因子的释放、抑制中性粒细胞浸润及降低血管通透性等。

8.4.1.2 临床研究 多项临床研究探讨了 GC在SFTS 治疗中的作用,提示其可能在特定人群中获益。Wang 等[65]针对危重 SFTS 患者(L指数>3.823)的回顾性队列研究显示,与非 GC 组比较,中/低剂量GC 治疗可显著降低病死率(aOR=0.42, 95% CI = 0.20~0.83, P=0.020),但高剂量GC 组未显示显著获益(aOR=1.20, 95% CI = 0.91~1.58, P=0.204)。Shuto 等[66]研究显示,入院时存在意识障碍和/或入院后7d内处于休克的SFTS患者,接受GC治疗可能与更高的生存率有关。Wang 等[67]通过倾向得分匹配分析显示,GC治疗可降低SFTS患者28d的病死率(31% vs 51.7%, P=0.024),尤其是在格拉斯哥昏迷评分低、乳酸水平高、需要使用去甲肾上腺素的患者中获益更显著。此外,Zhong 等[68]大样本回顾性研究显示,GC治疗可能降低重症SFTS患者的病死率(P=0.004),但相比高剂量(OR=3.693,

95% CI = 1.710 ~ 8.345) 和早期使用(OR = 2.292, 95% CI = 1.071 ~ 5.066) 可能增加病死率。

然而,多项研究显示GC治疗组与对照组的病死率无显著差异,且脉冲治疗并未改善预后。Jung 等[69]研究显示,发病5d内使用GC可能加重病毒复制,降低生存率。Chen 等[70]的荟萃分析结果显示,接受 GC治疗的患者病死率(OR = 3.46, 95% CI = 2.12 ~ 5.64)及继发感染率(OR = 1.97,95% CI = 1.45 ~ 2.67)均显著升高。

基于现有证据,不推荐常规使用GC,尤其不推荐轻症患者、发病早期(<5 d)及高剂量冲击治疗;对于重症患者(尤其是合并休克或意识障碍),在充分抗病毒和抗感染基础上,可考虑谨慎使用GC。

8.4.1.3 用法用量 若确需使用 GC,建议选择使用中/低剂量短效 GC短期治疗(3~7d),避免长期使用。

8.4.1.4 不良反应 GC治疗SFTS患者引发的不良反应不容忽视,其中最常见为继发感染。多项研究指出,SFTS患者住院期间发生继发感染的情况并不少见,而GC使用可能增加这一风险[71-72]。长时间使用GC可能引发高血糖、高血脂及电解质紊乱等,加重患者病情复杂性。

推荐意见11:不推荐常规使用GC,对于重症SFTS患者(尤其是合并休克或意识障碍),在权衡利弊后可考虑短期使用中/低剂量短效GC,并密切监测继发感染等不良反应。

8.4.2 静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)

8.4.2.1 作用机制 IVIG 是临床常用的免疫调节剂,常用于治疗自身免疫性疾病,因其可能含有针对多种病原体的抗体,可通过触发补体激活、病毒中和、抗体依赖性细胞毒性及多种免疫调节作用,在多种病毒性疾病治疗中发挥重要作用[73]。

8.4.2.2 临床研究 IVIG 用于 SFTS 治疗的研究结论存在分歧。Liu 等[74]针对 62 例合并神经症状的 SFTS 患者的单中心回顾性研究显示,生存组IVIG 治疗持续时间长于死亡组[(5 ± 2) d vs (4 ± 2) d, P = 0.003],且IVIG剂量(HR = 0.98, 95% CI = 0.97 ~ 1.00, P = 0.007)和持续时间(HR = 0.54, 95% CI = 0.41 ~ 0.72, P < 0.001)与死亡风险显著相关,IVIG 总剂量≥80 g 且治疗持续时间≥5 d 的患者存活率更高。Yang 等[75]基于动态列线图模型的研究显示,高风险组接受 IVIG 治疗的生存率显著

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高于未接受治疗组(HR = 0.569, 95% CI = 0.330 ~ 0.982)。个案报告显示,IVIG联合GC治疗可使SFTS 合并神经症状患者康复[76]。多项研究显示,IVIG治疗可能无效甚至有害[77-78]。Zhang等[78]对2219例SFTS患者的回顾性分析显示,经1:1倾向得分匹配(匹配年龄、性别等因素)后,IVIG组病死率(17.2%)显著高于非IVIG组(5.1%),且IVIG治疗患者表现为更高病毒载量及淋巴细胞、CD4+T细胞和自然杀伤细胞数量减少。基于现有证据,不推荐轻症或低风险患者常规使用IVIG;对于重症患者(尤其合并神经系统症状或病毒性心肌炎),在充分评估风险与获益后,可考虑给予IVIG治疗。

8.4.2.3 用法用量 若确需使用,建议总剂量≥80g、疗程3~5d,具体剂量可根据患者体质量(通常为10~20g·d$^{-1}$)调整。

8.4.2.4 不良反应 IVIG 使用可能引发过敏反应、免疫紊乱、感染风险增加及高容量负荷等不良反应,应密切监测并及时处理。

推荐意见12:不推荐SFTS患者常规使用IVIG;对于重症患者(尤其是合并神经系统症状或病毒性心肌炎),需要综合评估潜在获益与风险后决定是否使用。

8.4.3 托珠单抗(tocilizumab, TCZ)

TCZ 是重组人源化抗IL-6受体的单克隆抗体,已批准用于类风湿关节炎和细胞因子释放综合征治疗[79]。Ge等[80]开展的随机对照临床试验研究结果显示,TCZ组14d病死率显著低于对照组(9.5% vs 23.0%),调整后的风险比(adjusted hazard ratio, aHR)为0.37(95% CI = 0.15 ~ 0.91, P = 0.029)。亚组分析显示,TCZ联合GC治疗时病死率较单独使用GC显著降低(11.8% vs 39.2%),aHR为0.21(95% CI = 0.08 ~ 0.56, P = 0.002)。TCZ组不良事件(如合并感染、咳嗽、恶心等)发生率略高于对照组,但差异无统计学意义,未增加严重感染风险。Yoo等[81]在韩国开展的前瞻性纵向观察性研究显示,与血浆置换组相比,IL-6水平≥30 ng·mL$^{-1}$的SFTS患者接受TCZ治疗有降低病死率趋势(14 d: 10.0% vs 16.7%,P = 0.608;28 d:10.0% vs 20.0%,P = 0.480),但两组差异无统计学意义;两组均能降低病毒载量和IL-6水平,其中TCZ组IL-6水平下降更显著。Yoo等[82]的个案报道显示,TCZ治疗SFTS患者可降低病毒载量与IL-6水平,且无不良反应。现有研究表明,TCZ是SFTS的一种有前景的探索性

治疗方案,尤其适用于高 IL-6 水平的患者,与 GC 联用可能增强疗效。尽管 TCZ 在初步研究中显示具有较好的安全性和有效性,但仍需大样本前瞻性研究进一步验证其安全性及有效性。

8.4.4 芦可替尼(ruxolitinib)

芦可替尼是选择性酪氨酸激酶-Janus 激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂,可通过阻断 JAK 信号转导及激活转录因子通路,减少促炎细胞因子产生并抑制其活性[83]。芦可替尼已被批准用于骨髓纤维化,同时可用于重症新型冠状病毒感染患者的治疗,其安全性良好[84]。Wen 等[85]开展的重症 SFTS 患者前瞻性单臂研究显示,与对照组比较,芦可替尼组28 d病死率下降(7.7% vs 46.2%, P = 0.0017),需要入住ICU的比例降低(15.4% vs 65.4%, P < 0.001),住院总费用减少,且无治疗相关的严重不良事件报道。初步研究表明,芦可替尼可降低重症SFTS 患者病死率、减少 ICU 入住需求等,尤其是对并发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症或神经系统症状的患者可能有益,但仍需开展更多高质量临床试验进行验证。

8.4.5 康复者恢复期血浆(convalescent plasma)

康复者恢复期血浆是被动免疫治疗手段,在新型冠状病毒感染和重症流感等疾病中显示出一定治疗潜力,主要通过提供中和抗体发挥抗病毒作用[86-87]。SFTS 康复者恢复期血浆中可能含有针对DBV的中和抗体,可阻断病毒与宿主细胞受体结合,抑制病毒入侵及复制,且可通过中和促炎细胞因子,减轻过度炎症反应,改善免疫紊乱[88]。Shimada等[60]通过DBV 感染小鼠模型研究显示,康复者恢复期血浆治疗可改善小鼠预后,提示其临床应用潜力。2项韩国个案报告显示,SFTS 合并脑病患者在常规治疗或血浆置换无效后,接受康复者恢复期血浆治疗可改善意识障碍,推测其机制为中和病毒或调节机体免疫反应[88-89]。重症SFTS 患者(尤其是病毒载量高或合并脑病)应用康复者恢复期血浆可能降低病毒载量,提高重症患者的生存率。然而,目前缺乏高质量临床证据支持其疗效,且存在匹配高滴度抗体血浆来源困难、输血相关风险等问题,临床应用受限。

8.4.6 单克隆抗体 (monoclonal antibody)

DBV 特异性中和抗体可直接结合病毒表面蛋白,阻断病毒与宿主细胞的结合或入侵,具有靶向性强、特异性高的优势。目前对于多数 DBV 单克隆抗

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体的研究仍处于体外实验或动物模型阶段,部分抗体在动物模型中展现出治疗和保护效果,即使后期给药仍能发挥作用[90-91]。然而,单克隆抗体在人体中的疗效和安全性尚未经临床试验验证。

9 潜在药物

目前研究人员正在从已获批药物或者化合物中筛选具有抗 DBV 活性的候选药物,通过体内外研究验证其有效性。本文汇总了目前尚处于探索阶段,但显示出潜在治疗价值的药物,旨在为未来临床研究提供方向。

9.1 钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCBs)

CCBs 是临床上广泛使用的心血管药物,体外研究显示,该类药物可能通过干扰宿主细胞钙依赖性信号通路,抑制 DBV 的内化及基因组复制,从而阻断 DBV 感染[92-93],多项临床研究支持其潜在益处。Li 等[92]发表的一项 SFTS 患者回顾性分析显示,与对照组相比,硝苯地平治疗组的病毒清除能力增强、临床恢复进程加快、病死率降低5倍以上。Ge 等[94]针对合并高血压的SFTS患者的单中心、回顾性分析显示,与对照组比较,CCBs 组的重症化率更低,病毒核酸转阴时间显著缩短,临床症状缓解更快,提示其可能有助于降低 SFTS 合并高血压患者的疾病严重程度。个案报道显示,盐酸尼卡地平可成功治疗重症SFTS 合并喜血细胞性淋巴组织细胞增生症患者[95]。基于现有证据,CCBs 可能为合并高血压的SFTS患者额外获益,但临床应用时须严格监测血压,警惕低血压等不反应,避免影响器官灌注。

9.2 精氨酸(arginine)

精氨酸是人体必需氨基酸,参与宿主免疫调节,可清除人类单纯疱疹病毒2型等病毒感染[96-97]。Li等[98]对2个独立患者队列的代谢组学分析显示,一氧化氮合酶和精氨酸酶介导的精氨酸分解代谢是DBV感染的重要途径,且与患者致命结局相关;补充精氨酸可加速病毒清除及血小板减少恢复。靶向精氨酸代谢的辅助治疗策略具有重要的研究价值,但最佳剂量、适宜人群及长期效应仍需更多临床研究验证。

9.3 其他潜在治疗药物

除上述药物外,多种药物或化合物显示抗 DBV 活性,但疗效仍需进一步证实。降糖药二甲双胍的体内外研究均证实其可抑制 DBV复制,对合并高血糖的SFTS患者可能具有潜在价值[99];维生素D衍

生物可在病毒复制周期的进入后阶段发挥抑制 DBV 作用[100]; 酚类化合物中,含邻二羟基苯骨架的成分被认为是抗 DBV 的潜在研发方向[101]; 2'-脱氧-2'-氟胞苷对致死性小鼠模型有完全保护作用,但存在体质量减轻和脑组织病毒滴度未降的问题[102]; 4'-氟尿苷及其前药VV261可抑制 DBV复制[50,103]; 抗真菌药阿尼芬净、抗菌药六氯酚通过抑制病毒进入宿主细胞发挥作用[104-105];抗疟药(如氯喹、阿莫地喹)、抗寄生虫药(如氯硝柳胺、改进剂型 CP-COV03)、抗白血病药(如6-硫鸟嘌呤)及苏拉明等,均在不同实验层面显示出抗 DBV 活性,但其疗效仍需进一步验证或剂型优化[106-109]。

10 总结与展望

本指南基于最新循证医学证据和临床实践经验,系统阐述SFTS的临床救治,重点对各类治疗药物进行了总结与推荐。然而,当前研究的循证医学证据级别较低,本指南难免存在不足与局限性。随着循证医学证据的不断积累,本指南将持续更新完善。未来SFTS临床救治研究将重点关注以下方向:新型标志物研发、多维度预测体系构建、特异性抗 DBV 药物和中和抗体开发、抗病毒药与免疫调节剂联合用药策略优化、并发症诊断和管理策略细化及治疗反应监测工具研发等。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。

致谢:感谢作者钟武(国家应急防控药物工程技术研究中心);李剑(华东理工大学药学院);王贵强(北京大学第一医院感染疾病科、北京大学国际医院感染疾病科);王健伟(中国疾病预防控制中心);陈志海(首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病科);张振华(安徽医科大学第二附属医院感染科)对本指南编写作出的贡献,以上作者同为本文通讯作者,贡献一致。感谢参与发热伴血小板减少综合征诊疗相关同仁对本指南提出的宝贵建议,感谢朱杰、周建梅、陈渊渊、陶春晖等研究生在文献查阅及筛选过程中作出的贡献。

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编辑:姚佳敏/接受日期:2025-11-24

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