白细胞介素-1抑制剂治疗自身免疫性炎症性疾病专家共识（2026版）

一、共识制订方法

1.共识目的:指导和促进各级各类接诊成人或儿童AIDD的临床医师规范、科学地使用IL-1抑制剂治疗AIDD。

2.共识制订工作组:启动时间为2025年4月10日,定稿时间为2025年11月30日。本共识的制订工作组由风湿免疫科、儿科、临床药师及循证医学等多学科专家组成。制订工作组成员按照主要职能分为首席专家、指导委员会、共识组、证据评价组和秘书组。所有制订工作组成员均填写了利益冲突声明表,均声明不存在与本共识相关的经济或非经济利益冲突。制订过程或推荐意见形成未受到资助影响。

3.共识注册:本共识在制订初期撰写了计划书,并在国际实践指南注册与透明化平台(http://www.guidelines-registry.cn)进行了中英文双语注册(注册号:PREPARE-2025CN769)。

4.共识的使用者与目标人群:本共识的使用者为各级各类接诊成人及儿童AIID的临床医师、药师、护理等相关医务工作者。目标人群为共识所涉及成人及儿童AIID患者。

5.临床问题调研与遴选:本共识的临床问题遴选分为3个步骤:(1)首先系统查找和阅读IL-1抑制剂临床治疗领域已发表的指南、临床试验、临床研究,并结合对部分临床医师的调研和访谈结果,初步拟定了16个临床问题;(2)通过问卷星对共识专家进行临床问题重要性调研(采用Likert5分量表:5分:很重要;4分:比较重要;3分:一般重要;2分:不太重要;1分:不重要),同时补充重要但尚未被纳入的临床问题;(3)召开专家组会议,对临床问题调研结果和新增的2个临床问题清单进行讨论,最终确定本共识所关注的12个临床问题。

6.证据检索与筛选:按照人群、干预、对照、结局(People, Intervention, Control, Outcome, PICO)原则,证据评价组对需解决的12个临床问题进行

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解构,分别制订包含主题词和自由词的检索策略并进行系统检索,检索范围包括:(1) PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science 等英文数据库;(2)中国知网、维普、万方等中文数据库;(3)美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administraion, FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)和 NMPA 官网发布的IL-1 抑制剂药品说明书,并收集美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)、欧洲抗风湿联盟(European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR)及中华医学会等权威学术团体的相关指南与共识、ACR/EULAR等国际会议。检索时限涵盖建库至2025年6月30日,主要纳入系统评价、荟萃分析、随机对照试验(randomized control trial, RCT)、队列研究、病例-对照研究、病例系列、病例报告和指南/共识等。完成文献检索后,针对每个临床问题,均由2位证据评价组成员按照文献题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献,确定纳入符合具体临床问题的文献(发表语言限定为中、英文),完成筛选后2人进行核对,如存在分歧,则通过共同讨论或咨询指导委员会确定。

7. 证据质量评价:对不同类型的研究选用不同的证据质量评价工具进行评价。使用系统评价偏倚风险评价工具2(A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews 2, AMSTAR 2) [2] 对系统评价和荟萃分析进行偏倚风险评价;分别使用Cochrane偏倚风险评价工具(Risk of Bias, ROB,针对RCT) [3]、纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS,针对队列研究和病例-对照研究)和加拿大卫生经济研究所量表(IHE,针对病例系列和病例报告)对相应的原始研究进行偏倚风险评价。评价过程由2位证据评价组成员独立完成,如存在分歧,则通过共同讨论或咨询循证医学专家解决。

8. 证据分级:采用2011年版牛津循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, OCEBM)标准对每个临床问题的证据质量进行分级。证据等级由高到低分为5级:I级,随机试验或单病例RCT的系统评价;II级,随机试验或具有显著效果的观察性研究;III级,非随机对照队列或回顾性研究;IV级,病例系列、病例对照研究或历史对照研究;V级,基于机制的推理。对于部分无证据支持的临床问题,本共识依据专家临床经验,形成基于专家共识的推荐意见,即良好实践主张

(Good Practice Statement, GPS) [4]

9. 推荐意见的形成:指导委员会、秘书组及证据评价组基于国内外现有证据情况,同时考虑中国患者的偏好与价值观、干预措施的成本、利弊和可及性等,通过讨论初步形成符合我国临床诊疗实践的推荐意见,分别于2025年7月13日和2025年10月31日进行两轮推荐意见的德尔菲调查(强推荐/条件推荐或强反对/条件反对),以问卷形式达成对推荐意见的等级,原则为:(1)若强推荐(或强反对)的票数超过50%,则确定为强推荐(或强反对);(2)若强推荐(或强反对)的票数少于50%,但推荐(或反对)的总票数合计超过80%,则确定为条件推荐(或条件反对);(3)若推荐(或反对)的总票数合计少于80%,对推荐意见进行相应的修改并进入下一阶段讨论,直至最终达成共识。在现有证据的基础上,指导委员会、秘书组及证据评价组对专家提出的修改意见进一步讨论、修改和完善。

10.共识意见的撰写、外审及批准:推荐意见达成共识后,由执笔专家完成共识全文撰写,经所有共识专家组成员同意后,邀请外审小组进行同行评审,并对外审意见进行相应修订与完善,最终提交指导委员会审议通过后确定共识终稿。

11.共识发布与更新:本共识将通过专业期刊、网络及各类学术会议进行推广与发布,确保临床医师及其他利益相关群体充分了解本共识,促进临床医师的相关从业人员对共识内容的规范理解与合理应用。

二、国内外已经获批上市的IL-1抑制剂及其适应证

截至目前,国内外已经获批上市IL-1抑制剂有4个,均为皮下注射给药,其获批的适应证见表1。阿那白滞素是一种重组IL-1Ra,通过竞争性抑制IL-1α、IL-1β,与IL-1R结合抑制炎症反应,其半衰期短,为4~6h,因此需要每天给药,但优点是药物清除快,停药后作用消失快,因此适用于短期治疗或急性期过渡、诊断性治疗。利纳西普是一种重组二聚体融合蛋白,作为可溶性诱饵受体能同时结合IL-1α和IL-1β,阻止其与细胞表面IL-1R相互作用,进而阻断IL-1信号传导,其半衰期约为7d,因此需每周给药。卡那单抗是一种全人源的抗IL-1β单抗(IgG1/κ亚型),通过选择性阻断IL-1β抑制炎症反应,其半衰期长,约为26d,因此给药频率低(如每4~8周1次),但国内未上市。伏欣奇拜单抗是国内1.1类新药,一种新型全人源的抗IL-1β单抗(IgG4/

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$\lambda$ 亚型), 其平均半衰期为25.5~30.8 d。

三、共识推荐意见

本共识推荐意见汇总见图1(扫描本文首页二维码可查看本共识推荐意见专家共识率汇总表)。

(一)晶体诱导性关节病

临床问题1:IL-1抑制剂能否用于治疗急性痛风发作?

推荐意见1:急性痛风发作患者，若对常规治

疗包括秋水仙碱、非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID)和(或)糖皮质激素(glucocorticoids, GC)禁忌、不耐受或疗效不足,可用IL-1抑制剂(GPS),包括伏欣奇拜单抗(证据级别II级,强推荐)、卡那单抗(证据级别II级,条件推荐)或阿那白滞素(证据级别II级,条件推荐),控制急性痛风发作。

操作要点:伏欣奇拜单抗:单次皮下注射

表1 目前全球已上市的白细胞介(IL)-1抑制剂及其适应证

|药品名称|FDA适应证|EMA适应证|国内适应证| |---|---|---|---| |阿那白滞素|1.RA:可单药,也可联合DMARD[除外肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂]用于18岁及以上中重度活动性RA患者(在1种或多种DMARD治疗失败后,缓解症状体征并延缓关节结构破坏进展)2.CAPS(NOMID)3.DIRA|1.RA:成人患者,与甲氨蝶呤联用治疗对甲氨蝶呤单药治疗反应不足的RA症状和体征2.COVID-19:用于需要氧疗(低或高流量氧疗)并且血浆可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体>6 ng/ml,存在进展为严重呼吸衰竭的风险的成人患者3.周期性发热综合征[CAPS (FCAS、NOMID/CINCA和MWS)、FMF]:成人、青少年及体重≥10 kg的8个月及以上婴幼儿,其中FMF需联合秋水仙碱(如适宜)4.斯蒂尔病:成人、青少年及体重≥10 kg的8个月及以上婴幼儿,包括AOSD和sJIA,以及具有中至高度疾病活动性的系统性特征,且对NSAID和糖皮质激素治疗后仍持续疾病活动|1. CAPS (FCAS、NOMID/CINCA 和MWS):成人、青少年、儿童和8个月及以上婴幼儿(≥10 kg)2.FMF:成人、青少年和2岁以上儿童(≥10 kg)3.斯蒂尔病:包括AOSD、8个月及以上的婴幼儿(≥10 kg)、儿童、青少年sJIA,或用于接受NSAID或糖皮质激素治疗后疾病仍处于活动状态的患者| |利纳西普|1.CAPS(FCAS和MWS):成人和12岁及以上儿童2.DIRA:成人和体重≥10 kg的儿童3.复发性心包炎:成人和12岁及以上儿童|2012年10月24日因商业因素撤回上市|1.CAPS:成人和12岁及以上青少年CAPS,包括FCAS和MWS2.复发性心包炎:成人和12岁及以上青少年复发性心包炎并降低复发风险| |伏欣奇拜单抗|-|-|痛风性关节炎急性发作:对NSAID和(或)秋水仙碱禁忌、不耐受或缺乏疗效的,以及不适合反复使用类固醇激素的成人患者| |卡那单抗|1.周期性发热综合征[CAPS (FCAS 和MWS)]:适用于成人和4岁及以上儿童;TRAPS:适用于成人和儿科患者;HIDS/MKD:适用于成人和儿科患者;FMF:适用于成人和儿科患者2.斯蒂尔病:包括AOSD和sJIA,适用于2岁及以上患者3.痛风急性发作:成人患者(NSAID与秋水仙碱存在禁忌、不耐受或疗效不足;不宜重复使用糖皮质激素治疗)|1.周期性发热综合征[CAPS (MWS、NOMID、CINCA、FCAS、FCU)、TRAPS、HIDS/MKD、FMF]:成人和2岁及以上儿童及青少年患者,其中FMF需联合秋水仙碱(如适宜)2.斯蒂尔病:包括AOSD和sJIA,单药或联合甲氨蝶呤适用于2岁及以上患者(且对NSAID和全身性糖皮质激素治疗反应不足)3.痛风性关节炎:成人频繁的痛风性关节炎发作(在过去12个月内至少3次,使用NSAID与秋水仙碱存在禁忌、不耐受或疗效不足;不宜重复使用糖皮质激素治疗)|国内未上市|

注:参考截至2025年10月1日中国国家药品监督管理局(NMPA)、美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准的药品说明书;RA为类风湿关节炎;DMARD为改善病情抗风湿药;CAPS为冷吡啉相关周期性综合征;NOMID为新生儿多系统炎性疾病;DIRA为IL-1受体抑制剂缺乏症;FCAS为家族性寒冷性自身炎症综合征;MWS为Muckle-Wells综合征;TRAPS为肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征;HIDS为高免疫球蛋白D综合征;MKD为甲羟戊酸激酶缺乏症;FMF为家族性地中海热;AOSD为成人斯蒂尔病;sJIA为全身型幼年特发性关节炎;NSAID为非甾体抗炎药;COVID-19为新型冠状病毒感染;CINCA为慢性婴儿神经皮肤关节综合征;FCU为家族性冷性荨麻疹;-为无数据

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 注:CAR-T为嵌合抗原受体T细胞;CRS为细胞因子释放综合征;TNF为肿瘤坏死因子

图1 本共识推荐意见汇总图解

200 mg。卡那单抗:单次皮下注射150 mg,如需再次治疗,两次用药间隔应不少于12周。阿那白滞素:皮下注射100 mg/d,持续5 d。

证据概述:一项Ⅱ期RCT纳入125例急性痛风发作频繁(既往12个月内≥2次发作)的患者,随机接受伏欣奇拜单抗单皮下注射200mg或口服依托考昔120 mg/d直至缓解(疗程最长为8 d),主要终点结果显示,伏欣奇拜单抗组发作关节72 h疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)较基线的降幅比依托考昔组更明显[最小二乘均值差(least squares mean,LSM):-10.91 mm,95%CI:-18.11~-3.72]$^{[5]}$。一项Ⅲ期临床试验(GenSci048-301研究)纳入313例对NSAID和(或)秋水仙碱无效或不耐受的急性痛风发作患者,随机(1:1)分为伏欣奇拜单抗组(200 mg单次皮下注射)或复方倍他米松组(7 mg/ml肌内注射),主要终点结果显示,两组72 h发作关节疼痛缓解相当(LSM:-3.32 mm,95%CI:-7.56~0.91);12周内首次新发作的中位时间在伏欣奇拜单抗组未达到,即超过50%的患者在12周内未发生新发作事件(中位时间>12周),而复方倍他米松组为45.0 d(95%CI:28.0~

63.0)[6]。伏欣奇拜单抗2025年7月经NMPA批准用于治疗对NSAID和（或）秋水仙碱禁忌、不耐受或缺乏疗效以及不适合反复使用GC的成人痛风性关节炎急性发作患者,属说明书内用药。

卡那单抗已获 FDA 及 EMA 批准用于治疗急性痛风发作,但国内尚未上市。β-RELIEVED I 和Ⅱ研究共纳入 456 例频繁发作的难治性痛风关节炎患者(不适用秋水仙碱和 NSAID),主要终点结果显示,卡那单抗组(单次皮下注射 150 mg)用药后 72 h 疼痛 VAS 低于曲安奈德组(LSM: -10.7 mm, 95%CI: -15.4~-6.0, P<0.001);与曲安奈德组相比,12周内再发生急性痛风发作的风险降低 62%[风险比(hazard ratio, HR): 0.38, 95%CI: 0.26~0.57, P<0.001][7]。

阿那白滞素无治疗急性痛风发作的适应证,属于超说明书用药。一项非劣效性RCT纳入88例急性,主要终点结果显示,阿那白滞素5d)组第2~4天平均疼痛评分较基用五点评分量表评估)非劣效于秋或泼尼松等常规治疗[平均变化值,MD):-0.178分,95%CI:-0.44~项II期RCT纳入不适用于NSAID和注痛风发作患者,110例给予阿那白mg/d,连续5d)、55例给予曲安奈儿内注射),主要终点结果显示,两组首发急性痛风发作的自评最疼痛关系线变化(采用VAS0~100mm)无显8,95%CI:-10.8~7.1,P=0.688)[9]

一项RCT研究利纳西普治疗原发性急性痛风发作,主要疗效终点结果显示,利纳西普单药组(单次皮下注射320mg,n=73)治疗后第24~72 h患者自评的发作关节疼痛评分较基线的平均降幅显著低于吲哚美辛单药组(n=75)(-0.69比-1.40,P<0.001)[10],即利纳西普单药缓解急性痛风发作的关节痛不如吲哚美辛单药,故暂不推荐。

2020年ACR痛风管理指南提出,在其他抗炎治疗耐受差或禁用时,建议条件性使用IL-1抑制

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剂[11]。2023年中国香港痛风管理指南建议,针对急性痛风发作患者,IL-1抑制剂可在常规治疗[包括秋水仙碱、NSAID和(或)GC]无效或禁用时作为治疗选择,其中阿那白滞素可有效缓解急性痛风发作导致的疼痛和炎症,卡那单抗在减轻急性发作疼痛方面显示出有效性[12]。

临床问题2:痛风患者启动降尿酸药物治疗时，IL-1抑制剂能否用于预防急性痛风发作?

推荐意见2:痛风患者在启动降尿酸药物治疗时,若对秋水仙碱或NSAID禁忌、不耐受或疗效不足,考虑使用IL-1抑制剂预防急性痛风发作(GPS),包括伏欣奇拜单抗(证据级别II级,条件推荐)、卡那单抗(证据级别II级,条件推荐)或利纳西普(证据级别I级,条件推荐),降低急性痛风发作风险。

操作要点:伏欣奇拜单抗:单次皮下注射100mg。卡那单抗:单次皮下注射25mg。利纳西普:首剂160mg,之后每周80mg,皮下注射。预防急性痛风发作的抗炎治疗应在降尿酸治疗的基础上使用,血尿酸达标并稳定后可逐渐停用预防药物。专家提醒,目前IL-1抑制剂药物价格昂贵,因此仅作为可选方案之一,治疗选择更应考虑患者的个体情况。

证据概述:迄今,IL-1抑制剂均无预防急性痛风发作的适应证,属于超说明书用药。一项双盲RCT纳入83例高尿酸血症和痛风患者,发现在启动别嘌醇的同时,联合利纳西普(首剂320mg之后每周160mg,n=41)较安慰剂(n=42)显著降低12周内人均发作次数(0.15比0.79,P=0.0011)和发作患者比例(14.6%比45.2%,P=0.0037)[13]。2024年关于利纳西普的一项网状荟萃分析纳入另外5项RCT,共758例启动降尿酸治疗的痛风患者,结果显示,与单独使用降尿酸治疗相比,联合使用利那西普[首剂320mg之后每周160mg,相对危险度(relative risk,RR):0.35,95%CI:0.25~0.50;首剂160mg之后每周80mg,RR:0.43,95%CI:0.31~0.60)]以及秋水仙碱(RR:0.50,95%CI:0.35~0.72)均显著降低急性痛风发作风险;RR值越低,急性痛风发作的风险越低[14]。2023年中国香港痛风管理指南建议,对于不适合使用秋水仙碱或NSAID的患者,IL-1抑制剂可作为痛风预防的二线治疗选择,如利纳西普可用于降低急性痛风发作风险[12]。

一项RCT纳入432例痛风患者,在降尿酸治疗开始时联合用药,按1:1:1:1:1:1:2比例随机分配

至单次皮下注射卡那单抗组(剂量分别为25、50、100、200或300 mg)、每4周皮下注射卡那单抗组(共4次,剂量依次为50、50、25、25 mg)和秋水仙碱组(0.5 mg/d),疗程均为16周。主要终点结果显示,与秋水仙碱预防急性痛风发作疗效相当的卡那单抗剂量低于本研究设定的最低剂量,即卡那单抗最低剂量(单次皮下注射25 mg)效果已显著优于秋水仙碱;而卡那单抗≥50 mg的多个剂量组预防急性痛风发作的疗效相当。次要终点结果显示,设定秋水仙碱组患者急性痛风发作风险RR值为1,使用卡那单抗≥50 mg的多个剂量组患者RR值则为0.28~0.38(P<0.01)[15]。

一项Ⅱ期开放标签的RCT纳入165例启动降尿酸治疗的痛风患者,在开始降尿酸治疗的同时,随机(1:1:1)接受伏欣奇拜单抗100mg组(单次皮下注射100mg)、200mg组(单次皮下注射200mg)或秋水仙碱(0.5mg/d,持续12周)治疗,主要终点结果显示,随访12周时,秋水仙碱组和伏欣奇拜单抗100mg组的校正的平均急性发作次数分别为0.34和0.02次;设定秋水仙碱组患者急性痛风发作风险RR值为1.00,则伏欣奇拜单抗100mg组患者RR值为0.05(95%CI:0.01~0.43,P=0.006);伏欣奇拜单抗200mg组在整个12周内无任何急性发作[16]。虽然该项研究为开放标签,但由于主要终点为客观指标,基本不受主观影响,未使用盲法不会增加偏倚风险,故不给予降级,证据级别仍为Ⅱ级。

临床问题3:IL-1抑制剂能否用于治疗焦磷酸钙沉积病(calcium pyrophosphate deposition disease, CPPD)?

推荐意见3:CPPD患者急性或慢性发作期,若对传统治疗禁忌、不耐受或疗效不足,考虑使用阿那白滞素缓解炎症发作(证据级别III级,条件推荐)。

操作要点:阿那白滞素,皮下注射100 mg/d,持续3~5 d。

证据概述:阿那白滞素无CPPD的适应证,属于超说明书用药。一项多中心回顾性研究纳入16例对常规治疗禁忌或失败的老年CPPD患者,予阿那白滞素100 mg/d治疗,其中14例(87.5%)患者获良好或部分应答[17]。另一项基于病例系列或病例报告的回顾性系统综述纳入11项研究,其中74例CPPD患者使用阿那白滞素100 mg/d治疗,结果显示,在难治性或标准治疗禁忌的CPPD患者中,阿那白滞素控制急性发作的临床应答率为

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80.6%,慢性发作为42.9%,且短期治疗耐受性良好[18]。2021年一项RCT试点研究纳入15例急性CPPD患者,主要终点结果显示,阿那白滞素组(100 mg/d,共3d)和泼尼松(30 mg/d,共3d)组治疗后72 h疼痛VAS(0~100 mm)均较基线显著下降,但两组的平均降幅差异无统计学意义(-39比-23 mm,P>0.05)[19]。2023年一项单中心回顾性病例系列研究比较了12例阿那白滞素100 mg/d治疗和67例常规治疗的CPPD患者的疗效,结果显示,阿那白滞素组症状显著缓解中位时间明显短于常规治疗(1.7比4.6d,原文无P值),完全缓解中位时间亦明显短于常规治疗(3.6比7.6d,原文无P值),且耐受性良好[20]。

(二)自身炎症综合征

临床问题4:IL-1抑制剂能否用于治疗斯蒂尔病(包括AOSD和sJIA)?

推荐意见4.1:中重度活动性sJIA患者可在疾病确诊后尽早启用IL-1或IL-6抑制剂治疗，以达到疾病应答及避免长期全身使用GC,二者无优先顺序(GPS)。IL-1抑制剂包括阿那白滞素(证据级别II级,强推荐)、卡那单抗(证据级别II级,强推荐)、利纳西普(证据级别II级,条件推荐)及伏欣奇拜单抗(证据级别III级,条件推荐)。

操作要点:满足以下临床特征的活动期sJIA患者可在疾病确诊后尽早启用IL-1或IL-6抑制剂治疗:≥2个关节存在活动性关节炎;1周内至少1d发热超过38℃;C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)>30 mg/L;伴全身症状(皮疹、肝脾肿大、浆膜炎等)。阿那白滞素:具体用法参照国内药品说明书,即体重50 kg或以上的患者,推荐剂量为100 mg/d,皮下注射给药;体重不足50 kg者应按照体重给药,起始剂量为1~2 mg/(kg·d);对于反应不足的儿童,剂量可增加至4 mg/(kg·d),直到治疗应答。卡那单抗:每4周皮下注射2~4 mg/kg,单次给药最大剂量不超过300 mg;应警惕巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)的发生。利纳西普:负荷剂量4.4 mg/kg,随后每周皮下注射2.2 mg/kg维持治疗;或伏欣奇拜单抗:每4周皮下注射3.0 mg/kg。

证据概述:阿那白滞素已获NMPA及EMA批准用于8个月及以上(体重≥10kg)的婴幼儿、儿童和青少年的中度至重度活动性斯蒂尔病(含sjIA);或用于接受NSAID或GC治疗后疾病仍活动者,可单独使用或与其他抗炎药及改善病情抗风湿药

(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)联合使用[21]。故阿那白滞素治疗斯蒂尔病属于说明书内用药。一项RCT旨在评估阿那白滞素治疗既往标准剂量GC疗效不佳的活动性sJIA患者的疗效,分别接受阿那白滞素[2 mg/(kg·d)皮下注射,最大剂量100 mg/d,n=12]或安慰剂(n=12)治疗,主要终点结果显示,阿那白滞素治疗1个月时的改良幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)的儿科版ACR30%改善(ACR pedi30)应答率较安慰剂显著提高(67%比8%,P=0.003)[22]。

卡那单抗已获FDA及EMA批准用于2岁及以上且对NSAID和全身性GC治疗反应不足的sJIA患者。一项III期RCT纳入2~19岁具有活动性系统性特征(包括发热、≥2个活动性关节、CRP>30 mg/L)的sJIA患者,泼尼松(或等效GC)剂量≤1.0 mg/(kg·d),双盲随机分配接受单次皮下注射卡那单抗(4 mg/kg, n=42)或安慰剂(n=42),结果显示,卡那单抗组第15天JIA ACR pedi30应答率显著高于安慰剂组(84%比10%,P<0.001)[23]。

利纳西普无治疗sJIA的适应证,属于超说明书用药。一项RCT纳入71例伴有≥2个关节受累的sJIA患者(基线接受稳定剂量的甲氨蝶呤、GC治疗),随机接受利纳西普(负荷剂量4.4 mg/kg,随后每周皮下注射2.2 mg/kg维持治疗,n=36)或安慰剂(4周后转为利纳西普治疗,n=35)治疗,在治疗12周内利纳西普组达到主要复合终点[JIA ACR pedi30应答+2周无发热(体温<38.5℃)+基线GC减量至少10%]的中位应答时间显著短于安慰剂组[4周(IQR:2~10周)比8周(IQR:6~>12周),P=0.007][24]。

伏欣奇拜单抗无治疗sJIA的适应证,属于超说明书用药。2025年EULAR年会报道了一项II期RCT摘要(ClinicalTrials. gov平台注册号:NCT05925452),评估了伏欣奇拜单抗治疗活动性sJIA的疗效,50例患者分别接受每4周皮下注射伏欣奇拜单抗3mg/kg、4mg/kg或每2周静脉注射托珠单抗(8~12mg/kg)治疗,主要终点结果显示,治疗后第28天3组分别有94.1%、75.0%和82.4%的患者达到改良JIA ACR pedi30应答。安全性方面,伏欣奇拜单抗3mg/kg组、4mg/kg组中的治疗相关不良事件发生率低于托珠单抗组,分别为23.5%、50.0%和76.5%;伏欣奇拜单抗常见不良反应为上呼吸道感染、高脂血症和贫血,托珠单抗组为上呼吸道感染、高胆固醇血症和白细胞计数减少[25]。由

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中华医学杂志2026年4月7日第106卷第13期 Natl Med J China, April 7, 2026, Vol. 106, No. 13

于研究样本量较小,且尚未经过同行评议全文发表,故伏欣奇拜单抗治疗sJIA的证据级别为III级;然而,考虑到其可作为传统治疗无效或无法使用其他生物制剂时的备选方案,故专家共识为“条件推荐”,且共识率达98%。

2021年ACR关于JIA治疗指南建议,无论是否合并MAS, sJIA患儿初始治疗均可有条件使用IL-1或IL-6抑制剂,二者无优先顺序[26]。《中国幼年特发性关节炎诊断及治疗临床实践指南(2023版)》[27]提及,阿那白滞素和卡那单抗可作为托珠单抗治疗失败后的选择。2024年EULAR/欧洲儿童风湿病学会(Pediatric Rheumatology European Society, PReS)发表的斯蒂尔病诊断与管理指南提出,为避免长期全身使用GC,AOSD和sJIA患者应优先选择IL-1或IL-6抑制剂,并于疾病确诊后尽早启用[28]。

推荐意见4.2:包括未接受GC治疗在内的AOSD患者病程早期即可使用IL-1抑制剂治疗(GPS),包括阿那白滞素(证据级别III级,强推荐)和卡那单抗(证据级别II级,强推荐),以缓解病情并减少GC使用总量。对于排除细菌性脓毒症的危及生命AOSD,可启用短效IL-1抑制剂(GPS)。

操作要点:阿那白滞素:皮下注射100mg/d,直至病情缓解。卡那单抗:每4周皮下注射4mg/kg,单次给药最大剂量不超过300mg,可连续使用,直至病情缓解及GC减停。考虑目前国内IL-1抑制剂药物价格昂贵,应关注药物经济学问题。

证据概述:阿那白滞素已获NMPA及EMA批准用于中重度活动性斯蒂尔病(含AOSD)。一项开放、多中心RCT纳入22例难治性AOSD患者(泼尼松≥10 mg/d、联用或不联用DMARD仍存在活动性疾病),分为阿那白滞素(100 mg/d,皮下注射,n=12)和DMARD组(包括甲氨蝶呤/硫唑嘌呤/来氟米特等,n=10),主要终点结果显示,两组8周完全缓解率(无发热,CRP、铁蛋白正常,且关节无肿胀压痛)差异无统计学意义(7/12比5/10,P>0.05)[29]。一项荟萃分析纳入8项研究、共134例AOSD患者,使用阿那白滞素100 mg/d,疗程至少24周,缓解率为0.8166(95%CI:0.6951~0.8969,F=42.7%),完全缓解率为0.6675(95%CI:0.5694~0.7530,F=13.2%,n=106)[30]。

卡那单抗已获FDA及EMA批准用于活动性斯蒂尔病(含AOSD)。一项Ⅱ期RCT评估了卡那单抗治疗AOSD的疗效与安全性,纳入有活动性关节

受累(≥4个触痛和肿胀关节,接受稳定剂量GC、NSAID和传统DMARD治疗)的AOSD患者,分别接受卡那单抗(4mg/kg,最大300mg,每4周皮下注射,n=18)或安慰剂(n=17)治疗,主要终点结果显示,12周时基于红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)的28个关节疾病活动度评分(DAS28-ESR)变化>1.2的患者比例在意向治疗分析中分别为67%和41%[比值比(odds ratio,OR):2.86,95%CI:0.72~11.31,P=0.18],提示传统治疗联合卡那单抗与联合安慰剂无显著性差异[31]。一项意大利多中心真实世界回顾性研究纳入9例AOSD患者(女性8例),中位病程15个月,接受卡那单抗每4周150~300mg,平均疗程(15±12.3)个月;8例(88.9%)3个月时实现临床与实验室完全缓解,系统性疾病活动评分持续显著下降(3个月$P=0.028,6$个月$P=0.028$,末次$P=0.018$),GC中位剂量由15 mg/d降至3个月5 mg/d(P=0.017),3~6个月内5例停用GC[32]。2023年一项回顾性研究分析了自身炎症疾病联盟(Autoinflammatory Diseases Alliance,AIDA)的数据,纳入77例患者(AOSD55例,sJIA 22例),其中39例一线使用卡那单抗,38例二线或二线以上使用卡那单抗,评估卡那单抗的疗效与安全性;患者接受卡那单抗治疗的中位时间为19个月,起始剂量多为每4周4 mg/kg(不超过300 mg)。结果显示,卡那单抗作为一线治疗和二线治疗的两组完全缓解率(71.9%比68.4%)、部分缓解率(23.1%比28.9%)和治疗失败率(5.1%比2.6%)差异均无统计学意义(均P>0.05);但与作为二线治疗相比,卡那单抗作为一线生物制剂能显著减少GC的使用频率(46例减至27例,P=0.004);在平均每日泼尼松(或等效药物)剂量方面,卡纳单抗的一线治疗方案比二线治疗使用剂量更低[从基线的(38.5±76.6) mg/d降至(7.5±14) mg/d,P=0.013][33]。

2022年我国《成人斯蒂尔病诊疗规范》[34]提及可用阿那白滞素、卡那单抗和利纳西普治疗AOSD。2024年荷兰基于循证与共识的AOSD管理的专家推荐提出,IL-1抑制剂是包括未接受GC治疗在内的AOSD患者病程早期的有效治疗方法;对于排除细菌性脓毒症的危及生命AOSD,可优先启用短效IL-1抑制剂;相较于GC,短效IL-1抑制剂对诊断的影响更小,IL-1或IL-6抑制剂在AOSD中的疗效优于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)抑制剂[35]。值得注意的是,AOSD研究不足,推荐意见多从sJIA的证据进行应用拓展。

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临床问题5:IL-1 抑制剂能用于MAS?

推荐意见5:MAS尤其是继发于AOSD或sJIA等风湿病的MAS患者,在GC冲击抗炎、降低MAS进一步进展风险的基础上,若全身炎症仍无法控制,可考虑尽早使用IL-1抑制剂(GPS),包括阿那白滞素(证据级别III级,条件推荐)或卡那单抗(证据级别IV级,条件推荐),以达到病情缓解。

操作要点:阿那白滞素皮下注射5~10 mg/(kg·d), MAS治疗常需高于sJIA常规治疗的剂量。卡那单抗:根据文献报道,儿童患者每4周皮下注射4~25 mg/kg,单次剂量最高300 mg。

证据概述:阿那白滞素无治疗MAS的适应证,属于超说明书用药。一项回顾性研究纳入15例MAS患儿(含13例sJIA相关MAS),所有患者均接受甲泼尼龙冲击治疗,并后续转为口服泼尼松维持,接受阿那白滞素2 mg/(kg·d)皮下注射后,发热消退的中位时间为2 d(IQR,1~4 d),实验室指标恢复正常的中位天数为6 d(IQR,4~9 d)[36]。2025年一项主要基于回顾性病例系列的单中心系统综述显示,含147例sJIA相关MAS患者使用了阿那白滞素1.7~15.4 mg/(kg·d),最大400 mg/d,其中高剂量方案[>5 mg/(kg·d)]常用于重症MAS患者,给药方式包括皮下和静脉注射;其中81例患者报告了结局,包括68例(83%)完全缓解,8例(10%)部分缓解和3例(4%)无效[37]。

一项回顾性病例系列纳入8例接受GC治疗的sJIA合并MAS患儿,在接受卡那单抗治疗(每4周皮下注射4~25 mg/kg)后,MAS均成功缓解;对于在治疗过程中MAS复发或剂量不足的患者,4例患儿将卡那单抗剂量短期上调(单次剂量最高300 mg)后,未观察到明显不良反应[38]。

2021年ACR关于JIA治疗的指南建议,对于合并MAS的sJIA患者,为实现疾病无活动或改善MAS,有条件地推荐IL-1抑制剂优于钙调神经磷酸酶抑制剂单药治疗[26]。2022年国内《全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗专家共识(2022版)》[39]指出,在GC冲击抗炎、降低MAS进一步进展风险的基础上,若全身炎症仍无法控制,可考虑尽早使用包括阿那白滞素和卡那单抗在内的生物制剂治疗。

临床问题6:IL-1抑制剂能否用于治疗川崎病?

推荐意见6:静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)耐药或明确表现出激素依赖性的难治性川崎病患者,考虑使用阿那白滞素退热

或减轻炎症(证据级别III级,条件推荐)。

操作要点:阿那白滞素皮下注射,起始剂量为2 mg/(kg·d);如疗效欠佳可逐步增至6 mg/(kg·d),退热或炎症恢复正常后逐步停药;如连续使用14 d后仍不能退热,则应停用,重新评估发热的原因。

证据概述:阿那白滞素无治疗川崎病的适应证,属于超说明书用药。一项I/IIa期单臂剂量递增研究共纳入急性川崎病合并冠状动脉瘤患儿,在接受IVIG及英夫利昔单抗基础上联合皮下($n=22$)或静脉注射($n=8$)阿那白滞素2~11 mg/(kg·d),主要终点结果显示,治疗6周耐受性良好,无药物相关严重不良事件;次要终点结果显示,7例治疗组与匹配的仅接受IVIG联合英夫利昔单抗的对照组相比,在治疗完成后24~48 h血清IL-6、IL-8和TNFα水平呈相似下降趋势[40]。另一项II期单臂研究纳入16例IVIG耐药川崎病患儿,接受阿那白滞素皮下注射[起始剂量为2 mg/(kg·d),在发热超过38℃后逐步增至6 mg/(kg·d),疗程14 d],主要终点结果显示,阿那白滞素在退热方面显著有效(意向性分析:75%的患者达到末次剂量调整后48 h内体温<38℃)[41]。2022年我国《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》[42]提出,可选择阿那白滞素治疗激素依赖或对常规治疗反应不佳的难治性川崎病患者,但应用经验有限。2024年美国心脏学会更新的川崎病诊断与管理科学声明指出,阿那白滞素可作为难治性川崎病的治疗选择[43]。

临床问题7:IL-1抑制剂能否用于治疗白塞病?

推荐意见7:对传统治疗禁忌、不耐受或疗效不足的难治性白塞病相关葡萄膜炎患者,考虑使用阿那白滞素或卡那单抗治疗,减少眼部炎症发作次数(证据级别III级,条件推荐)。

操作要点:阿那白滞素皮下注射100~200 mg/d。卡那单抗每6~8周皮下注射150 mg。

证据概述:阿那白滞素和卡那单抗均无白塞病及免疫性葡萄糖膜炎适应证,属于超说明书用药。一项多中心回顾性研究纳入19例对传统治疗产生抵抗的白塞病相关葡萄糖膜炎患者(31只受累眼睛),主要终点结果显示,IL-1抑制剂(68.4%的患者接受阿那白滞素治疗,其余患者接受卡那单抗治疗)在12个月内显著减少眼部炎症发作(200次/100例年降至48.87次/100例年,$P<0.001)^{[44]}$。2019年一项系统综述结果显示,使用阿那白滞素或卡那单抗治疗显著降低了眼部炎症发作率(从每100患者年200次降至48.8次,$P<0.001$)、发生眼部炎症的受试

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中华医学杂志2026年4月7日第106卷第13期 Natl Med J China, April 7, 2026, Vol. 106, No. 13

者比例(19/19比6/19,P<0.001)以及眼部脉管炎的百分比[由64.5%(20/31)降至20.8%(5/24),P=0.001];使用阿那白滞素(100 mg/d)的13例受试者中有3例因缺乏疗效、1例因继发失效而中断治疗,使用卡那单抗(每4~8周150 mg或每6周300 mg)6例受试者中有1例因中枢神经系统症状复发而中断治疗[45]。2020年一项多中心回顾性研究旨在评估影响IL-1抑制剂持续应答的因素,连续36例接受阿那白滞素(100 mg/d)或卡那单抗(每8周150 mg、1例为每6周150 mg)治疗的白塞病患者;组1的18例患者中9例伴葡萄膜炎,IL-1抑制剂治疗12个月以上,完全缓解率为100%(18/18),平均复发时间为79.7周(±62.4周);组2的18例患者中3例伴葡萄膜炎,12个月内由于疗效不佳停药,完全缓解率为38.9%(7/18),复发时间为18.8周(±14.2周)[46]。

临床问题8:IL-1抑制剂能否用于预防或治疗接受嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)治疗相关的细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)等不良反应?

CRS是一种由CAR-T细胞及其他免疫效应细胞(包括巨噬细胞、单核细胞等)过度活化所引发的系统性炎症反应综合征,其核心病理生理机制涉及多种促炎细胞因子[如IL-6、干扰素(interferon, IFN) $\gamma$、IL-1$等]的级联释放,导致全身炎症反应。临床表现以发热(体温≥38℃)为特征性首发症状,可进一步发展为低血压、低氧血症及多器官功能障碍等严重并发症[47]。作为CAR-T细胞治疗过程中最常见且最具临床挑战性的不良反应,CRS的严重程度与其释放的细胞因子水平呈正相关,是影响治疗安全性的关键因素之一。根据美国移植和细胞治疗协会(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)共识,CRS基于发热、低血压及缺氧的严重程度分为1~4级[48];免疫效应细胞相关神经毒性综合征(Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)基于免疫效应细胞相关脑病(immune effector cell-associated encephalopathy, ICE)评分、意识水平、癫痫发作、运动功能障碍及颅内压升高/脑水肿的严重程度分为0~5级[49]。

推荐意见8.1:接受CAR-T细胞治疗的患者,考虑使用阿那白滞素预防CRS,降低重症CRS的发生率(证据级别III级,条件推荐)。

操作要点:阿那白滞素的预防性用药推荐方案

为自CAR-T细胞输注后第2日起,皮下注射200 mg/d,疗程至少持续10d。

证据概述:阿那白滞素无预防CAR-T相关CRS的适应证,属于超说明书用药。一项关于使用阿那白滞素预防CAR-T治疗相关CRS的单臂Ⅱ期临床研究,纳入31例接受抗CD19CAR-T细胞治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤患者,所有患者接受预防性阿那白滞素皮下注射(100mg每12小时1次),自CAR-T输注后第2日开始,持续至少10d[中位疗程11d(10~27d)],结果显示,CRS发生率为74%,但CRS≥3级的重症患者仅为6.4%;100d时总体缓解率(根据Lugano标准评估)达77%(95%CI:59%~90%),完全缓解率达65%[50]。另一项关于阿那白滞素联合阿基仑赛注射液治疗在降低复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)患者发生CRS及神经毒性的Ⅱ期临床研究纳入了15例患者,从细胞输注当天开始,给予阿那白滞素200mg/d连续7d,并可选择延长至最多14d;结果显示,全等级CRS及神经毒性的发生率为93%和66%,≥2级的CRS发生率为53%,未显示出对CRS及神经毒性显著的预防作用[51]。

推荐意见8.2:经托珠单抗治疗仍CRS≥2级且症状恶化,或ICANS≥2级经高剂量GC治疗症状恶化或无改善的难治性CAR-T治疗相关不良反应患者,考虑使用阿那白滞素,缓解CRS/ICANS,降低死亡率(证据级别IV级,条件推荐)。

操作要点:阿那白滞素可皮下或静脉给药,日剂量可依据病情需要增至200mg以上。

证据概述:一项关于使用阿那白滞素治疗CAR-T治疗后难治性CRS的回顾性多中心队列研究,纳入43例CAR-T治疗后难治性CRS患者(经托珠单抗治疗CRS≥2级且症状恶化),或ICANS≥2级经高剂量GC治疗症状恶化或无改善的患者,主要终点结果显示,阿那白滞素总体耐受性良好,3例(7%)因肝酶升高、皮下血肿等不良反应停药;次要终点结果显示,阿那白滞素启动后第28天,高剂量组(>200 mg/d静脉给药,n=28)与低剂量组(100~200 mg/d皮下或静脉给药共15例)的治疗相关死亡率(TRM)累积发生率分别为0和47%(95%CI:20%~70%),高剂量组(>200 mg/d)的CRS/ICANS中位累积缓解时间为7d,多因素分析提示高剂量阿那白滞素与更低的TRM显著相关,即每增加1 mg/(kg·d)剂量,TRM风险降低59%(HR=0.41,95%CI:0.17~0.96,P=0.039)[52]。

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(三)周期性发热综合征

临床问题9:IL-1抑制剂能否用于治疗 CAPS?

推荐意见9: CAPS患者可使用IL-1抑制剂(GPS),包括阿那白滞素(证据级别III级,强推荐)、利纳西普(证据级别II级,强推荐)或卡那单抗(证据级别II级,强推荐),缓解症状。

操作要点:阿那白滞素:皮下注射1~2 mg/(kg·d)。利纳西普:每周皮下注射160 mg(首剂320 mg)。卡那单抗:每8周皮下注射150 mg,直至症状缓解,部分患者可能需要根据治疗反应调整剂量(如增至300 mg或缩短给药间隔)。

证据概述:CAPS或NLRP3相关自身炎症性疾病(NLRP3-AID)是由NLRP3基因功能获得性突变引起的、罕见的常染色体显性遗传性自身炎症疾病,临床表现包括荨麻疹样皮疹、寒冷/压力引发的发作、感音神经性听力损失、慢性无菌性脑膜炎、骨骼异常。CAPS包括:(1)轻度NLRP3-AID表型:家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS);(2)中度NLRP3-AID表型:Muckle-Wells综合征(MWS);(3)重度NLRP3-A/D表型:慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome,CINCA),新生儿起病的多系统炎症性疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease,NOMID)[53]。

阿那白滞素已获NMPA及EMA批准用于≥8个月、体重≥10kg的CAPS患者。一项前瞻性、开放标签单臂研究纳入18例NOMID患者,使用阿那白滞素[1~2 mg/(kg·d)皮下注射]治疗,主要终点结果显示,患者疾病特异性日记评分在治疗第3个月时较基线显著降低[中位值0.29(IQR:0.08~0.84)比3.70(IQR:2.16~4.84)分,P<0.001],血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)、CRP和ESR在治疗第3个月时较基线显著降低(均P<0.001),且疗效持续至第6个月[54]。

利纳西普已获NMPA及FDA批准用于≥12岁的CAPS患者(包括FCAS、MWS)。两项纳入47例18岁以上、有明确的NLRP3基因突变并有典型表现的CAPS患者连续III期研究[55],研究1是一项为期6周的RCT,患者随机接受利那西普每周160 mg(首剂320 mg) (n=23)或安慰剂(n=24)治疗,主要终点结果显示,利纳西普组关键症状复合评分较基线降低2.6分(-84%),显著优于安慰剂组[降低0.3分(-13%),P<0.001],并显著改善所有次要终点指标(多症状/单症状发作天数、医患整体评估、

日常活动限制及CRP/SAA水平);随后在研究2(初始为期9周的利纳西普单盲治疗阶段,随后进入为期9周的双盲、安慰剂对照撤药阶段)中,结果显示,利纳西普组在维持症状改善方面显著优于安慰剂组,利那西普组在主要终点关键症状复合评分平均变化仅增加0.1分,安慰剂组则增加1.0分($P=0.0002, n=45$)。

卡那单抗已获FDA及EMA批准用于成人和2岁及以上儿童及青少年CAPS患者。一项撤药研究,导入期35例CAPS患者接受1次150mg卡那单抗治疗,其中1例应答不足,34例15d内达到完全缓解(97%)且8周无复发,排除3例患者(1例病情波动,2例害怕随机到安慰剂而撤退),最终31例进入双盲期,结果显示,卡那单抗组(每8周1次150mg,n=15)治疗24周全部缓解,安慰剂组(n=16)中81%(13/16)出现疾病复发($P<0.001)^{[56]}$。

2020年一篇系统文献回顾纳入72项研究(其中包括4项RCT),涵盖43项CAPS相关研究以及13项多队列研究。结果显示,阿那白滞素[100 mg/d或1~5 mg/(kg·d)]和利纳西普(每周160 mg或2.2 mg/kg)均对CAPS具有良好的控制炎症疗效[57]。2021年EULAR/ACR关于IL-1介导的自身炎症性疾病的诊断、管理及监测要点建议,IL-1抑制剂是CAPS的标准治疗方案;当临床高度怀疑CAPS时,可启动IL-1阻断治疗;推荐药物包括卡那单抗、阿那白滞素和利纳西普,其中阿那白滞素可能是治疗中枢神经系统疾病最有效的IL-1抑制剂;对于严重病例和(或)更年轻儿童,可能需要更高剂量和更频繁地使用IL-1抑制剂以控制疾病活动、防止并发症;轻症患者可减少给药频率[53]。2022年国内《儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识》[58]提出,CAPS的治疗应首选IL-1抑制剂。

临床问题10:IL-1抑制剂能否用于治疗 FMF?

推荐意见10:对秋水仙碱耐药的FMF患者可使用IL-1抑制剂(GPS),包括阿那白滞素(证据级别II级,强推荐)、卡那单抗(证据级别II级,强推荐)或利纳西普(证据级别II级,条件推荐),减少发作次数。

操作要点:阿那白滞素:具体用法参照国内药品说明书,即体重50kg或以上的患者,推荐剂量为100 mg/d,皮下注射给药;体重不足50kg的患者,推荐剂量为1~2 mg/(kg·d)。卡那单抗:每4周皮下注射150~300 mg。利纳西普:每周皮下注射2.2 mg/kg(最高160 mg)。FMF发作的定义为医师

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中华医学杂志2026年4月7日第106卷第13期 Natl Med J China, April 7, 2026, Vol. 106, No. 13

总体评估(Physician Global Assessment, PGA)≥2分且CRP≥30 mg/L;完全缓解的定义为PGA评分<2分、CRP≤10 mg/L或较基线下降≥70%。

证据概述:FMF是由MEFV基因突变导致的常染色体隐性遗传性自身炎症性疾病,特征为反复发作的自限性发热伴浆膜炎,具有进展为AA型淀粉样变性的风险,好发于地中海地区人群[59]。2024年一项系统综述及荟萃分析纳入阿那白滞素和卡那单抗在1399例FMF患者中开展的临床试验和观察性研究,主要终点结果显示,IL-1抑制剂在成人和儿童FMF患者中的完全无发作缓解率分别为60%(95%CI:49%~72%,P=86.18%,n=556)和81%(95%CI:72%~89%,P=83.67%,n=256),亚组分析显示,阿那白滞素与卡那单抗之间的疗效在成人和儿童患者中均无显著差异(P=0.58、0.09)[60]。2024年EULAR/PReS更新的FMF管理建议指出,对于已接受最大耐受剂量的秋水仙碱治疗但疗效不佳的依从性良好的FMF患者,应优先考虑IL-1抑制剂进行补充治疗[61]。

阿那白滞素已获NMPA及EMA批准用于治疗成人、青少年及2岁以上、体重≥10kg的FMF患者,如适用可与秋水仙碱联合使用。因此,国内使用阿那白滞素治疗FMF属于说明书内用药。一项RCT纳入对秋水仙碱耐药的FMF患者,主要终点结果显示,阿那白滞素组(皮下注射100mg/d)患者腹部、胸部、关节和皮肤等部位的每月发作次数显著低于安慰剂组[(1.7±1.7)比(3.5±1.9)次/月,P=0.037,n=25],每月发作<1次的患者例数更多(6/12比0/13,P=0.005)[62]。

利纳西普无治疗FMF的适应证,属于超说明书用药。一项RCT纳入每月至少发作1次的秋水仙碱不耐受或耐药的14例FMF患者,交替接受每周皮下注射利纳西普2.2 mg/kg(最高160 mg)或安慰剂各两个疗程(每疗程3个月),主要终点结果显示,利纳西普导致FMF月发作次数下降幅度显著大于安慰剂组(MD=-1.74,95%CI:-3.4~-0.1,P=0.027) [63]。

卡那单抗已获 FDA 及 EMA 批准用于治疗FMF。一项III期RCT纳入对秋水仙碱耐药的FMF患者,接受卡那单抗(每4周皮下注射150 mg)或安慰剂治疗(部分疾病发作未缓解的患者加用150 mg卡那单抗),结果显示,卡那单抗组完全缓解且直至第16周未出现新发作的患者比例显著高于安慰剂组(61%比6%,P<0.001,n=63),剂量增至300 mg后

提升至71%[64];在72周的长期随访中,患者每4或8周接受卡那单抗150 mg或300 mg治疗,结果显示,58.3%(35/60)患者持续无发作,38.3%(23/60)仅发作1次[65]。

临床问题11:IL-1抑制剂能否用于治疗TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)?

推荐意见11:临床高度怀疑 TRAPS 时,可试验性启用 IL-1 阻断治疗(GPS),包括卡那单抗(证据级别 II 级,强推荐)或阿那白滞素(证据级别 IV 级,条件推荐),缓解病情。

操作要点:卡那单抗每4周皮下注射150 mg或阿那白滞素1.5 mg/(kg·d)治疗,直到病情缓解。TRAPS发作的定义为PGA≥2分且CRP≥30 mg/L;完全缓解的定义为PGA<2分、CRP≤10 mg/L或较基线下降≥70%。当临床高度怀疑TRAPS时,建议试验性启用短效IL-1抑制剂(如阿那白滞素)进行治疗兼诊断。若治疗反应良好且后续基因检测确诊,可根据患者病情、治疗反应、耐受性及便利性需求,考虑调整为中长效IL-1抑制剂(如卡那单抗)进行长期维持治疗。

证据概述:TRAP'S是常染色体显性遗传性自身炎症性疾病,由TNFRSF1A基因杂合突变驱动发病,临床表现为反复发热、疼痛、转移性肌痛伴有红斑触痛,有时可出现眼眶周围水肿和胃肠道症状[66]。

卡那单抗已获 FDA 及 EMA 批准用于治疗 TRAPS。一项III期RCT纳入46例慢性或复发性 TRAPS 患者,接受卡那单抗(每4周皮下注射 150 mg)或安慰剂治疗(部分疾病发作未缓解的患者加用150 mg卡那单抗),结果显示,卡那单抗组完全缓解且直至第16周未出现新发作的患者比例显著高于安慰剂组(45%比8%,P=0.006,n=46);部分患者剂量加至300 mg后缓解率达73%[63];长期随访72周显示,超过94%的患者疾病控制长期维持,69.8%无新发作[67]。

阿那白滞素无治疗TRAPS的适应证,属于超说明书用药。一项回顾性研究纳入5例TRAPS患者[4例儿童,含3例伴有半胱氨酸突变(C52Y、C55Y、C43R),1例伴有R92Q突变;1例成人,伴有C43R突变],所有患者均接受阿那白滞素1.5mg/(kg·d)治疗;结果显示,所有患者对阿那白滞素反应良好,症状消失,急性期反应物水平恢复正常;所有儿童患者在治疗15d后停用阿那白滞素,平均5.6d疾病复发,再次使用阿那白滞素后病情得到

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显著改善,在随后平均11.4个月的观察期内,患者未出现发热或其他疾病相关的临床症状,急性期反应物水平恢复正常[68]。一项回顾性研究纳入7例 TRAPS患者(4例男性,3例女性,平均年龄33岁),其中3例每天使用泼尼松,但症状和炎症标志物并未完全控制,2例确诊肾淀粉样变性并接受过依那西普治疗[1例患者(C43Y)1年后复发,另1例患者(C52Y)出现皮肤反应而4周后停用依那西普],2例无既往治疗史;所有患者均接受阿那白滞素治疗(100 mg/d皮下注射);结果显示,在最后一次随访时(平均治疗持续时间23个月),6例患者症状完全缓解,1例患者(C43Y)在治疗15个月后发生两次腹部发作,维持泼尼松治疗(10 mg/d)后未再发作,最后一次随访时CRP正常[69]。

2021年EULAR/ACR关于IL-1介导的自身炎症性疾病的诊断、管理及监测要点建议,在临床高度怀疑TRAPPS时,可试验性启用IL-1阻断治疗,并指出抗IL-1抑制剂在缓解TRAPPS及预防长期并发症方面显著优于传统DMARD及其他生物制剂[53]。2022年国内《儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识》指出,阿那白滞素对TRAPPS具有一定疗效[58]。

临床问题12:IL-1抑制剂能否用于治疗甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonate kinase deficiency, MKD)?

推荐意见12:当临床高度怀疑MKD时,可试验性启用IL-1阻断治疗(GPS),包括卡那单抗(证据级别II级,强推荐)或阿那白滞素(证据级别III级,条件推荐),缓解病情。若无慢性全身炎症,可在发作时尝试按需使用IL-1抑制剂(GPS)。

操作要点:卡那单抗:每4周皮下注射150 mg,直到病情缓解。阿那白滞素:连续使用1~2 mg/(kg·d)直到病情缓解,或自症状发作按需治疗[100 mg/d或1 mg/(kg·d),持续5~7 d]。MKD发作的定义为PGA≥2分且CRP≥30 mg/L;完全缓解的定义为PGA<2分、CRP≤10 mg/L或较基线下降≥70%。当临床高度怀疑MKD时,建议试验性启用短效IL-1抑制剂(如阿那白滞素)进行治疗兼诊断。若治疗反应良好且后续基因检测确诊,可根据患者病情、治疗反应、耐受性及便利性需求,考虑调整为中长效IL-1抑制剂(如卡那单抗)进行长期维持治疗。

证据概述:MKD是一种罕见的遗传性自身炎症性疾病,根据甲羟戊酸激酶活性和临床表现不同,MKD分为高免疫球蛋白D综合征

(Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome, HIDS)和甲羟戊酸尿症(mevalonic aciduria, MA)两种亚型。一项III期RCT纳入MKD患者,接受卡那单抗(每4周皮下注射150mg)或安慰剂治疗(部分疾病发作未缓解的患者加用150mg卡那单抗),结果显示,卡那单抗组完全缓解且直至第16周未出现新发作的患者比例显著高于安慰剂组(35%比6%,P=0.003,n=72)64。阿那白滞素无治疗MKD的适应证,属于超说明书用药。一项前瞻性观察研究评估了阿那白滞素治疗MKD(2例MA和9例HIDS)的疗效[70]。2例MA患者使用阿那白滞素1~2mg/(kg·d)连续治疗,其中1例患者部分缓解;9例HIDS患者选择连续治疗或按需治疗[自症状发作,100mg/d或1mg/(kg·d),持续5~7d],其中1例连续治疗后完全缓解,但因不良反应而停药,后改为按需治疗;HIDS患者共12次发作,按需使用阿那白滞素使其中8次发作获得临床应答(持续时间缩短≥50%);发热期所有参数显著降低,包括发热持续时间[(2.2±1.7)比(6.3±1.9)d,P<0.001]、症状持续时间[(3.8±3.0)比(7.3±3.0)d,P=0.0152]、最高体温(P<0.001)及血清CRP峰值浓度(P=0.0004),且24h内即可退热。

2021年EULAR/ACR关于IL-1介导的自身炎症性疾病的诊断、管理及监测要点建议,当临床高度怀疑 MKD时,可试验性启用IL-1阻断治疗,并指出MKD患儿通常需要IL-1阻断治疗,若患者无慢性全身炎症,可在发作时尝试按需使用IL-1抑制剂[53]。

四、总结与展望

在已上市的4种IL-1抑制剂中,阿那白霉素和利那西普在CAPS、FMF、AOSD等疾病中已展现出良好疗效,而卡那单抗虽尚未在国内获批,但其丰富的国际临床研究为IL-1抑制剂的应用提供了重要参考。国产药物伏欣奇拜单抗在痛风治疗中显示出优势,并在sJIA、白塞病、系统性硬化症及间质性肺病等多种AIID及新兴领域开展临床研究。本共识针对晶体诱导性关节病、自身炎症综合征及周期性发热综合征制订了14条推荐意见。鉴于循证证据的局限性,本共识未能涵盖一些发病机制也与IL-1家族激活相关的罕见AIID,如IL-1受体拮抗剂缺乏症(deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist, DIRA)、IL-36受体拮抗剂缺乏症(deficiency of the interleukin-36 receptor antagonist, DITRA)、Schnitzler综合征、CDC42缺陷病、Majed

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综合征等。随着IL-1抑制剂在子宫内膜异位症、特应性皮炎及实体瘤等领域的深入探索,体现了临床对IL-1通路机制认识的不断扩展。

鉴于IL-1抑制剂国内获批适应证有限且滞后于临床需求,本共识14条推荐意见均涉及超说明书用药。虽具临床必要性,但需建立严格的伦理管理框架以规避不确定风险:使用前应向医院药事委员会审核备案;使用时医师需明确告知患者用药的超适应证性质、循证证据、风险(如感染、注射反应)及替代方案,并签署书面知情同意书。建议借鉴“备案制+动态监测”模式,建立超说明书用药登记系统,定期汇总数据,为未来适应证扩展及医保目录更新提供真实世界证据。

IL-1抑制剂的具体给药方法国内外药物说明书均为皮下注射。国外有文献报道22例急性川崎病合并冠状动脉瘤患儿以及43例CAR-T治疗后的难治性CRS/ICANS患者使用阿那白滞素静脉给药治疗,并取得了良好的疗效和耐受性[40,52]。然而,尽管静脉给药能迅速达到有效血药浓度,对危重症AID患者能更及时地发挥药效,但超给药途径,尤其是同时超适应证用药抢救危重症患者可能带来的潜在高风险需临床高度警惕。

IL-1抑制剂耐受性良好,真实世界研究未发现显著的结核再激活或肿瘤风险[71],安全性警示主要集中于轻中度注射部位反应及感染[72]。临床应用时应定期监测感染指标;针对特殊人群,重度肾损伤者阿那白滞素需隔日给药,伏欣奇拜单抗需注意血脂异常,且应关注不同药物在儿童群体中的年龄限制。鉴于此类药物价格偏高,建议开展基于中国人民的成本-效用分析。尽管初始成本较高,但在难治性AIID中,IL-1抑制剂能显著减少住院频次、器官损伤及激素相关并发症,有望通过改善远期健康结局实现更优的成本效益。

展望未来,随着高质量RCT及真实世界研究的不断丰富,IL-1抑制剂超说明书用药的指征与安全性评估将日趋完善。本共识仅供风湿免疫及相关专业医务人员参考,不构成具有法律效力的医疗行为规范,亦不作为判定医疗损害责任或其他法律事务的直接证据或依据,仅为专家在临床实践中提供参考与借鉴。本共识将根据最新的循证医学证据定期修订推荐意见,旨在推动用药规范纳入临床路径,科学平衡疗效、安全性与经济负担。在推进IL-1抑制剂规范应用的过程中,健全超说明书用药的伦理审查与流程管控机制,并融

合药物经济学评估与医保政策协同,科学平衡疗效、安全性与治疗经济负担,最终达成患者整体健康结局的最优化。

本共识制订专家委员会名单

牵头专家：戴冽(中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科)

指导专家:赵岩(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科);张卓莉(北京大学第一医院风湿免疫科)

执笔专家:莫颖倩(中山大学孙逸仙纪念医院深汕中心医院风湿免疫科);马剑达(中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科)

风湿免疫病学专家(按姓氏汉语拼音排序):白玛央金(西藏自治区人民医院风湿免疫科);蔡小燕(广州市第一人民医院风湿免疫内科);曹恒(浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科);池淑红(宁夏医科大学总医院风湿免疫科);戴冽(中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科);董凌莉(华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科);段利华(江西省人民医院风湿免疫科);高飞(福州大学附属省立医院风湿免疫科);郭惠芳(河北医科大学第二医院风湿免疫科);黄文辉(广州医科大学附属第二医院风湿免疫科);李芬(中南大学湘雅二医院风湿免疫科);李娟(南方医科大学南方医院风湿免疫科);李萍(吉林大学中日联谊医院风湿免疫科);林书典(海南省人民医院风湿免疫科);刘冬舟(深圳市人民医院风湿免疫科);刘燕鹰(首都医科大学附属北京友谊医院风湿内科);鲁静(中国医科大学附属第一医院风湿免疫科);莫汉有(广西医科大学第一附属医院风湿免疫科);莫颖倩(中山大学孙逸仙纪念医院深汕中心医院风湿免疫科);穆荣(北京大学第三医院风湿免疫科);潘歆(石河子大学第一附属医院血液风湿科);潘云峰(中山大学附属第三医院风湿免疫科);戚务芳(天津市第一中心医院风湿免疫科);沈海丽(兰州大学第二医院风湿免疫科);史晓飞(河南科技大学第一附属医院风湿免疫科);舒强(山东大学齐鲁医院风湿科);谈文峰(江苏省人民医院风湿免疫科);王彩虹(山西医科大学第二医院风湿免疫科);王静(云南省第一人民医院风湿免疫科);王迁(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科);王庆文(北京大学深圳医院风湿免疫科);王永福(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科);王勇(陆军军医大学第一附属医院风湿免疫科);王玉华(首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科);吴歆(海军军医大学第二附属医院风湿免疫科);徐胜前(安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科);薛静(浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科);杨念生(中山大学附属第一医院风湿免疫科);张卓莉(北京大学第一医院风湿免疫科);赵久良(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科);赵岩(中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科);赵彦萍(哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科);郑朝晖(西京医院临床免疫科);朱小霞(复旦大学附属华山医院风湿免疫科);谢其冰(四川大学华西医院风湿免疫科);儿科风湿免疫病学专家(按姓氏汉语拼音排序):孙利(复旦

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大学附属儿科医院风湿科);檀卫平(中山大学孙逸仙纪念医院儿科);唐雪梅(重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科);曾萍(广州医科大学附属妇女儿童医疗中心风湿免疫科)

药学专家(按姓氏汉语拼音排序):何志超(中山大学孙逸仙纪念医院药学部);许重远(南方医科大学南方医院临床药学中心)

证据评价组(按姓氏汉语拼音排序):斯英辉(武汉大学循证与转化医学中心);何志超(中山大学孙逸仙纪念医院药学部)

制订秘书组:龙吟(中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科);杨雯静(中山大学附属第八医院风湿免疫科)

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

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