专家共识丨HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移及内脏危象诊治专家共识（2025版）

一 共识制订方法学

本共识由健康中国研究中心癌症防治专家委员会发起，参与专家涵盖乳腺外科、肿瘤内科和放疗科等多个相关领域。共识启动时间为2024年4月，定稿时间为2025年6月。在文献检索阶段，共识编写团队以“breast cancer”“metastatic breast cancer”“HR positive HER2 negative”“visceral metastases”“visceral crisis”“乳腺癌”“转移性乳腺癌”“HR阳性HER2阴性”“内脏转移”“内脏危象”等为主要中英文检索词，系统检索了PubMed、Embase、中国知网和万方等数据库中关于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移和内脏危象的相关研究，检索时间为建库至2025年5月，语种限定为中文或英文，主要纳入了系统性综述、荟萃分析、随机对照研究、队列研究、回顾性研究和病例报告等研究类型。共识撰写组基于检索结果对文献证据进行系统总结与分析，结合临床实践经验，同时充分考量我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本及利弊，初步形成推荐意见。随后，通过线下会议研讨与线上函审等形式，对共识草案中的关键内容进行深入探讨、细致审阅与反复修订，最终形成共识终稿。本共识采用德尔菲法由专家组对终稿中的每条推荐意见进行投票，确定共识度。

二 HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌 内脏转移及内脏危象概况

（一）HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移现状 国内外多项研究显示，HR阳性HER2阴性MBC患者中内脏转移的发生率为27.8%~54.2%，其中肺转移（22.0%~32.6%）和肝转移（19.4%~23.6%）最为常见，而脑转移的发生率较低（3.1%~3.8%）。相较于无内脏转移的患者，内脏转移患者死亡风险显著增加［中位总生存期（mOS）：36.9比22.8个月，HR=1.91，95%CI：1.27~2.89，P1.5 ULN；或AST和（或）ALT>3 ULN；或AST>200 U/L且ALT>200 U/L］。肺危象的定义同样存在争议。多数研究均认同由淋巴管炎或肺转移引起的呼吸困难属于肺危象，而有些研究甚至将“需要进行胸腔穿刺”作为标准之一。这与ABC5对肺危象的定义“静息时呼吸困难加重，胸腔积液引流不能缓解”也有所区别。此外，在北欧地区发布的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗现状专家共识中，共识组成员一致认为中枢神经系统的转移灶不属于内脏危象。对于恶性高钙血症，有回顾性研究将其纳入内脏危象范畴。美国内分泌学会发布的成人恶性肿瘤高钙血症治疗指南指出，对于原发性恶性肿瘤的治疗不仅有助于控制高钙血症，还能预防其复发。 推荐意见2：HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏危象指通过症状和体征、实验室检查以及疾病快速进展评估出的严重脏器功能障碍；是指因广泛内脏器官转移导致的危及生命的急性或严重并发症的总称。应迅速采取快速有效的治疗以控制疾病进展。示例：（1）弥漫性肝转移且AST和（或）ALT≥5 ULN，和（或）胆红素进行性升高≥1.5 ULN，同时排除胆道梗阻或非恶性肝病；（2）肺癌性淋巴管炎或双侧肺转移，静息时明显呼吸困难或氧饱和度 针对HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移患者的二线治疗，氟维司群联合CDK4/6抑制剂已经显示出显著的临床获益。例如：MONALEESA-3研究中瑞波西利联合氟维司群治疗肝和（或）肺转移患者的mOS为46.9个月（HR=0.73，95%CI：0.55~0.98）；PALOMA-3研究中哌柏西利联合氟维司群组的mOS为27.6个月（HR=0.85，95%CI：0.64~1.13）；MONARCH 2研究中阿贝西利联合氟维司群组的mOS为40.3个月（HR=0.675，95%CI：0.511~0.891）。 对于经CDK4/6抑制剂治疗进展的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移患者，目前尚无标准的治疗方案。有研究显示，CDK4/6抑制剂治疗失败后，化疗与内分泌联合靶向治疗在PFS方面无显著差异。另外，近期一些新型治疗药物正在被探索和开发，并取得了一定的进展。在Ⅲ期CAPItello-291研究中，与接受安慰剂联合氟维司群治疗的内脏转移患者相比，接受AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群治疗的内脏转移患者死亡风险下降（PFS：HR=0.69，95%CI：0.56~0.84）。另外，在一项Ⅱ期BYLieve研究A队列中，纳入了67%内脏转移患者，结果显示，接受PI3K选择性抑制剂Alpelisib与氟维司群联合治疗的HR阳性HER2阴性PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的mPFS为7.3个月（95%CI：5.6~8.3）。INAVO120研究纳入了80%的内脏转移患者，其结果显示，对于HR阳性HER2阴性且伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，接受PI3K抑制剂Inavolisib与哌柏西利联合氟维司群治疗相较于仅接受哌柏西利联合氟维司群治疗，内脏转移亚组的mPFS显著延长（13.8比7.2个月，HR=0.51，95%CI：0.38~0.69）。此外，新型抗体偶联药物（ADC）在CDK4/6抑制剂经治的HR阳性HER2低表达人群后线研究中显示出良好的临床获益。在Ⅲ期DESTINY-Breast06研究中，纳入了一线、二线内分泌治疗且转移阶段未经化疗的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌，其中近85%的患者合并内脏转移和近90%的患者前线接受过CDK4/6抑制剂治疗，结果显示，肝转移患者接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗与接受化疗相比，mPFS显著改善（11.4比7.0个月，HR=0.58，95%CI：0.46~0.72）。同样，在Ⅲ期TROPiCS-02研究中，纳入了经过内分泌和CDK4/6抑制剂治疗以及二至四线化疗的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中95%的患者合并内脏转移，与接受化疗相比，接受戈沙妥珠单抗（SG）治疗的患者mOS得到显著改善（14.6比10.8个月，HR=0.76，95%CI：0.62~0.93）。 推荐意见4：对于复发转移患者，鼓励进行转移灶的再次活检以重新评估病理状态，例如ER、PR、HER2表达状态，建议完善基因检测以指导后续靶向治疗药物选择。（共识度：100%） 推荐意见5：针对HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移患者的初始治疗，推荐首选内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，并根据患者既往接受内分泌治疗的情况给予分层治疗。具体而言，对于既往未接受内分泌治疗或辅助内分泌治疗结束12个月以上的复发转移患者，推荐首选芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂进行治疗；对于早期辅助AI治疗或一线治疗失败患者，则推荐首选氟维司群联合CDK4/6抑制剂进行治疗。目前在国内已上市的CDK4/6抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。在临床应用时，需综合考虑CDK4/6抑制剂药物的适应证、临床研究结果尤其是总生存获益结果、对生活质量的影响、不良反应特征以及患者个体情况进行治疗选择。（共识度：94.20%） 推荐意见6：CDK4/6抑制剂治疗失败后尚无标准治疗推荐，可根据既往内分泌治疗的敏感性及基因检测结果选择治疗方案，可选治疗方案包括德曲妥珠单抗（HER2低表达）、戈沙妥珠单抗等新型ADC、更换内分泌联合另一种CDK4/6抑制剂、内分泌联合其他作用机制的靶向药物（如PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂）、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）以及化疗等。鼓励患者积极参加科学、合理设计的临床研究。（共识度：100%） （二）HR阳性HER2阴性晚期 乳腺癌内脏危象患者的治疗 1. HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏危象患者的治疗原则：对于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏危象患者，需根据患者既往治疗史及身体状况制定治疗方案。 2. HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏危象患者的初始治疗：化疗在内脏危象患者中的疗效：一项回顾性研究显示，HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者接受以铂类为基础的联合化疗时，伴有内脏危象患者的mOS显著低于无内脏危象的患者（3.5比6.8个月，P1.5 ULN］的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者接受阿贝西利联合内分泌治疗与单药化疗序贯阿贝西利联合内分泌治疗相比，获得了更高的早期ORR。在PAMDA研究中，HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌高风险人群（具有化疗指征，既往未接受过针对转移/复发疾病的治疗，且排除了无症状骨转移和寡转移疾病的患者）接受哌柏西利联合内分泌治疗比单药化疗获得更长的TTF。因此，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是内脏危象前驱期患者的一种有效治疗措施，其临床疗效及安全性优于化疗。 推荐意见14：针对HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏危象前驱期患者的全程诊疗，参考HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移患者的诊治推荐意见，同时应密切关注其临床症状、体征、实验室检查及疾病进展情况，尽最大可能防止其进展为内脏危象。鼓励患者积极参加科学、合理设计的临床研究。（共识度：98.55%） 推荐意见15：RIGHT Choice研究表明，CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗“临床侵袭性疾病”（包括内脏危象前驱期）患者可获得良好的临床获益。针对HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏危象前驱期患者，CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗是优选的一线治疗方案（针对晚期阶段未接受治疗或辅助内分泌治疗结束12个月以上复发转移的患者）。（共识度：98.55%）

五 总结与展望

本共识专家组基于循证医学证据和临床经验，提出了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌内脏转移和内脏危象的临床诊断标准，并创新性地提出了内脏危象前驱期的定义。针对HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，建议根据内脏转移、内脏危象和内脏危象前驱期以及初治和经治人群进行分层治疗。 一方面，内脏危象一直是乳腺癌临床试验入组的排除标准，另一方面，不同研究对于内脏转移和内脏危象的界定标准及患者特征描述的差异，影响了疗效评估结果的一致性和可比性。目前国内外关于内脏转移和内脏危象的大样本流行病学调查及临床研究的资料较少，因此本共识的制订仍存在一定局限性：（1）本共识聚焦共识度高的内脏危象类型，并提出了相应的临床诊断标准，但并未涵盖所有类型，某些特定或罕见类型的诊断标准仍需完善。（2）鉴于当前研究数据的局限性，本共识为内脏转移和内脏危象患者提供了整体性的治疗建议。然而，研究显示不同类型内脏危象患者的预后存在差异，未来仍需探索不同类型内脏转移和内脏危象人群精细化的治疗策略，以实现更加精准的治疗。（3）尽管本共识将脑转移纳入内脏转移的范畴，但鉴于当前临床研究中脑转移患者的纳入比例较低，关于脑转移的治疗建议，仍需基于更多高质量的循证医学证据支持，以确保疗效和安全性。 近年来，已有临床研究探索了治疗HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的新型药物，例如ADC药物、口服SERD、PI3K抑制剂及AKT抑制剂在提高HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者预后方面显示出一定的疗效，但对于内脏转移及内脏危象患者的治疗仍面临诸多挑战。未来需开展更多包括内脏转移及内脏危象患者在内的大规模、多中心临床研究，以提供更多高质量的循证依据，为患者带来更多的治疗选择。 本共识制订专家委员会名单 牵头专家： 潘跃银［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤内科］；殷咏梅［南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科］；马飞（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 执笔专家： 单本杰［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤内科］；李岩［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤内科］；潘婧［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）西区肿瘤内科］ 学术秘书组： 韩兴华［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤内科］；金功圣（蚌埠医科大学第一附属医院肿瘤外科）；李烦繁（安徽医科大学第二附属医院肿瘤科）；鹿楠楠［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤内科］；马小鹏［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）乳腺外科］；裴静（安徽医科大学第一附属医院乳腺外科）；苏方（蚌埠医科大学第一附属医院肿瘤内科）；张敬杰（安徽医科大学第一附属医院乳腺外科）；张明亮（蚌埠医科大学第一附属医院肿瘤外科）；周守兵［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）西区肿瘤内科］ 审阅专家（按姓氏汉语拼音排序）： 白俊文（内蒙古医科大学附属医院甲乳外科）；陈前军（广东省中医院乳腺科）；陈文艳（南昌市人民医院乳腺内科）；陈益定（浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科）；樊英（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）；傅佩芬（浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科）；甘露（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科）；葛睿（复旦大学附属华东医院普外科）；耿翠芝（河北医科大学第四医院乳腺中心）；郝春芳（天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科）；黄建（浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科）；黎莉（山东大学齐鲁医院肿瘤内科）；李恒宇（海军军医大学附属上海长海医院甲乳外科）；李慧慧（山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺内科）；李曼（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科）；李南林（空军军医大学西京医院甲乳血管外科）；李薇［南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科］；李兴睿（华中科技大学同济医学院附属同济医院甲乳外科）；梁婧（山东第一医科大学第一附属医院肿瘤内科）；廖宁（广东省人民医院乳腺外科）；刘慧（河南省人民医院乳腺外科）；刘健（福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科）；刘新兰（宁夏医科大学总医院肿瘤医院肿瘤内科）；刘运江（河北医科大学第四医院乳腺中心）；刘真真［郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）乳腺科］；罗静（四川省人民医院乳腺外科）；罗婷（四川大学华西医院乳腺疾病中心）；吕铮（吉林大学第一医院肿瘤内科）；马杰（唐山市人民医院乳腺外科）；马力（河北医科大学第四医院乳腺中心）；莫红楠（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）；聂建云（北京大学肿瘤医院云南医院 云南省肿瘤医院乳腺外科）；欧阳取长（湖南省肿瘤医院乳腺内科）；史业辉（天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科）；宋彬（山西白求恩医院妇科乳腺泌尿肿瘤科）；宋国红（北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科）； 宋玉华（青岛大学附属医院乳腺腺病诊疗中心）；孙刚（新疆维吾尔自治区人民医院乳腺头颈外科）；孙涛（辽宁省肿瘤医院乳腺内科）；孙正魁（江西省肿瘤医院乳腺肿瘤外科）；滕月娥（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）；佟仲生（天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科）；王海波（青岛大学附属医院乳腺腺病诊疗中心）；王浩（四川省肿瘤医院乳腺科）；王红霞（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科）；王守满（中南大学湘雅医院乳腺科）；王殊（北京大学人民医院乳腺中心）；王树森（中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科）；王涛（解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科）；王晓稼（浙江省肿瘤医院乳腺内科）；王永胜（山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺外科）；王玉（山西省肿瘤医院乳腺放疗科）；王中华（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）；吴新红（湖北省肿瘤医院乳腺中心）；徐贵颖（吉林省肿瘤医院乳腺外科）；徐玲（北京大学第一医院甲状腺乳腺外科）；徐莹莹（中国医科大学附属第一医院乳腺外科）；薛妍（西安国际医学中心医院肿瘤内科）；闫敏［郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）乳腺科］；杨犇龙（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）；杨谨（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）；杨碎胜（甘肃省肿瘤医院乳腺一科）；姚峰（武汉大学人民医院乳腺甲状腺中心）；姚和瑞（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科）；叶松青（福州大学附属省立医院乳腺外科）；袁芃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）；张殿龙（大连大学附属中山医院乳腺甲状腺外科）；张剑（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科）；张莉莉（江苏省肿瘤医院 江苏省肿瘤防治研究所 南京医科大学附属肿瘤医院内科）；张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科）；张淑群（西安交通大学第二附属医院肿瘤乳腺疾病诊疗中心）；赵兵（新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺内科）；曾晓华（重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心） 点击左下角“阅读原文”，获取更多文章信息 来源：中华医学杂志 编辑：罗茜 初审：沈锡宾 终审：刘冰

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