中国成 人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识

中国成人 ２ 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识

中华医学会内分泌学分会 中华医学会糖尿病学分会 通信作者:朱大龙ꎬ南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科 ２１０００８ꎬＥｍａｉｌ: ｚｈｕｄａｌｏｎｇ＠ｎｊｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ赵家军ꎬ山东省立医院内分泌科ꎬ济南２５００２１ꎬＥｍａｉｌ: ｊｊｚｈａｏ＠ｓｄｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ母义明ꎬ解放军总医院第一医学中心内分泌科ꎬ北京 １００８５３ꎬＥｍａｉｌ: ｍｕｙｉｍｉｎｇ $@$ ３０１ｈｏｓｐｉｔａｌ.ｃｏｍ.ｃｎ

【提要】 流行病学资料提示ꎬ２型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(ＮＡＦＬＤ)之间存在很强的双向关系ꎬ二者并存导致不良的代谢和心血管风险增高ꎮ尽管ＮＡＦＬＤ、非酒精性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、肝硬化的确诊仍需行肝活检ꎬ但已有多种临床诊断工具可用于筛查ＮＡＦＬＤ和评估脂肪变性ꎮ在诸多针对２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的管理方案中ꎬ通过减轻体重可改善２型糖尿病患者的糖代谢状况ꎬ并减少肝脏脂肪堆积ꎬ但仅靠调整生活方式来维持体重减轻并非易事ꎬ故支持选择生活方式联合降糖药物的管理方式ꎮ

【关键词】 糖尿病ꎻ非酒精性脂肪性肝病ꎻ心血管风险ꎻ生活方式ꎻ吡格列酮ＤＯＩ:１０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｃｎ３１１２８２￣２０２１０１０５￣０００１６

ＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ : ａｎｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ꎬ ＣｈｉｎｅｓｅＤｉａｂｅｔｅｓＳｏｃｉｅｔｙ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ : ＺｈｕＤａｌｏｎｇ ꎬ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ꎬ ＮａｎｊｉｎｇＤｒｕｍＴｏｗｅｒＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＭｅｄｉｃａｌ ＳｃｈｏｏｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ꎬ Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００８ ꎬ Ｃｈｉｎａ ꎬ Ｅｍａｉｌ : ｚｈｕｄａｌｏｎｇ＠ｎｊｕ.ｅｄｕ.ｃｎ ꎻ ＺｈａｏＪｉａｊｕｎ ꎬ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ꎬ ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｏｓｐｉｔａｌ ꎬ Ｊｉｎａｎ２５００２１ ꎬ Ｃｈｉｎａ ꎬ Ｅｍａｉｌ : ｊｊｚｈａｏ＠ｓｄｕ. ｅｄｕ. ｃｎ ꎻ ＭｕＹｉｍｉｎｇ ꎬ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ꎬ ｔｈｅＦｉｒｓｔＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ ꎬ Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５３ ꎬ Ｃｈｉｎａ ꎬ Ｅｍａｉｌ : ｍｕｙｉｍｉｎｇ＠３０１ｈｏｓｐｉｔａｌ.ｃｏｍ.ｃｎ

【Ｓｕｍｍａｒｙ】 Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖｉｄｅｎｃｅｓｕｇｇｅｓｔｓａｓｔｒｏｎｇｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ(Ｔ２ＤＭ) ａｎｄｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ(ＮＡＦＬＤ). ＴｈｅｃｏｅｘｉｓｔｅｎｃｅｏｆＴ２ＤＭａｎｄＮＡＦＬＤｒｅｓｕｌｔｓｉｎａｎｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｉｓｋａｎｄａｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋ. ＡｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＮＡＦＬＤꎬｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ(ＮＡＳＨ) ｏｒｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｒｅｑｕｉｒｅｓａｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙꎬｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆＮＡＦＬＤａｎｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｓｔｅａｔｏｓｉｓｃａｎｂｅａｃｈｉｅｖｅｄｂｙｖａｒｉｏｕｓｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｔｏｏｌｓ. ＡｍｏｎｇｍａｎｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒＮＡＦＬＤｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＴ２ＤＭꎬｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｇｌｕｃｏｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｆｉｌｅｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｌｉｖｅｒｆａｔｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈＴ２ＤＭ. Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｔｉｓｎｏｔｅａｓｙｔｏｍａｉｎｔａｉｎｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｂｙｏｎｌｙｌｉｆｅｓｔｙｌｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓꎬｓｏａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｓｈｏｕｌｄａｄｏｐｔｂｏｔｈｌｉｆｅｓｔｙｌｅｃｈａｎｇｅｓａｎｄａｎｔｉ￣ｄｉａｂｅｔｉｃｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｕｓｅ.

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ＤｉａｂｅｔｅｓꎻＮｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅꎻＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋꎻＬｉｆｅｓｔｙｌｅꎻＰｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅＤＯＩ:１０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｃｎ３１１２８２￣２０２１０１０５￣０００１６

前 言

２型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(ＮＡＦＬＤ)密切相关ꎬ两者患病率呈同步上升趋势ꎮ２型糖尿病与ＮＡＦＬＤ不仅具有共同的危险因素ꎬ而且互为常见的合并症或靶器官损伤ꎬ当两者同时出现时会明显增加患者预后不良的风险ꎮ 因此ꎬ临床医生不仅需要重视２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的筛查、诊断及综合管理ꎬ而且其诊治涉及多学科的合作ꎬ但目前我国尚缺少专门的关于２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ管理的参考性文件ꎮ 因此ꎬ中华医学会内分泌学分会、中华医学会糖尿病学分

会组织部分专家深入讨论ꎬ并重点参考２０２０年美国糖尿病协会(ＡＤＡ) 糖尿病医学诊疗标准和全球多个地区的ＮＡＦＬＤ临床指南[１￣６] 制定了本共识ꎮ 主要推荐意见见表１ꎮ 证据质量和推荐强度分级见表２ꎮ

一、２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的流行病学和临床转归

基于不同的诊断方法、年龄、性别和种族ꎬＮＡＦＬＤ的患病率也有所不同ꎮ 纳入全球２２个国家超过８５０万人的ｍｅｔａ分析显示ꎬ正常人群ＮＡＦＬＤ的患病率为 $25.2\%$ ꎬ而ＮＡＦＬＤ中 $59.1\%$ 为 $\mathrm{\NASH}^{\left[7\right]}$ ꎮ 一项超过１３００万亚洲人群数据的ｍｅｔａ分析显示ꎬ亚洲ＮＡＦＬＤ

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表１ 主要推荐意见表

|推荐内容|推荐内容| 推荐 强度 威质量 || |---|---|---|---| ||一、2型糖尿病合并NAFLD的筛查与评估||| ||推荐使用普通超声对2型糖尿病患者常规筛查NAFLD；若条件允许，使用VCTE技术对肝脏脂肪变性进行定量检测，对肥胖||| ||NFS或FIB-4指数可用于临床评估肝脏纤维化程度|ub|| ||不推荐使用生物标志物作为判断2型糖尿病合并NAFLD患者是否出现NASH的依据||B| |A| 当FIB-4>3.25、NFS>0.676或VCTE提示2型糖尿病合并NASH的可能,以及非侵人性检查结果呈现不确定的临界值与临床 表现不一致时，应当考虑行肝活检 |ua|| || 表现不一致时，应当考虑行肝活检 当2型糖尿病合并NAFLD 患者同时存在下列任一情况：①肥胖症、腹型肥胖、血脂紊乱、高血压、高尿酸血症等；②不明原因 肝酶持续升高；③长期饮酒（无论是否达到酒精性脂肪性肝病的诊断标准），应当考虑行肝活检 |ua|C| ||二、2型糖尿病合并NAFLD其他代谢风险和心血管风险评估||| |6|对于2型糖尿病合并NAFLD患者，建议筛查除糖尿病、脂肪肝以外的其他代谢综合征组分和全面的心血管疾病风险评估,并||| || 对于2型糖尿病合并NAFLD患者,应行人体成分测定，合并内脏脂肪含量升高或（和）肌少症的患者，及时行“减脂”或（和) “增肌"干预,提高机体胰岛素敏感性 |ia|B| ||||| ||三、2型糖尿病合并NAFLD的管理||C| |8|建议成立多学科团队，以长期有效地管理2型糖尿病合并NAFLD患者||| |9| 对于超重/肥胖的2型糖尿病合并NAFLD患者，建议减轻总体重的7%～10%,减重的速度可控制在每周减轻0.5～1kg；减重 时需限制热卡摄人，但避免极低热量饮食 || B| |10|2型糖尿病合并NAFLD患者，应防治肌少症，可以考虑中等强度有氧运动结合抗阻力训练||ub | ||2型糖尿病合并NAFLD患者须戒酒||B| ||吡格列酮对2型糖尿病、NAFLD和NASH的疗效确切（伴心功能不全、水肿、骨折风险者慎用)|工|| |13||ua|B| |14|超重或肥胖的2型糖尿病合并NAFLD患者的降糖治疗，可以考虑二甲双胍联合具有NASH疗效证据的GLP-1受体激动剂|ub|EB| |1S|2型糖尿病合并NAFLD的降压治疗首选ARB类药物||| |16|2型糖尿病合并NASH患者，可酌情使用护肝药治疗|ub|B| ||不推荐维生素E、奥贝胆酸、成纤维细胞生长因子21等常规用于2型糖尿病合并NAFLD的治疗||C| |18| BMI>30kg/㎡²的2型糖尿病合并NAFLD 患者,若生活方式结合药物干预仍无法减重,可考虑减重手术治疗,并注意术后营养 元素的补充和监测 |ub|B|

注:ＮＡＦＬＤ:非酒精性脂肪性肝病ꎻＶＣＴＥ:振动控制瞬时弹性成像ꎻＣＡＰ:受控衰减参数ꎻＮＦＳ:ＮＡＦＬＤ纤维化评分ꎻＮＡＳＨ:非酒精性脂肪性肝炎ꎻＧＬＰ￣１:胰升糖素样肽１ꎻＡＲＢ:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ꎻＢＭＩ:体重指数

表 ２ 证据质量和推荐强度分级

|分级|标记|描述| |---|---|---| |推荐强度||| |推荐||该治疗或操作获益性的证据一致，均支持其有用或有效| |应考虑|血a|该治疗或操作获益性的证据支持有用或有效| |可考虑|址b|该治疗或操作获益性的证据不肯定支持有用或有效| |不摧荐||该治疗或操作的证据为其无用或无效、甚至可能有害| |证据质量||| |||基于多项随机临床试验或meta分析| ||B|基于单个随机临床试验或meta 分析、或非随机对照试验| ||C|基于专家共识或小规模研究、回顾性试验、注册资料|

注:推荐强度和证据质量是独立确定的ꎬ故两者间可以不完全匹配ꎬ譬如ꎬ某项建议的证据质量分级为Ｃꎬ并不代表一定为弱推荐ꎮ因此ꎬ本共识中提到的许多重要临床问题虽然缺乏随机对照临床试验(ＲＣＴ)证据ꎬ但可能存在非常明确的临床推荐意见

的患病率为 $29.6\%^{[8]}$ ꎮ 针对超过２００万中国人群的ｍｅｔａ分析显示ꎬ我国ＮＡＦＬＤ的患病率为 $29.2\%^{[9]}$ ꎮ２型糖尿病与ＮＡＦＬＤ常密切伴随ꎮ２型糖尿病患者中约 $49\%\!\sim\!62\%$ 伴发ＮＡＦＬＤ[１０]ꎬ在肥胖２型糖尿病患者中ＮＡＦＬＤ的患病率可高达 $70\%^{\left[11\right]}$ ꎮ 新近一项针对我国６省市２４２０例受试者的横断面研究显示ꎬ在正常人群、糖尿病前期和２型糖尿病中ＮＡＦＬＤ的患病率分别为 $23.3\%$ 、４４.０％和５５.３％[１２]ꎬ北方高于南方ꎮ 上海一项针对８５７１例住院超重２型糖尿病患者的单中心横断面研究显示ꎬ２型糖尿病中ＮＡＦＬＤ的患病率为

$50.6\%^{\left[13\right]}$ ꎮ 此外ꎬＮＡＦＬＤ患者发生糖尿病的风险也是正常人群的２倍以上[１４]ꎮ 当肥胖、胰岛素抵抗或高血糖与ＮＡＦＬＤ同时存在时ꎬ２型糖尿病发病风险更是大幅增高ꎮ

２型糖尿病与ＮＡＦＬＤ相互促进ꎮＮＡＦＬＤ不仅增加２型糖尿病的发生风险ꎬ而且会加快２型糖尿病患者发生各种糖尿病相关性靶器官损害的进程ꎻ而２型糖尿病亦会增加ＮＡＦＬＤ的发生风险ꎮ２型糖尿病是临床上预测ＮＡＦＬＤ向ＮＡＳＨ及ＮＡＳＨ相关肝硬化进展的一项重要指标[１５]ꎮ 普通的ＮＡＦＬＤ患者中约

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$10\%\!\sim\!20\%$ 可进展为ＮＡＳＨꎬ而在ＮＡＦＬＤ合并２型糖尿病的患者中ꎬＮＡＦＬＤ进展为ＮＡＳＨ的风险增加２\~ ３倍[１６￣１７]ꎮ 一项基于病理学结果的研究显示ꎬＮＡＦＬＤ合并２型糖尿病的患者中约 $80\%$ 病理诊断为ＮＡＳＨ、 $30\%\!\sim\!40\%$ 诊断为肝纤维化[１８]ꎮ 而２型糖尿病也会使ＮＡＦＬＤ患者最终发展为肝细胞癌的风险增加２\~ ３倍[１９]ꎮ 除了肝脏损伤ꎬ２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ时的肝外病变更应受到关注ꎮ 合并ＮＡＦＬＤ不仅使２型糖尿病患者的血糖相对更难控制ꎬ而且显著加剧２型糖尿病患者的脂代谢紊乱ꎮ 与不合并ＮＡＦＬＤ的２型糖尿病患者相比ꎬ合并ＮＡＦＬＤ的２型糖尿病患者发生心血管疾病、心血管死亡、慢性肾脏疾病和增殖性视网膜病变的风险分别是前者的１. ９６、３. ４６、１. ８７和１. ７５倍[２０￣２３]ꎮ

二、２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的筛查

(一) ２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的临床筛查

由于筛查ＮＡＦＬＤ的卫生经济学效应尚不明确ꎬ且ＮＡＦＬＤ的诊断方式各有弊利、均不排除漏诊及误诊可能ꎬ因此美国肝脏病研究学会、韩国糖尿病协会尚不推荐在２型糖尿病患者中常规筛查ＮＡＦＬＤ[４]ꎮ 与之相反ꎬ由于２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的普遍性ꎬ以及两者共存潜在的诸多健康风险ꎬ欧洲、亚太地区及我国最新的相关指南均建议在２型糖尿病患者中开展ＮＡＦＬＤ的常规筛查ꎬ以尽早诊断、启始干预、改善预后[１￣３ꎬ２４]ꎮ

由于肝酶的变化并不一定与肝脏脂肪病变程度一致ꎬ因此不推荐使用肝酶筛查２型糖尿病中ＮＡＦＬＤ的患病情况[２￣４]ꎮ 而肝组织活检虽然是诊断ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬化等疾病的“金标准”ꎬ但由于其在临床工作中的局限性ꎬ使其在一般诊断过程中难以普及ꎮ除了病理学诊断ꎬ影像学检查在ＮＡＦＬＤ的筛查中尤为重要ꎮ

普通腹部超声检查是临床应用最广的影像学诊断方法ꎬ但其依赖于检查医生的主观评判ꎬ且对轻度脂肪肝诊断灵敏度低[２５]ꎮ 受控衰减参数(ＣＡＰ) 是一项基于肝脏瞬时弹性成像定量诊断ＮＡＦＬＤ的技术ꎬ能检出 ${>}5\%$ 肝脏脂肪含量、区分轻度与中￣重度肝脂肪变性ꎬＦｉｂｒｏＳｃａｎ或ＦｉｂｒｏＴｏｕｃｈ为应用此技术检测肝脏脂肪变性仪器ꎬ临床检测快速、方便[２６]ꎮ 虽然ＣＡＰ区分不同程度肝脂肪变性诊断阈值及其动态变化临床意义尚未完全明确[１ꎬ２６]ꎬ但客观定量检测值有益于治疗方案的调整及提高患者的依从性ꎮ 由于ＦｉｂｒｏＳｃａｎ或ＦｉｂｒｏＴｏｕｃｈ两种仪器检测数值受患者腹部皮下脂肪厚度影响ꎬ因此需要对该技术在肥胖特别是重度肥胖患者中的应用开展进一步研究验证ꎮ 计算机体层成像(ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙꎬＣＴ) 和磁共振成像( ｍａｇｎｅｔｉｃ

ｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇꎬＭＲＩ)对肝脂肪变性的诊断并不优于超声ꎮ $\mathrm{^{l}H}$ 磁共振波谱分析( $\mathrm{^1H}$ ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙꎬ１Ｈ￣ＭＲＳ) 能够准确检测 $\geqslant5\%$ 肝脂肪变性ꎬ但费用高ꎬ且需要特殊软件支持ꎬ目前仅限于临床研究[１ꎬ２５]ꎮ

(二) ２型糖尿病合并ＮＡＳＨ的临床筛查

１. ２型糖尿病合并ＮＡＳＨ非侵入性筛查:ＦｉｂｒｏＳｃａｎ或ＦｉｂｒｏＴｏｕｃｈ仪器的肝脏瞬时弹性成像技术同时可提供定量肝脏硬度值(ｌｉｖｅｒｓｔｉｆｆｎｅｓｓｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔꎬＬＳＭ)ꎬ利于评判患者肝脏纤维化或肝硬化可能[１￣４]ꎮＮＡＦＬＤ纤维化评分(ＮＡＦＬＤｆｉｂｒｏｓｉｓｓｃｏｒｅꎬＮＦＳ) 可通过年龄、体重指数、是否合并空腹血糖受损或糖尿病、丙氨酸氨基转移酶(ＡＬＴ) / 天冬氨酸氨基转移酶(ＡＳＴ)比值、血小板计数和血白蛋白测值评估ＮＡＦＬＤ患者肝脏的纤维化程度( ｈｔｔｐ:/ / ｇｉｈｅｐ. ｃｏｍ/ ｃａｌｃｕｌａｔｏｒｓ/ ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ/ｎａｆｌｄ￣ｆｉｂｒｏｓｉｓ￣ｓｃｏｒｅ/ ) [２７]ꎮ 当 $_{\mathrm{NFS}>0.676}$ 时ꎬ有 $67\%$ 的灵敏度和 $97\%$ 的特异度提示肝脏已出现进展性纤维化[２８]ꎮＦＩＢ￣４指数主要通过年龄、ＡＬＴ、ＡＳＴ和血小板计数来评估肝脏进展性纤维化风险( ｈｔｔｐ:/ / ｇｉｈｅｐ.ｃｏｍ/ ｃａｌｃｕｌａｔｏｒｓ/ ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ/ ｆｉｂｒｏｓｉｓ￣４￣ｓｃｏｒｅ/ ) [２９] ꎮ 当ＦＩＢ￣４指数 $<1.45$ 时大概率排除肝进展性纤维化ꎻ当其 $\cdot{>}3.25$ 时倾向考虑出现进展性纤维化ꎮ 一项近期的研究显示ꎬＮＦＳ和ＦＩＢ￣４指数对临床肝进展性纤维化的判断准确度不亚于磁共振实时弹性成像( ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙꎬＭＲＥ) [３０]ꎮ 因此ꎬ若２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者无法通过影像学检查明确肝脏病变程度ꎬ亦可采用ＮＦＳ或ＦＩＢ￣４指数进行评估ꎮ

尽管已证实ＡＬＴ水平是肝脂肪变性的最佳单一生化关联指标ꎬ但ＮＡＦＬＤ患者的肝酶水平可表现为正常、波动或升高ꎬ因此ꎬ应结合临床背景确定肝脏血液检查范围及其结果解释的参考意义ꎮ

血浆细胞角蛋白￣１８( ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ￣１８ꎬＣＫ￣１８) 片段Ｍ３０和Ｍ６５与ＮＡＳＨ有很好的相关性ꎬ可以较好地预测２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者中ＮＡＳＨ的患病情况ꎬ但目前尚未建立诊断阈值[２６￣２８]ꎮ 其他生物标志物如脂联素、瘦素、抵抗素、胃饥饿素、视黄醇结合蛋白４等ꎬ在一定程度上均可反映ＮＡＳＨ的存在ꎬ但尚不能作为诊断标准[３ꎬ２６]ꎮ

２. ２型糖尿病合并ＮＡＳＨ侵入性筛查:肝活检是目前评估ＮＡＦＬＤ病变程度的金标准ꎮ 国际上对ＮＡＦＬＤ肝组织病理改变的评估主要有美国的ＮＡＳ评分系统和欧洲ＳＡＦ评分系统[２ꎬ４ꎬ２６]ꎮＮＡＳ评分系统包括脂肪变性(Ｓ０\~ ３分)、肝小叶炎症(ＬＩ０\~ ３分) 和气球样变性(Ｂ０\~２分)ꎮＮＡＳ<３分排除ＮＡＳＨꎬ ${>}4$ 分诊断ＮＡＳＨꎬ介于３分和４分之间考虑ＮＡＳＨ可能[３１]ꎮ

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ＮＡＳ评分多用于临床研究[２６]ꎮＳＡＦ评分系统主要用于ＮＡＳＨ严重程度分级ꎬ多用于临床诊断和评估ꎮＳＡＦ系统包括脂肪变性(Ｓ０\~３分)、活动度( $\mathrm{A}0\!\sim\!4$ 分ꎬ涉及肝小叶炎症０\~２分和气球样变性０\~ ２分之和)、以及纤维化(Ｆ０\~４分)ꎬ总分０\~１１分[２]ꎮ

由于ＮＡＳＨ合并２型糖尿病的患者ꎬ其肝脏病变更易发展为进展性肝硬化和肝细胞癌ꎬ甚至由ＮＡＳＨ直接进展为肝细胞癌ꎬ因此临床工作中应重视２型糖尿病合并ＮＡＳＨ患者开展肝活检的时机ꎮ 对于有条件者(如医疗机构具备相关诊断资源、患者同意等)ꎬ当通过非侵入性手段明确２型糖尿病合并ＮＡＳＨ时ꎬ即应开展肝活检明确肝脏病变情况ꎮ 我国相关指南建议肝脏瞬时弹性成像检测多次 $\mathrm{LSM\!>\!8.0~kPa}$ 或ＮＦＳ>０.６７６ꎬ应行肝活检[２６]ꎮ 疑似ＮＡＳＨ患者ꎬ如 $\mathrm{LSM}>$ $13.0\;\mathrm{kPa}$ ꎬ需监测血清甲胎蛋白ꎬ必要时ＣＴ及ＭＲＩ检查排除原发性肝癌可能ꎻ $\mathrm{LSM}{>}15.0\,\mathrm{kPa}$ ꎬ需高度怀疑肝硬化可能ꎬ必要时行胃镜检查排除食管静脉曲张可能ꎬ对于这些患者ꎬ建议消化内科随诊[３２]ꎮ

若２型糖尿病合并ＮＡＳＨ的患者还合并肥胖症或腹型肥胖、高血压、脂代谢紊乱等代谢综合征包含的其他方面疾病ꎬ强烈提示这类患者体内炎症反应等内环境持续难以逆转ꎬ极大可能加剧２型糖尿病和ＮＡＳＨ的疾病进展ꎮ 虽然肝脏酶学变化与ＮＡＳＨ病情不一定匹配ꎬ但当２型糖尿病合并ＮＡＳＨ患者出现持续性不明原因的肝酶升高状态ꎬ需引起临床医生重视ꎮ２型糖尿病合并ＮＡＳＨ的患者若有长期饮酒史ꎬ可能会增加酒精与药物的相互反应、降低药效ꎬ进而恶化预后ꎮ因此ꎬ上述几类患者是２型糖尿病合并ＮＡＳＨ中发生ＮＡＳＨ恶变的极高危人群ꎬ建议行肝活检[２ꎬ４ꎬ２６]ꎮ

(三) ２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的基因筛查

虽然临床上常见ＮＡＦＬＤ同时合并胰岛素抵抗ꎬ但也有一部分ＮＡＦＬＤ患者没有明显的胰岛素抵抗、且不易合并高血糖状态ꎬ这与该类患者体内特有的ＮＡＦＬＤ遗传易感基因有关[２３ꎬ３３￣３５]ꎮ 常见的遗传易感基因有ＰＮＰＬＡ３１１４８Ｍ、ＴＭ６ＳＦ２Ｅ１６７Ｋ、ＡＰＯＣ３等ꎮ 当ＮＡＦＬＤ患者体内携带易感基因时ꎬ其肝脏的脂肪含量更高ꎬ且ＮＡＦＬＤ发展为进展性肝硬化的风险更大[２￣４]ꎮ 我国汉族居民研究与国外研究类似ꎬ即携带ＰＮＰＬＡ３１１４８Ｍ或ＴＭ６ＳＦ２Ｅ１６７Ｋ的ＮＡＦＬＤ患者其肝脏病变更严重[３６]ꎮ 因此ꎬ当胰岛素抵抗状态不明显的２型糖尿病患者合并ＮＡＦＬＤ、尤其是合并ＮＡＳＨ时ꎬ可考虑对ＮＡＦＬＤ的易感基因进行筛查ꎮ

三、２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的诊断

２ 型糖尿病与 ＮＡＦＬＤ 的诊断各自满足其诊断标 准 ꎬ 当两者同时满足时即可诊断 ２ 型糖尿病合并

ＮＡＦＬＤꎮ 本共识中２型糖尿病的诊断参照２０２０年ＡＤＡ的糖尿病医学诊疗标准[５]ꎮ 根据:(１) 病理镜下肝细胞脂肪变性面积 $\geqslant\!5\%$ 的病理学或质子密度脂肪率 ${\tt>}5.6\%$ 的影像学改变ꎻ(２)排除肝脂肪变性的继发原因(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、甲状腺功能减退、性腺功能减退、恶性肿瘤、感染等疾病)之后ꎬ可考虑诊断ＮＡＦＬＤ[１￣４]ꎮ 在作出ＮＡＦＬＤ诊断之后ꎬ应进一步评估患者是否存在肝纤维化及其严重程度ꎮ

目前ꎬ全球各国对ＮＡＦＬＤ的诊断标准尚未达成统一ꎮ 其主要分歧在于:(１) 酒精摄入量的上限各国标准不同ꎬ因此排除酒精性脂肪肝的诊断标准有争议[１￣４]ꎻ( ２) 定量评价肝脏脂肪沉积( 尤其是轻度ＮＡＦＬＤꎬ $>\!5\%$ 的脂肪沉积) 的技术推广还有限ꎬ比如 $\mathrm{^{1}H}$ ￣ＭＲＳ、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ等技术在包括我国在内的部分国家还很少常规使用[１ꎬ２６]ꎻ(３) 病理学评估肝脏纤维化方法不同ꎬ美国采取ＮＡＳ积分ꎬ欧洲主张采用ＳＡＦ积分ꎬ我国采用ＮＦＳ和ＮＡＳ两者结合[１￣４ꎬ２６]ꎻ(４) 生化检查评价肝脏纤维化的标准也不统一ꎬ近几年推崇的ＣＫ￣１８(Ｍ３０和Ｍ６５)在国内开展尚有限[１ꎬ２６]ꎮ

全球对ＮＡＦＬＤ的诊断意见较为一致的是:(１)ＮＡＦＬＤ的诊断主要依靠病理学和影像学证据ꎻ(２)ＮＡＦＬＤ更倾向于是一种排除性诊断[１￣４ꎬ２６ꎬ３７]ꎮ２０２０年ＡＤＡ糖尿病医学诊疗标准关于ＮＡＦＬＤ部分的推荐:(１)糖尿病患者通过ＦｉｂｒｏＳｃａｎ、肝纤维化生化标志物等技术和指标评估ＮＡＦＬＤ疾病程度ꎻ(２)糖尿病患者转氨酶升高与增高的体重指数、腰围、三酰甘油水平和低ＨＤＬ水平直接相关ꎻ(３) 糖尿病患者ＮＡＦＬＤ的确诊可能还需要肝活检结果ꎬ并需要肝病专科医生的参与[５]ꎮ

四、２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ肝脏病情、其他代谢风险和心血管风险评估

对于 ２ 型糖尿病合并 ＮＡＦＬＤ 的评估 ꎬ 不单是肝 脏 ꎬ 更要重视两病共存的代谢因素及肝外靶器官的情 况 ( 图 １)ꎮ

(一) ２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ肝病随访评估

ＮＡＦＬＤ患者肝病相关随访项目包括常规生化、肝脏影像学检查、血清甲胎蛋白、非侵入性肝纤维化指标及必要时肝活检[２￣３]ꎮ 由于２型糖尿病会明显恶化ＮＡＦＬＤ的预后ꎬ因此建议即使最初诊断为２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的患者每年仍需对肝脏进行１次评估ꎮ２型糖尿病合并ＮＡＳＨ或肝纤维化的患者ꎬ每６个月需进行１次肝脏评估ꎻ２型糖尿病合并进展性肝硬化的患者ꎬ每３\~６个月进行１次肝脏评估ꎮ 由于暂无足够证据显示２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的肝活检复查

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 图１２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的筛查流程与评估内容

注 : 略语同表 １

表 ３２０１９ 年 ＥＳＣ 糖尿病及糖尿病前期 ＣＶＤ 风险分层

|分级|苗达| |---|---| |极高危|糖尿病合并明确的CVD 或合并其他靶器官损害"或≥3项主要风险因素或长病程的早发1型糖尿病(病程>20年)| |高危|| |中危|年轻患者（1型糖尿病患者|

注:ＥＳＣ:欧洲心脏病学会ꎻＣＶＤ:心血管疾病ꎻａ蛋白尿、肾功能受损[ 定义为 $\mathrm{eSFR}\!<\!30~\mathrm{mL}\cdot\,\mathrm{min}^{-1}\,\cdot\,(\,1.73~\mathrm{m}^{2}\,)^{\,-1}\,]$ 、左心室肥厚或视网膜病变ꎻｂ年龄、高血压、血脂异常、吸烟、肥胖

时间间隔较普通ＮＡＦＬＤ患者是否有差异ꎬ建议２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者肝活检复查的时间间隔仍至少为５年[２]ꎮ

(二) ２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的其他代谢风险评估

由于大部分２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的患者体内存在明显的胰岛素抵抗ꎬ且胰岛素抵抗可增加患者罹患肥胖症、腹型肥胖、高血压、脂代谢紊乱、高尿酸血症等疾病的风险ꎬ而这些疾病都是代谢综合征的组成部分ꎻ该类人群也常伴肌少症ꎬ后者可加重胰岛素抵抗[３７￣３８]ꎮ 肥胖和２型糖尿病是增加ＮＡＦＬＤ患病风险及加剧疾病进展的两个独立危险因素[３９]ꎬ肥胖者易发生阻塞性呼吸暂停ꎮ 由此可见ꎬ若２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者还合并其他方面的代谢紊乱ꎬ将极大可能恶化２型糖尿病和(或)ＮＡＦＬＤ的预后ꎮ 因此ꎬ对于２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者ꎬ需全面评估代谢综合征包含的其他疾病患病情况ꎬ一旦确诊需及时干预ꎬ积极改善预后ꎮ

此外ꎬ临床上也有相当一部分正常体重或“瘦”的２型糖尿病患者被诊断出ＮＡＦＬＤ[２ꎬ４ꎬ２６]ꎬ这提示需注意评估２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的内脏脂肪含量ꎬ且对于存在肌少症的患者需通过饮食、锻炼等方式增肌ꎬ以此提高机体胰岛素敏感性ꎮ

(三) ２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的心血管风险评估

心血管疾病(ＣＶＤ)是２型糖尿病和ＮＡＦＬＤ的首要死亡原因[２￣５ꎬ２６ꎬ３７]ꎮ 因此ꎬ对于２ 型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的患者ꎬ应尤其重视对其ＣＶＤ的筛查ꎮ 对于２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的所有患者ꎬ需行心血管相关危险因素的评估ꎬ如 $24\textrm{h}$ 动态心电图及心率变异性、动脉粥样硬化斑块的筛查( 股动脉、颈动脉等)、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ危险评分、心功能等ꎮ 结合患者年龄、吸烟史、心脑血管病变家族史、代谢综合征各组分情况等因素ꎬ全面评估２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的ＣＶＤ风险ꎮ 建议ＣＶＤ风险分层采用２０１９年欧洲心脏病学会(ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙꎬＥＳＣ)的建议(表３) [４０] ꎮ

五、２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的管理

(一) 治疗原则

首先是给予患者相关知识的健康教育ꎮ２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的治疗目标是在控制２型糖尿病和ＮＡＦＬＤ疾病进展的基础上ꎬ同时控制ＣＶＤ的其他风险因素如肥胖、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等ꎬ预防病变及保护靶器官ꎮ 已发生ＣＶＤ或ＮＡＳＨ者应分别给予相应治疗ꎬ以改善患者整体病情及长期预后[１￣５ꎬ４１]ꎮ

２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的治疗是一种综合管理ꎬ包括生活方式干预(饮食、运动、减重等)、药物和手术

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治疗、心血管风险因素的监测和防治等[１￣４ꎬ２６ꎬ３７]ꎮ 有条件的医疗机构可考虑成立包括内分泌代谢科、消化内科或肝病科、临床营养科、运动康复医学、神经内科、心血管内科、肾内科、眼科等专业医生在内的多学科团队ꎬ实现对２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者长期有效的管理ꎮ

(二) 生活方式干预

迄今已有多项研究证实通过饮食控制和(或) 运动减重等生活方式改变能够改善ＮＡＦＬＤꎮ 体重较基线下降 ${>}5\%$ 才可能改善肝脏脂肪沉积ꎬ下降 ${>}7\%$ 时能改善肝脏慢性炎症环境ꎬ下降 $>\!10\%$ 时能逆转肝纤维化[３９ꎬ４１￣４２]ꎮ 有研究显示ꎬ若患者每周减轻体重 $0.5\!\sim\!1~\mathrm{kg}$ 可明显改善ＮＡＳ评分结果ꎬ但若每周体重下降高于 $1.6~\mathrm{kg}$ ꎬ则会加重肝脏炎症反应[４２￣４３]ꎮ 但是ꎬ在中重度肥胖患者ꎬ减重手术后体重快速下降ꎬ病理检查显示肝脏炎症并未加重ꎬ相反ꎬ脂肪变性、炎症及纤维化等各项指标病理指标均显著改善[４４]ꎮ 快速减重是否不利于ＮＡＦＬＤ病理改善尚值得商榷ꎮ 因此ꎬ在２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的超重、肥胖以及腹型肥胖患者治疗中ꎬ基于现有证据ꎬ建议体重需减轻至少 $7\%$ 以上以改善肝病进展ꎬ但应尽量避免体重下降过快和体重波动ꎮ对于３\~６个月生活方式干预未能有效减重的肥胖２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者ꎬ可以考虑应用奥利司他等药物减肥ꎬ但需警惕减肥药物的不良反应ꎮ

１. 饮食控制: 饮食热量限制是减重的关键ꎮＮＡＦＬＤ患者可能习惯于进食含高热量、富含饱和脂肪酸、胆固醇和高糖的食物ꎬ但摄入新鲜果蔬、富含纤维及多不饱和脂肪酸的食物不足[４５]ꎮ 地中海饮食ꎬ即一种以富含单不饱和脂肪酸、新鲜水果、全谷物、低脂乳品为主ꎬ同时减少红肉摄取的饮食方式ꎬ被证实可防治肥胖、２型糖尿病、ＮＡＦＬＤ、心血管疾病和癌症ꎬ并降低全因死亡率[４６￣４７]ꎮ２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者需限制热卡摄入ꎬ可将目前饮食减少 $500\!\sim\!1~000~\mathrm{kcalV}\mathrm{d}$ ꎬ但不推荐极低热量饮食(总热卡 $500\sim800\ \mathrm{kcalV}\mathrm{d}\,\rangle$ ꎬ极低热量饮食可能加剧ＮＡＦＬＤ的病情发展[２ꎬ４７]ꎮ 患者需避免果糖添加食品的摄入ꎬ因为过量的果糖会加重ＮＡＦＬＤ[４６]ꎮ 建议２ 型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ 患者戒酒[４６]ꎮ 有条件的医疗机构建议患者至临床营养科专科就诊ꎬ明确个体化医学营养治疗方案ꎮ

２. 运动:２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的患者常伴肌少症ꎬ因此其防治应该引起重视ꎮ 在无其他合并症及并发症时ꎬ建议进行中等强度的有氧运动ꎮ 每周锻炼 $3\!\sim$ ５次ꎬ每次至少 $30\ \mathrm{{min}}$ ꎬ总时长 $150\!\sim\!250\;\mathrm{min}$ ꎻ运动的形式可选择快走、动感单车等[２]ꎮ 抗阻力训练可提高骨骼肌肉的耐受性ꎬ有益于胰岛素抵抗的改善[２]ꎮ 运动

可预防或减少肝脂肪沉积ꎬ但尚不明确其是否能改善肝脏纤维化等病理改变[１￣２ꎬ４ꎬ４５]ꎮ 若２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者血糖波动较大、有糖尿病急性并发症或已合并其他靶器官损伤ꎬ则需根据其整体病情评估运动方案ꎮ 有条件的医疗机构建议运动康复科医生给患者开具个体化的运动处方ꎮ

(三) 心血管代谢风险的防治

对于２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的患者ꎬ最重要的是预防ＣＶＤ及糖尿病相关靶器官损伤的发生ꎬ如果出现相应病变应根据相关指南相给予对应的治疗ꎮ 当患者出现除２型糖尿病和ＮＡＦＬＤ之外的问题ꎬ而内分泌代谢科医生处理困难时ꎬ建议及时转至专科就诊ꎬ并注意不同专科介入的多学科团队合作综合治疗ꎮ

(四) 降糖药物及肝病的药物治疗

１. 降糖药物:推荐２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的治疗可依据患者自身的具体情况ꎬ考虑优先选择吡格列酮或胰升糖素样肽１(ＧＬＰ￣１) 受体激动剂ꎬ酌情选择钠￣葡萄糖协同转运蛋白２(ＳＧＬＴ￣２)抑制剂、二甲双胍ꎬ其他降糖药物不作优选ꎮ(１) 吡格列酮:吡格列酮可减少２型糖尿病伴ＣＶＤ患者的大血管事件[４８]ꎬ还可减少卒中伴胰岛素抵抗的非糖尿病患者卒中再发和心肌梗死的发生[４９]ꎬ但缺乏２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的心血管结局研究ꎮ 吡格列酮能促使脂肪从肝脏转向外周组织ꎬ且其减轻肝脂肪沉积的疗效优于二甲双胍ꎬ更明显优于西格列汀[５０￣５１]ꎮ 一项随机、安慰剂对照研究在低热量饮食的基础上ꎬ比较了吡格列酮与安慰剂治疗５５例合并ＮＡＳＨ的糖耐量受损或２型糖尿病患者的疗效[５２]ꎮ 结果显示ꎬ与安慰剂相比ꎬ吡格列酮治疗６个月可使转氨酶恢复正常ꎬ且能降低肝脂肪含量( $54\%$ 对 $0\%$ ꎬ ${\cal P}{<}0.001\,.$ )ꎬ增加肝脏胰岛素敏感性( $48\%$ 对 $14\%$ ꎬ $P\!=\!0.008\,.$ )ꎮ 吡格列酮( $30~\mathrm{mg/d}$ ) 还可改善患者肝脏的病理变化ꎬ减少肝小叶炎症( $85\%$ 对 $38\%$ $P\!=$ ０.００８)ꎮ 另一项对４９例糖尿病前期及５２例２型糖尿病的随机开放研究发现ꎬ吡格列酮 $(45\ \mathrm{mg/d})$ ) 干预１８个月ꎬ不仅可改善病理学肝炎( $\scriptstyle\left[P<0.001\right]$ )ꎬ而且能改善纤维化( $P\!=\!0.039]$ ) [５３]ꎮ 因此ꎬ吡格列酮能有效改善２型糖尿病的ＮＡＳＨꎬ４５ｍｇ/ ｄ还能改善肝纤维化ꎮ 是否足量的吡格列酮才能有效改善肝纤维化ꎬ目前尚缺乏不同剂量的疗效研究ꎮ 对伴有心功能不全、水肿、骨折风险等患者ꎬ慎用吡格列酮ꎬ临床上长期使用的患者应注意这些不良反应的发生[４￣５]ꎮ 研究显示ꎬ与二甲双胍或吡格列酮单用相比ꎬ吡格列酮联合二甲双胍能明显提高患者胰岛素敏感性[５４]ꎮ 这提示对于２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的患者ꎬ若选择吡格列酮联合二甲双胍ꎬ或许能带来更大的临床获益ꎮ(２) ＧＬＰ￣１受体激动

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: ꎬ拉糖肽显示出了其在２型糖尿病患者的心血管获益[５５￣５６]ꎮ 尚缺乏其在２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者中的心血管结局研究ꎮＧＬＰ￣１受体激动剂不仅具有多重降糖作用机制ꎬ而且能够减重和改善胰岛素抵抗ꎬ适合用于肥胖２型糖尿病患者的治疗ꎮ 研究显示ꎬ给予利拉鲁肽干预ＮＡＳＨ患者后ꎬ发现其可通过阻止外源性脂肪在体内沉积、脂肪组织脂解以及肝糖生成ꎬ减轻肝纤维化进展( Ｐ< ０. ０５) [５７￣５８]ꎮ 一项ｍｅｔａ分析显示ꎬＧＬＰ￣１受体激动剂能明显改善 ２ 型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的肝脏组织学改变ꎬ例如ꎬ小叶性炎症、气球样变和纤维化ꎬ且能降低异常的转氨酶水平[５９]ꎮ 利拉鲁肽是目前国内上市、说明书注明唯一能治疗糖尿病合并脂肪肝的ＧＬＰ￣１受体激动剂ꎬ其对ＮＡＦＬＤ的改善可能也与患者体重下降有关[５]ꎮ 该类药物需注射治疗ꎮ(３)ＳＧＬＴ￣２抑制剂:该类药物降糖、减重ꎬ其对２型糖尿病患者的肾脏保护及降低ＡＳＣＶＤ、心力衰竭及相关死亡风险的效果已明确[５ꎬ３９]ꎮ 但亦缺乏其在２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的心血管结局研究ꎮＳＧＬＴ￣２抑制剂中不同的药物种类对ＮＡＦＬＤ的疗效不一ꎬ其中以达格列净和恩格列净的效果较为肯定[５ꎬ６０￣６２]ꎮＳＧＬＴ￣２抑制剂与利拉鲁肽联合使用可改善ＮＡＦＬＤ病情ꎬ这可能是因为患者体重减轻而获得的临床效益[５]ꎮ 但缺乏肝纤维化疗效病理学指标评估的确切证据ꎮ(４) 二甲双胍:二甲双胍对存在中、高危ＣＶＤ风险的肥胖２型糖尿病患者有心血管获益研究证据[６３]ꎬ但其他人群尚无强证据支持可减少２型糖尿病患者ＣＶＤ的发生ꎮ 目前也没有在２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的心血管结局研究ꎮ 尽管二甲双胍不能改善ＮＡＳＨ的病理变化ꎬ且有关其对转氨酶的影响存在争议ꎬ但它能降糖、减重、改善胰岛素敏感性ꎬ有肥胖２型糖尿病患者的心血管获益证据ꎬ同时减少合并ＮＡＦＬＤ的２型糖尿病患者肝内外肿瘤风险[１ꎬ４￣５]ꎬ且价廉、安全性高ꎮ 因此ꎬ对于超重、肥胖２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的降糖治疗ꎬ二甲双胍仍是可考虑的选择ꎮ(５)其他降糖药:二肽基肽酶４(ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅ￣４ꎬＤＰＰ￣４)抑制剂、胰岛素促泌剂、 $\upalpha$ ￣葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等药物目前没有确切证据显示通过降糖以外的机制使ＣＶＤ获益[５ꎬ３９]ꎬ也缺乏在２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的心血管结局研究ꎮ 一项研究通过磁共振成像质子密度脂肪分数(ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ￣ｅｓｔｉｍａｔｅｄｐｒｏｔｏｎｄｅｎｓｉｔｙｆａｔｆｒａｃｔｉｏｎꎬＭＲＩ￣ＰＤＦＦ) 评估了７５例２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者治疗前后肝脂肪沉积情况ꎬ发现在二甲双胍治疗的基础上ꎬ合并使用西格列汀２６周后可明显减轻肝脂肪沉积( $P\!=\!0.001$ )ꎬ且与

二甲双胍联用利拉鲁肽治疗组没有明显差异[６４]ꎮ 但目前尚无确切疗效的病理学指标方面改善的证据ꎬ因此ꎬ目前尚不推荐２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的降糖治疗优先选择ＤＰＰ￣４抑制剂ꎮ

２. 调脂药物:临床上常用的贝特类和他汀类药物ꎬ都缺乏病理学改善ＮＡＳＨ和纤维化的较强证据ꎬ但两者对于调脂的作用是肯定的[２ꎬ４ꎬ４５]ꎮ 相较于２型糖尿病的血脂控制目标ꎬ目前尚无证据提示２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的血脂控制是否要求更严格ꎮ 在调脂药物使用过程中ꎬ临床医生需关注患者血脂、肝功能、甚至肌酶等变化ꎬ出现药物使用禁忌证或不良反应时ꎬ需避免用药ꎮ

３. 降压药物:在现今众多的降压药物中ꎬ血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ＡＲＢ)对ＮＡＦＬＤ的影响证据相对较多ꎮ 研究证实ＡＲＢ可改善ＮＡＳＨ的病理改变和血清酶学[６]ꎮ 因此ꎬＡＲＢ可安全用于２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的降压治疗ꎮ

４. 其他药物:维生素Ｅ(８００ＩＵ/ ｄ) 虽然能改善临床脂肪肝的组织学变化ꎬ且是国内外多个ＮＡＦＬＤ指南治疗ＮＡＳＨ的首选药物[１￣２ꎬ４ꎬ３７ꎬ４５]ꎬ但由于其长期安全性及在２型糖尿病患者中使用的证据不确切ꎬ故目前不建议其常规用于２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的治疗ꎮ

对于 ＮＡＳＨ 患者 ꎬ 可考虑联用 １\~ ２ 种护肝药 ( 如 多烯磷脂酰胆碱 、 双环醇 、 甘草酸制剂 、 水飞蓟素 、Ｓ￣ 腺 苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等 )ꎮ 连续 ３ 个月检测肝 酶在正常范围后 ꎬ 再巩固治疗 ３\~ ６ 个月 ꎬ 可逐渐减量 停药 [１] ꎮ

目前尚在研究中的ＮＡＳＨ治疗药物ꎬ如成纤维细胞生长因子２１、成纤维细胞生长因子１９、奥贝胆酸等ꎬ虽然奥贝胆酸等被证实可缓解ＮＡＳＨ进展[６５]ꎬ但由于缺乏在２型糖尿病患者中的疗效证据ꎬ故不推荐治疗２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ[１￣２ꎬ４ꎬ４５]ꎮ

(五) 手术治疗

１. 减重代谢手术:对于生活方式干预或药物治疗后减重不佳的２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ亚裔患者ꎬ当体重指数 $\cdot\!>\!30~\mathrm{kg}/\mathrm{m}^{2}$ 时ꎬ可考虑减重代谢手术ꎬ以减少心血管等疾病及其他糖尿病相关性靶器官损伤风险ꎬ并延缓肝病进展[４５]ꎮ 在亚洲国家以袖状胃切除术最为常用ꎮ 合并ＮＡＳＨ或代偿期肝硬化不是手术禁忌ꎬ但当患者处于失代偿期肝硬化或有明显的门脉高压症时已不适合行减重手术[１ꎬ６６]ꎮ 减重代谢手术建议由包括内分泌科、普外腔镜科、营养科、康复科、健康个案管理护士、心理卫生中心的多学科团队对患者进行长期跟踪管理ꎬ应注意患者术后营养元素的补充和监测ꎮ

２. 肝移植:ＮＡＦＬＤ目前已成为发达国家肝移植的

首要病因[２ꎬ４ꎬ３７]ꎮＮＡＳＨ患者肝移植术后的长期效果受并存的代谢性疾病影响ꎮ２型糖尿病可影响肝移植患者围手术期或术后短期的预后ꎬ且移植后有较高的心血管并发症风险[１]ꎮ 对２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的患者ꎬ需严格评估其手术风险及预后ꎬ多学科联合讨论结合患者的健康需求决定是否行肝移植治疗ꎮ 若行肝移植治疗应重视全程管理ꎮ 肝移植术后仍须有效控制糖脂水平、体重管理等ꎬ尽可能降低术后并发症的发生率及ＮＡＦＬＤ的复发率[１ꎬ６３]ꎮ

六、讨论与总结

关于ＮＡＦＬＤ名称的问题:根据目前全球多地区临床指南对ＮＡＦＬＤ的定义ꎬ“非酒精性” 其实是指一种因营养过剩及其相关代谢紊乱(如超重、肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、血脂紊乱、动脉粥样硬化、高血压等)诱发的慢性肝损伤ꎮＮＡＦＬＤ的诊断需排除过量饮酒、病毒性、药源性、单基因遗传、内分泌紊乱、免疫紊乱、营养不良等因素导致的继发性肝脏脂肪性病变ꎬ因此ＮＡＦＬＤ的名称易引起歧义ꎮ 目前国际专家共识建

议将ＮＡＦＬＤ更名为“代谢相关性脂肪性肝病(ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅꎬＭＡＦＬＤ)” [５]ꎮ 虽然该名称强调了代谢的重要性及其与脂肪肝的关联ꎬ但是对于诊断而言ꎬ并没有改变过去ＮＡＦＬＤ所引起的歧义ꎬ如酒精性脂肪肝同样会影响代谢ꎬ也与代谢相关ꎮ 相对于其他继发性脂肪性肝病ꎬ按照ＮＡＦＬＤ的实际公认定义ꎬ采用“原发性脂肪性肝病”这一名称或许能更准确地体现这一与代谢直接相关的肝脏损害综合征ꎮ 由于上述术语尚未广泛普及ꎬ故本共识仍沿用ＮＡＦＬＤꎮ

综上ꎬ本共识回顾了成人２型糖尿病患者合并ＮＡＦＬＤ流行病学现状ꎬ提出了具体的筛查要点、诊断方法、评估内容、管理原则与治疗方案ꎮ 尤其强调重视２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ患者的首要死因ＣＶＤ防治的重要性ꎬ同时应高度重视糖尿病相关性靶器官损伤及肝脏不良结局的预防和诊治ꎬ并强调通过多学科团队管理这类患者ꎮ 希望本共识有助于提高临床工作中对２型糖尿病合并ＮＡＦＬＤ的重视和管理ꎬ延缓病程进展ꎬ改善患者预后ꎮ

附录１ 中英文缩略语对照表

|英文缩写|英文全称|中文全称| |---|---|---| |ADA|American Diabetes Association|美国糖尿病协会| |ALT|alanine aminotransferase|丙氨酸氨基转移酶| |ARB| angiotensin Il receptor antagonist |血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂| |AST| aspartate aminotransferase|天冬氨酸氨基转移酶| |CAP| controlled attenuation parameter|受控衰减参数| |CVD| cardiovascular disease|心血管疾病| |FIB-4|fibrosis-4|FIB-4指数| |GLP-1|glucagon-like peptide-1|胰升糖素样肽1| |NAFLD|non-alcoholic fatty liver disease|非酒精性脂肪性肝病| |NAS|NAFLD activity score|NAFLD 活动性积分| |NASH|non-alcoholic steatohepatitis|非酒精性脂肪性肝炎| |NES|NAFLD fibrosis score|NAFLD 纤维化评分| |SAF|steatosis, activity, and fibrosis score|SAF积分| |SGLT-2|sodium-glucose cotransporer 2|钠-葡萄糖协同转运蛋白| |VCTE|vibration-controlled transient elastography|振动控制瞬时弹性成像|

本共识制订专家委员会

主 席:母义明(解放军总医院第一医学中心)、朱大龙(南京大学医学院附属鼓楼医院)

执笔者:童南伟(四川大学华西医院)、张舫(四川大学华西医院)、张雨薇(四川大学华西医院)、李晓牧(复旦大学中山医院)、冯文焕(南京大学医学院附属鼓楼医院)

成员(按姓氏拼音排序):包玉倩(上海市第六人民医院)、陈莉明(天津医科大学朱宪彝纪念医院)、窦京涛(解放军总医院第一医学中心)、郭立新(北京医院)、洪天配(北京大学第三医院)、姬秋和(空军军医大学西京医院)、李小英(复旦大学中山医院)、宁光( 上海交通大学医学院附属瑞金医院)、曲伸(上海市第十人民医院)、单忠艳( 中国医科大学

附属第一医院)、石勇铨(海军军医大学长海医院)、时立新( 贵州医科大学附属医院)、宋光耀(河北省人民医院)、童南伟( 四川大学华西医院)、王广(首都医科大学附属北京朝阳医院)、王卫庆( 上海交通大学医学院附属瑞金医院)、向光大(中国人民解放军中部战区总医院)、余学锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、章秋(安徽医科大学第一医院)、赵家军(山东省立医院)、祝之明(陆军军医大学大坪医院)利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参 考 文 献

[１] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组ꎬ中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(２０１８年更新版) [ Ｊ]. 临床肝胆病杂志ꎬ２０１８ꎬ３４( ５):９４７￣９５７. ＤＯＩ:１０.３９６９/ ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣５２５６.２０１８.０５.００７.

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ｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＤｉａｂｅｔｅｓꎬＥｕｒｏｐｅａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ. Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ６４( ６): １３８８￣１４０２. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｊｈｅｐ.２０１５.１１.００４. [３] ＷｏｎｇＶＷꎬＣｈａｎＷＫꎬＣｈｉｔｔｕｒｉＳꎬｅｔａｌ. Ａｓｉａ￣ＰａｃｉｆｉｃＷｏｒｋｉｎｇＰａｒｔｙｏｎ ｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ２０１７￣Ｐａｒｔ１: ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎꎬｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓａｎｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ[Ｊ]. ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ３３(１):７０￣ ８５. ＤＯＩ: １０.１１１１/ ｊｇｈ.１３８５７. [４] ＣｈａｌａｓａｎｉＮꎬＹｏｕｎｏｓｓｉＺꎬＬａｖｉｎｅＪＥꎬｅｔａｌ. Ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ: ｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄａｎｃｅｆｒｏｍ ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ[ Ｊ]. Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ６７(１):３２８￣３５７. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｈｅｐ.２９３６７. [５] ＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｂｅｔｅｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ. Ｓｔａｎｄａｒｄｓｏｆｍｅｄｉｃａｌｃａｒｅｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ￣ ２０２０[ Ｊ]. ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅꎬ２０２０ꎬ４３: Ｓ１￣Ｓ２０５. ＤＯＩ: １０. ２３３７/ ｄｃ２０￣ Ｓ０１５. [６] ＷａｔａｎａｂｅＳꎬＨａｓｈｉｍｏｔｏＥꎬＩｋｅｊｉｍａＫꎬｅｔａｌ. Ｅｖｉｄｅｎｃｅ￣ｂａｓｅｄｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ/ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ[ Ｊ]. ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１５ꎬ５０( ４): ３６４￣３７７. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ００５３５￣０１５￣１０５０￣７. [７] ＹｏｕｎｏｓｓｉＺＭꎬＫｏｅｎｉｇＡＢꎬＡｂｄｅｌａｔｉｆＤꎬｅｔａｌ. Ｇｌｏｂａｌｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ: ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｔｉｃａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｐｒｅｖａｌｅｎｃｅꎬ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅꎬａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓ[Ｊ]. Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ６４(１):７３￣８４. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｈｅｐ.２８４３１. [８] ＬｉＪꎬＺｏｕＢꎬＹｅｏＹＨꎬｅｔａｌ. Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅꎬｉｎｃｉｄｅｎｃｅꎬａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｏｆ ｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎＡｓｉａꎬ１９９９￣２０１９: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[ Ｊ]. ＬａｎｃｅｔＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１９ꎬ４ (５):３８９￣３９８. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ２４６８￣１２５３(１９)３００３９￣１. [９] ＺｈｏｕＦꎬＺｈｏｕＪꎬＷａｎｇＷꎬｅｔａｌ. Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄｒａｐｉｄｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｔｈｅ ｂｕｒｄｅｎｏｆＮＡＦＬＤｉｎＣｈｉｎａｆｒｏｍ２００８ｔｏ２０１８: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄ ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ]. Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ７０( ４):１１１９￣１１３３. ＤＯＩ: １０. １００２/ ｈｅｐ.３０７０２. [１０] ＳｍｉｔｈＢＷꎬＡｄａｍｓＬＡ. Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ: ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ]. ＮａｔＲｅｖＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１１ꎬ７ (８):４５６￣４６５. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｎｒｅｎｄｏ.２０１１.７２. [１１] ＴａｒｇｈｅｒＧꎬＢｅｒｔｏｌｉｎｉＬꎬＰａｄｏｖａｎｉＲꎬｅｔａｌ. Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｔｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅａｍｏｎｇ ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ[ Ｊ]. ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅꎬ２００７ꎬ３０( ５): １２１２￣ １２１８. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｃ０６￣２２４７. [１２] ＸｉａＭꎬＳｕｎＸꎬＺｈｅｎｇＬꎬｅｔａｌ. Ｒｅｇｉｏｎａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎＣｈｉｎａ[Ｊ].ＢＭＪＯｐｅｎＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ Ｃａｒｅꎬ２０２０ꎬ８(１):ｅ００１３１１. ＤＯＩ: １０.１１３６/ ｂｍｊｄｒｃ￣２０２０￣００１３１１. [１３] ＧｕｏＫꎬＺｈａｎｇＬꎬＬｕＪꎬｅｔａｌ. Ｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌａｔｅｂｕｔｎｏｔｅａｒｌｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｌｅｓｉｏｎｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ]. ＪＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓꎬ２０１７ꎬ３１ (１):８０￣８５. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｊｄｉａｃｏｍｐ.２０１６.０９.００８. [１４] ＳｕｎｇＫＣꎬＫｉｍＳＨ. Ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｆａｔｔｙｌｉｖｅｒａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂꎬ２０１１ꎬ９６(４):１０９３￣１０９７. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２０１０￣２１９０. [１５] ＡｄａｍｓＬＡꎬＬｙｍｐＪＦꎬＳｔＳａｕｖｅｒＪꎬｅｔａｌ. Ｔｈｅｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ: ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ￣ｂａｓｅｄｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ [Ｊ]. Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ１２９( １): １１３￣１２１. ＤＯＩ: １０. １０５３/ ｊ. ｇａｓｔｒｏ.２００５.０４.０１４. [１６] ＬａｚｏＭꎬＣｌａｒｋＪＭ. Ｔｈｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ: ａｇｌｏｂａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ[ Ｊ]. ＳｅｍｉｎＬｉｖｅｒＤｉｓꎬ２００８ꎬ２８( ４): ３３９￣３５０. ＤＯＩ: １０.１０５５/ ｓ￣００２８￣１０９１９７８. [１７] Ｐｏｒｔｉｌｌｏ￣ＳａｎｃｈｅｚＰꎬＢｒｉｌＦꎬＭａｘｉｍｏｓＭꎬｅｔａｌ. Ｈｉｇｈｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄｎｏｒｍａｌｐｌａｓｍａａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｌｅｖｅｌｓ[ Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂꎬ２０１５ꎬ１００(６):２２３１￣２２３８. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃ.２０１５￣１９６６. [１８] ＢａｚｉｃｋＪꎬＤｏｎｉｔｈａｎＭꎬＮｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ￣ＴｅｔｒｉＢＡꎬｅｔａｌ. Ｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌ ｆｏｒＮＡＳＨａｎｄａｄｖａｎｃｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄ ＮＡＦＬＤ: ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｒｅｆｅｒｒａｌｉｎＮＡＦＬＤ[Ｊ]. ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅꎬ２０１５ꎬ３８ (７):１３４７￣１３５５. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｃ１４￣１２３９. [１９] Ｅｌ￣ＳｅｒａｇＨＢꎬＴｒａｎＴꎬＥｖｅｒｈａｒｔＪＥ. Ｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃｈｒｏｎｉｃ

ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ]. Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２００４ꎬ１２６(２):４６０￣４６８. ＤＯＩ: １０.１０５３/ ｊ.ｇａｓｔｒｏ.２００３.１０.０６５. [２０] ＴａｒｇｈｅｒＧꎬＢｅｒｔｏｌｉｎｉＬꎬＲｏｄｅｌｌａＳꎬｅｔａｌ. Ｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ/ ｌａｓｅｒ￣ｔｒｅａｔｅｄｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ[ Ｊ]. Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２００８ꎬ５１( ３): ４４４￣４５０.ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ００１２５￣００７￣０８９７￣４. [２１] ＡｆｏｌａｂｉＢＩꎬＩｂｉｔｏｙｅＢＯꎬＩｋｅｍＲＴꎬｅｔａｌ. Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｇｌｙｃａｅｍｉｃｃｏｎｔｒｏｌａｎｄｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎＮｉｇｅｒｉａｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ]. ＪＮａｔｌＭｅｄＡｓｓｏｃꎬ２０１８ꎬ１１０(３):２５６￣２６４. ＤＯＩ:１０.１０１６/ ｊ.ｊｎｍａ.２０１７.０６.００１. [２２] ＫｉｍＤꎬＫｉｍＷＲꎬＫｉｍＨＪꎬｅｔａｌ. ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｆｉｂｒｏｓｉｓｍａｒｋｅｒｓａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙａｍｏｎｇａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ[ Ｊ]. Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ５７( ４): １３５７￣１３６５. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｈｅｐ.２６１５６. [２３] ＸｉａＭＦꎬＢｉａｎＨꎬＧａｏＸ. ＮＡＦＬＤａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ: ｔｗｏｓｉｄｅｓｏｆｔｈｅｓａｍｅｃｏｉｎ? Ｒａｔｉｏｎａｌｅｆｏｒｇｅｎｅ￣ｂａｓｅｄｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄＮＡＦＬＤｔｒｅａｔｍｅｎｔ[ Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９ꎬ１０:８７７. ＤＯＩ: １０.３３８９/ ｆｐｈａｒ.２０１９.００８７７. [２４] ＬｅｅＢＷꎬＬｅｅＹＨꎬＰａｒｋＣＹꎬｅｔａｌ. Ｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ: ａｐｏｓｉｔｉｏｎｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＧｒｏｕｐｏｆｔｈｅＫｏｒｅａｎＤｉａｂｅｔｅｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ[Ｊ]. ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＪꎬ２０２０ꎬ４４(３):３８２￣４０１. ＤＯＩ: １０.４０９３/ ｄｍｊ.２０２０.００１０. [２５] ＥｕｒｏｐｅａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＳｔｕｄｙｏｆＬｉｖｅｒꎬＡｓｏｃｉａｃｉｏｎＬａｔｉｎｏ￣ＡｍｅｒｉｃａｎａｐａｒａｅｌＥｓｔｕｄｉｏｄｅｌＨｉｇａｄｏ. ＥＡＳＬ￣ＡＬＥＨｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ:ｎｏｎ￣ｉｎｖａｓｉｖｅｔｅｓｔｓｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｅｖｅｒｉｔｙａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ[Ｊ]. ＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ６３( １): ２３７￣２６４. ＤＯＩ: １０. １０１６/ ｊ. ｊｈｅｐ.２０１５.０４.００６. [２６] 中华医学会内分泌学分会. 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识(第二版) [ Ｊ]. 临床肝胆病杂志ꎬ２０１８ꎬ３４(１０):２１０３￣２１０８. ＤＯＩ: １０.３９６９/ ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣５２５６.２０１８.１０.０１０. [２７] ＡｎｇｕｌｏＰꎬＨｕｉＪＭꎬＭａｒｃｈｅｓｉｎｉＧꎬｅｔａｌ. ＴｈｅＮＡＦＬＤｆｉｂｒｏｓｉｓｓｃｏｒｅ: ａｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｓｙｓｔｅｍｔｈａｔｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＮＡＦＬＤ[Ｊ]. Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｏｙꎬ２００７ꎬ４５(４):８４６￣８５４. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｈｅｐ.２１４９６. [２８] ＭｕｓｓｏＧꎬＧａｍｂｉｎｏＲꎬＣａｓｓａｄｅｒＭꎬｅｔａｌ. Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ: ｎａｔｕｒａｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ(ＮＡＦＬＤ) ａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｃｃｕｒａｃｙｏｆｎｏｎ￣ｉｎｖａｓｉｖｅｔｅｓｔｓｆｏｒｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｅｖｅｒｉｔｙ[ Ｊ]. ＡｎｎＭｅｄꎬ２０１１ꎬ４３(８):６１７￣６４９. ＤＯＩ: １０.３１０９/ ０７８５３８９０.２０１０.５１８６２３. [２９] ＫａｓｗａｌａＤＨꎬＬａｉＭꎬＡｆｄｈａｌＮＨ. Ｆｉｂｒｏｓｉｓａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ(ＮＡＦＬＤ) ｉｎ２０１６[Ｊ]. ＤｉｇＤｉｓＳｃｉꎬ２０１６ꎬ６１(５):１３５６￣１３６４. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１０６２０￣０１６￣４０７９￣４. [３０] ＩｍａｊｏＫꎬＫｅｓｓｏｋｕＴꎬＨｏｎｄａＹꎬｅｔａｌ. Ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｍｏｒｅａｃｃｕｒａｔｅｌｙｃｌａｓｓｉｆｉｅｓｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｔｈａｎｔｒａｎｓｉｅｎｔｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ[ Ｊ]. Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ１５０(３):６２６￣６３７.ｅ７. ＤＯＩ: １０.１０５３/ ｊ.ｇａｓｔｒｏ.２０１５.１１.０４８. [３１] ＫｌｅｉｎｅｒＤＥꎬＢｒｕｎｔＥＭꎬＶａｎＮａｔｔａＭꎬｅｔａｌ. Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｓｃｏｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ４１(６):１３１３￣１３２１. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｈｅｐ.２０７０１. [３２] 中国肝炎防治基金会ꎬ中华医学会感染病学分会ꎬ中华医学会肝病学分会和中国研究型医院学会肝病专业委员会. 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(２０１８年更新版)[Ｊ]. 中华肝脏病杂志ꎬ２０１９ꎬ２７( ３):１８２￣１９１. ＤＯＩ: １０. ３７６０/ ｃｍａ. ｊ. ｉｓｓｎ. １００７￣３４１８.２０１９.０３.００４. [３３] ＶａｌｅｎｔｉＬꎬＡｌ￣ＳｅｒｒｉＡꎬＤａｌｙＡＫꎬｅｔａｌ. Ｈｏｍｏｚｙｇｏｓｉｔｙｆｏｒｔｈｅｐａｔａｔｉｎ￣ｌｉｋｅｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ￣３/ ａｄｉｐｏｎｕｔｒｉｎＩ１４８Ｍｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ５１(４):１２０９￣１２１７. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｈｅｐ.２３６２２. [３４] ＬｉｕＹＬꎬＰａｔｍａｎＧＬꎬＬｅａｔｈａｒｔＪＢꎬｅｔａｌ. ＣａｒｒｉａｇｅｏｆｔｈｅＰＮＰＬＡ３ｒｓ７３８４０９Ｃ>Ｇｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｃｏｎｆｅｒｓａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[ Ｊ]. ＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ６１(１):７５￣８１. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｊｈｅｐ.２０１４.０２.０３０. [３５] ＬｉｕＹＬꎬＲｅｅｖｅｓＨＬꎬＢｕｒｔＡＤꎬｅｔａｌ. ＴＭ６ＳＦ２ｒｓ５８５４２９２６ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１４ꎬ５:４３０９. ＤＯＩ: １０.１０３８/ ｎｃｏｍｍｓ５３０９. [３６] ＺｈａｎｇＲＮꎬＺｈｅｎｇＲＤꎬＭｉＹＱꎬｅｔａｌ. ＡＰＯＣ３ｒｓ２０７０６６６ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｏｆＰＮＰＬＡ３ｒｓ７３８４０９ｉｎ

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ＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ]. ＤｉｇＤｉｓ Ｓｃｉꎬ２０１６ꎬ６１(８):２２８４￣２２９３. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ１０６２０￣０１６￣４１２０￣７. [３７] ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＨｅａｌｔｈａｎｄＣａｒｅＥｘｃｅｌｌｅｎｃｅ. Ｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ( ＮＡＦＬＤ): ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ( ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ＮＧ４９)[ＥＢ/ ＯＬ]. ２０１６. ｗｗｗ.ｎｉｃｅ.ｏｒｇ.ｕｋ/ ｇｕｉｄａｎｃｅ/ ｎｇ４９. [３８] ＡｌｂｅｒｔｉＫＧꎬＺｉｍｍｅｔＰꎬＳｈａｗＪ. Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ—ａｎｅｗｗｏｒｌｄ￣ｗｉｄｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ. ＡｃｏｎｓｅｎｓｕｓＳｔａｔｅｍｅｎｔｆｒｏｍｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ]. ＤｉａｂｅｔＭｅｄꎬ２００６ꎬ２３(５):４６９￣４８０. ＤＯＩ: １０.１１１１/ ｊ.１４６４￣５４９１.２００６.０１８５８.ｘ. [３９] ＰｏｌｅｓｅｌＪꎬＺｕｃｃｈｅｔｔｏＡꎬＭｏｎｔｅｌｌａＭꎬｅｔａｌ. Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｏｎｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[ Ｊ]. Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌꎬ２００９ꎬ２０(２):３５３￣３５７. ＤＯＩ: １０.１０９３/ ａｎｎｏｎｃ/ ｍｄｎ５６５. [４０] ＣｏｓｅｎｔｉｎｏＦꎬＧｒａｎｔＰＪꎬＡｂｏｙａｎｓＶꎬｅｔａｌ. ２０１９ＥＳＣｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎ ｄｉａｂｅｔｅｓꎬｐｒｅ￣ｄｉａｂｅｔｅｓꎬａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅＥＡＳＤ[ Ｊ]. ＥｕｒＨｅａｒｔＪꎬ２０２０ꎬ４１( ２): ２５５￣ ３２３. ＤＯＩ: １０.１０９３/ ｅｕｒｈｅａｒｔｊ/ ｅｈｚ４８６. [４１] ＨａｒｉｓｏｎＳＡꎬＦｉｎｃｋｅＣꎬＨｅｌｉｎｓｋｉＤꎬｅｔａｌ. Ａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙｏｆｏｒｌｉｓｔａｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｏｂｅｓｅꎬｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ[ Ｊ]. Ａｌｉｍｅｎｔ ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２００４ꎬ２０( ６): ６２３￣６２８. ＤＯＩ: １０. １１１１/ ｊ. １３６５￣ ２０３６.２００４.０２１５３.ｘ. [４２] ＰｒｏｍｒａｔＫꎬＫｌｅｉｎｅｒＤＥꎬＮｉｅｍｅｉｅｒＨＭꎬｅｔａｌ. Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｔｅｓｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｏｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ [Ｊ]. Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ５１(１):１２１￣１２９. ＤＯＩ: １０.１００２/ ｈｅｐ.２３２７６. [４３] ＡｎｄｅｒｓｅｎＴꎬＧｌｕｕｄＣꎬＦｒａｎｚｍａｎｎＭＢꎬｅｔａｌ. Ｈｅｐａｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｅｔａｒｙ ｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｉｎｍｏｒｂｉｄｌｙｏｂｅｓｅｓｕｂｊｅｃｔｓ[ Ｊ]. ＪＨｅｐａｔｏｌꎬ１９９１ꎬ１２(２): ２２４￣２２９. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ０１６８￣８２７８(９１)９０９４２￣５. [４４] ＬａｓｓａｉｌｌｙＧꎬＣａｉａｚｚｏＲꎬＢｕｏｂＤꎬｅｔａｌ. Ｂａｒｉａｔｒｉｃｓｕｒｇｅｒｙｒｅｄｕｃｅｓ ｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｉｎｍｏｒｂｉｄｌｙｏｂｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ [Ｊ]. Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ１４９( ２):３７９￣３８８ꎻｑｕｉｚｅ１５￣１６. ＤＯＩ: １０.１０５３/ ｊ.ｇａｓｔｒｏ.２０１５.０４.０１４. [４５] ＣｈｉｔｔｕｒｉＳꎬＷｏｎｇＶＷꎬＣｈａｎＷＫꎬｅｔａｌ. ＴｈｅＡｓｉａ￣ＰａｃｉｆｉｃＷｏｒｋｉｎｇＰａｒｔｙ ｏｎｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ２０１７￣Ｐａｒｔ２: ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄｓｐｅｃｉａｌｇｒｏｕｐｓ[ Ｊ]. ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ３３( １): ８６￣ ９８. ＤＯＩ: １０.１１１１/ ｊｇｈ.１３８５６. [４６] ＰｌａｕｔｈＭꎬＢｅｒｎａｌＷꎬＤａｓａｒａｔｈｙＳꎬｅｔａｌ. ＥＳＰＥＮｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ]. ＣｌｉｎＮｕｔｒꎬ２０１９ꎬ３８(２):４８５￣５２１. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｃｌｎｕ.２０１８.１２.０２２. [４７] ＲａｔｚｉｕＶꎬＧｈａｂｒｉｌＭꎬＲｏｍｅｒｏ￣ＧｏｍｅｚＭꎬｅｔａｌ. Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ[Ｊ]. Ｔｒａｎｓｐｌａｎ￣ ｔａｔｉｏｎꎬ２０１９ꎬ１０３(１):２８￣３８. ＤＯＩ: １０.１０９７/ ＴＰ.００００００００００００２４８３. [４８] ＤｏｒｍａｎｄｙＪＡꎬＣｈａｒｂｏｎｎｅｌＢꎬＥｃｋｌａｎｄＤＪꎬｅｔａｌ. Ｓｅｃｏｎｄａｒｙｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｔｈｅＰＲＯａｃｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ( ＰＲＯｓｐｅｃｔｉｖｅｐｉｏｇｌｉｔＡｚｏｎｅＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＩｎｍａｃｒｏＶａｓｃｕｌａｒ Ｅｖｅｎｔｓ): ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ２００５ꎬ３６６(９４９３): １２７９￣１２８９. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ０１４０￣６７３６(０５)６７５２８￣９. [４９] ＹｏｕｎｇＬＨꎬＶｉｓｃｏｌｉＣＭꎬＳｃｈｗａｒｔｚＧＧꎬｅｔａｌ. Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅｏｒｔｒａｎｓｉｅｎｔｉｓｃｈｅｍｉｃａｔｔａｃｋｉｎｉｎｓｕｌｉｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｕｔ ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ[ Ｊ]. Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１８ꎬ１３８ (１２):１２１０￣１２２０. ＤＯＩ: １０.１１６１/ ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ.１１８.０３４７６３. [５０] ＭｉｙａｚａｋｉＹꎬＭａｈａｎｋａｌｉＡꎬＭａｔｓｕｄａＭꎬｅｔａｌ. Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｏｎ ａｂｄｏｍｉｎａｌｆａｔｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ]. ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００２ꎬ８７(６):２７８４￣２７９１. ＤＯＩ: １０.１２１０/ ｊｃｅｍ.８７.６.８５６７. [５１] ＹａｂｉｋｕＫꎬＭｕｔｏｈＡꎬＭｉｙａｇｉＫꎬｅｔａｌ. Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｒａｌａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇｓ ｏｎｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ￣ｔｏ￣ｓｐｌｅｅｎｒａｔｉｏｏｎｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. ＣｌｉｎＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ３９( ３):５５８￣５６６. ＤＯＩ: １０. １０１６/ ｊ.ｃｌｉｎｔｈｅｒａ.２０１７.０１.０１５. [５２] ＢｅｌｆｏｒｔＲꎬＨａｒｒｉｓｏｎＳＡꎬＢｒｏｗｎＫꎬｅｔａｌ. Ａｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ[Ｊ]. ＮＥｎｇｌＪ Ｍｅｄꎬ２００６ꎬ３５５(２２):２２９７￣２３０７. ＤＯＩ: １０.１０５６/ ＮＥＪＭｏａ０６０３２６. [５３] ＣｕｓｉＫꎬＯｒｓａｋＢꎬＢｒｉｌＦꎬｅｔａｌ. Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓｏｒｔｙｐｅ２ ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ: ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ]. ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１６ꎬ１６５ (５):３０５￣３１５. ＤＯＩ: １０.７３２６/ Ｍ１５￣１７７４. [５４] ＤｅｒｏｓａＧꎬＭａｆｆｉｏｌｉＰꎬＳａｌｖａｄｅｏＳＡꎬｅｔａｌ. Ｄｉｒｅｃｔｃｏｍｐａｒｉｓｏｎａｍｏｎｇｏｒａｌ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃａｇｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｉｒａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄｂｙｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃｃｌａｍｐ: ｔｈｅ６０′ ｓｓｔｕｄｙ [ Ｊ]. Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬ２００９ꎬ５８( ８): １０５９￣１０６６. ＤＯＩ: １０. １０１６/ ｊ. ｍｅｔａｂｏｌ.２００９.０３.００７. [５５] ＭａｒｓｏＳＰꎬＤａｎｉｅｌｓＧＨꎬＢｒｏｗｎ￣ＦｒａｎｄｓｅｎＫꎬｅｔａｌ. Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[ Ｊ]. ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ ３７５(４):３１１￣３２２. ＤＯＩ: １０.１０５６/ ＮＥＪＭｏａ１６０３８２７. [５６] ＧｅｒｓｔｅｉｎＨＣꎬＣｏｌｈｏｕｎＨＭꎬＤａｇｅｎａｉｓＧＲꎬｅｔａｌ. Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ( ＲＥＷＩＮＤ): ａｄｏｕｂｌｅ￣ ｂｌｉｎｄꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[ Ｊ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１９ꎬ３９４ (１０１９３):１２１￣１３０. ＤＯＩ: １０.１０１６/ Ｓ０１４０￣６７３６(１９)３１１４９￣３. [５７] ＡｒｍｓｔｒｏｎｇＭＪꎬＨｕｌｌＤꎬＧｕｏＫꎬｅｔａｌ. Ｇｌｕｃａｇｏｎ￣ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ[ Ｊ]. ＪＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ６４ (２):３９９￣４０８. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｊｈｅｐ.２０１５.０８.０３８. [５８] ＡｒｍｓｔｒｏｎｇＭＪꎬＢａｒｔｏｎＤꎬＧａｕｎｔＰꎬｅｔａｌ. Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄａｃｔｉｏｎ ｉｎｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ(ＬＥＡＮ): ｓｔｕｄｙｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｐｈａｓｅＩＩ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄｅｄꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[ Ｊ]. ＢＭＪ Ｏｐｅｎꎬ２０１３ꎬ３(１１):ｅ００３９９５. ＤＯＩ: １０.１１３６/ ｂｍｊｏｐｅｎ￣２０１３￣００３９９５. [５９] ＤｏｎｇＹꎬＬｖＱꎬＬｉＳꎬｅｔａｌ. Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｇｌｕｃａｇｏｎ￣ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ￣ １ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ]. ＣｌｉｎＲｅｓＨｅｐａｔｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌꎬ２０１７ꎬ４１ (３):２８４￣２９５. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｃｌｉｎｒｅ.２０１６.１１.００９. [６０] ＫｕｃｈａｙＭＳꎬＫｒｉｓｈａｎＳꎬＭｉｓｈｒａＳＫꎬｅｔａｌ. Ｅｆｆｅｃｔｏｆｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎｏｎ ｌｉｖｅｒｆａｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ: ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ( Ｅ￣ＬＩＦＴＴｒｉａｌ) [ Ｊ]. Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅꎬ２０１８ꎬ４１(８):１８０１￣１８０８. ＤＯＩ: １０.２３３７/ ｄｃ１８￣０１６５. [６１] ＳａｔｔａｒＮꎬＦｉｔｃｈｅｔｔＤꎬＨａｎｔｅｌＳꎬｅｔａｌ. Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓｉｎｌｉｖｅｒｅｎｚｙｍｅｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｗｉｔｈｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓｉｎ ｌｉｖｅｒｆａｔ: ｓｕｌｔｓｆｒｏｍｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｔｒｉａｌｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅＥＭＰＡ￣ＲＥＧ ＯＵＴＣＯＭＥ ® ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２０１８ꎬ６１(１０):２１５５￣２１６３. ＤＯＩ: １０.１００７/ ｓ００１２５￣０１８￣４７０２￣３. [６２] ＲａｊＨꎬＤｕｒｇｉａＨꎬＰａｌｕｉＲꎬｅｔａｌ. ＳＧＬＴ￣２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ: ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ[Ｊ]. ＷｏｒｌｄＪＤｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１９ꎬ１０(２):１１４￣１３２. ＤＯＩ: １０.４２３９/ ｗｊｄ.ｖ１０.ｉ２.１１４. [６３] ＵＫＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＤｉａｂｅｔｅｓＳｔｕｄｙ( ＵＫＰＤＳ) Ｇｒｏｕｐ. Ｅｆｆｅｃｔｏｆｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｂｌｏｏｄ￣ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｎｔｒｏｌｗｉｔｈｍｅｔｆｏｒｍｉｎｏｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ( ＵＫＰＤＳ３４) [ Ｊ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ１９９８ꎬ３５２ (９１３１):８５４￣８６５. [６４] ＹａｎＪꎬＹａｏＢꎬＫｕａｎｇＨꎬｅｔａｌ. Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅꎬｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎꎬａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅａｄｄｅｄｔｏｍｅｔｆｏｒｍｉｎ: ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｎｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｌｉｐｉｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ[ Ｊ]. Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ６９( ６):２４１４￣２４２６. ＤＯＩ: １０. １００２/ ｈｅｐ.３０３２０. [６５] ＹｏｕｎｏｓｓｉＺＭꎬＲａｔｚｉｕＶꎬＬｏｏｍｂａＲꎬｅｔａｌ. Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｆｏｒｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ: ｉｎｔｅｒｉｍａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ[Ｊ]. Ｌａｎｃｅｔꎬ ２０１９ꎬ３９４( １０２１５): ２１８４￣２１９６. ＤＯＩ: １０. １０１６/ Ｓ０１４０￣６７３６( １９) ３３０４１￣７. [６６] ＮｏｒｔｈｕｐＰＧꎬＦｒｉｅｄｍａｎＬＳꎬＫａｍａｔｈＰＳ. ＡＧＡｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｕｐｄａｔｅ ｏｎｓｕｒｇｉｃａｌｒｉｓｋａｓｓｅｓｓｍｅｎｔａｎｄｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｉｎｃｉｒｒｈｏｓｉｓ: ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗ[ Ｊ]. ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１９ꎬ１７( ４): ５９５￣ ６０６. ＤＯＩ: １０.１０１６/ ｊ.ｃｇｈ.２０１８.０９.０４３. ( 收稿日期 :２０２１￣０１￣０５) ( 本文编辑 : 周丽斌 )

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