胰腺癌精准检测与分子诊断中国专家共识(+2025版)

共识 肿瘤内科· 消化道肿瘤 · 2025 · 中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会

1 共识的制定方法

1.1 共识专家成员构成

由CSCO胰腺癌专家委员会组织邀请国内相关领域专家共同组成《胰腺癌精准检测与分子诊断中国专家共识(2025版)》工作组，且工作组内所有成员均表示无利益冲突。

1.2 共识文献检索方法

<BeginOfPara>从PubMed、Embase、Cochrane、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)数据库、ClinicalTials等数据库和平台进行检索，时限为建库至2025年3月31日，检索到的文献证据分级采用牛津循证医学中心的分级方法(Evi-dence Grading by the Oxford Centre for Evidence-based Medi-cine)。

1.3 形成共识的方法学/证据质量评价

<BeginOfPara>本共识采用共识会议会（consensus conference meth-od），流程包括：①选择会议主席及成员；②确定会议议程及讲者；③当前参会专家会针对共识初步内容进行熟悉和准备；④通过投票、排序或讨论等非结构化互动方式，评估初步共识内容，最终整合形成指导性建议 ${}^{[7]}$ 。本共

<EndOfPara>识的推荐内容基于现有的循证医学证据及专家组广泛认可的临床经验，循证医学证据分为5个级别，推荐等级划分为3个等级(表1)。

表1 循证医学证据级别和专家意见推荐等级

|证据级别|| |---|---| |1|至少一项设计良好的大型RCT(偏倚可能 性很小)或基于高质量RCT的Meta分析| |2|方法学质量低的RCT(有偏倚嫌疑)或基于 其类试验的Meta分析| |3|非随机对照的前瞻性队列研究| |4|回顾性病例对照研究| |5|病例报告、专家意见| |推荐等级|| |A|具有显著临床获益的强有力的疗效证据, 强烈推荐| |B|具有强有力或中等的疗效证据,但临床获 益有限,弱推荐| |C|疗效证据不充分,或临床获益与风险接近 (安全性、成本效益等),谨慎推荐|

2 胰腺癌精准治疗相关标志物

2.1 精准靶向治疗标志物

2.1.1 BRCA1/2、PALB2和 HRR

共识1:建议对所有拟接受抗肿瘤治疗的PDAC患者进行BRCA1/2基因突变检测。推荐采用下一代测序(next-generation sequencing, NGS)对包含多个HRR通路基因(BRCA1/2、PALB2等)的组合进行胚系和体系突变检测,对检测到的BRCA1/2及其他HRR通路基因的变异进行致病性分类(证据级别:2,推荐等级:A)。

中国PDAC患者的队列研究数据显示，约28.4%存在DNA损伤修复(DNA damage repair,DDR)基因体细胞突变，8.1%存在DDR基胚系突变。DDR中约50%为同源重组修复(homologous recombination repair, HRR) ${}^{[8]}$ 。HRR 是细胞发生DNA双链断裂(double-strand break,DSB)后最精确的修复方式，发生在细胞周期S/G2期，依赖姐妹染色单体作为模板完成修复，并需要多种关键蛋白的协同作用，包括BRCA1/2、PALB2、RAD51ATM、CHEK2等;其中BRCA1/2和PALB2是HRR通路的核心。在PDAC患者中，胚系BRCA1突变发生率为1%~2%，BRCA2突变为3%~5%，

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PALB2 突变为 0.5%~1.5%~9%。

本共识推荐对所有拟接受抗肿瘤治疗的PDAC患者，包括局部晚期/转移性PDAC(mPDAC)及拟行新辅助治疗的PDAC患者进行BRCA1/2基因检测。

目前认为，致病突变(Pathogenic)及可能致病突变(like-ly pathogenic)的BRCA基因变异具有预后意义及治疗价值[10]。本共识推荐同时使用肿瘤组织和血液样本检测BRCA1/2胚系和体细胞突变。若无法获得组织样本，可仅使用血液样本进行胚检测。检测结果需结合驱动突变识别工具、临床注释数据库(例如CHASM、COSMIC、ClinVar、BRCA Exchange或 OncoKB)以及美国医学遗传学与基因组(2028年)。

共识2:对存在致病性BRCA1/2突变的PDAC患者，推荐首先采用含铂化疗方案，维持治疗阶段使用PARP抑制剂(胚系突变者:证据级别:1,推荐等级:A;体系突变者:证据级别:3,推荐等级:B)。

<BeginOfPara>60%~75%的BRCA1/2突变为致病性突变，包括致病突变及可能致病突变，20%~30%为意义不明变异(variant of uncertain significance,VUS) ${}^{[12]}$ 。铂类药物通过交联DNA中的嘌呤碱基，阻断DNA转录和复制，在细胞DNA损伤修复能力受限的情况下加密封的损伤 ${}^{[13]}$ 。对于存在致病性胚系BRCA1/2突变的PDAC患者，本共识建议启动铂类化疗，首选mFOLFIRINOX方案，吉西他流联合顺帕或奥沙铂复合方案亦可考虑。但目前尚无证据表明何种铂类化疗方案更优。一项研究显示，在携带BRCA1/2突变的晚期PDAC患者中，接受铂类化疗者的中位总生存时间(median overall survival，mOS)显著延长(22个月vs.9个月，P<0.039) ${}^{[14]}$ 。

一项前瞻性Ⅱ期研究显示，胚系BRCA/PALB2突变的晚期PDAC患者初始使用顺铂+吉西他滨+维利帕利(Veli-parib)治疗，在客观有效率[(objective response rate，ORR)，(74.1% vs.65.2%,P=0.55)]及mOS(15.5个月vs.16.4个月，P=0.6)方面均未优于顺铂+吉西他滨双药方案，且三联方案的血液学不良反应更高[15]。Ⅲ期PDAC研究显示，在携带BRCA1/2突变的mPDAC患者中，经过至少16周的含铂方案一线化疗并获得疾病控制者，奥拉帕利维治疗可显著延长中位无进展生存时间[(median progression free survival,mPFS),(7.4个月vs.3.8个月vs.10=0.04] ${}^{[16]}$。

本共识推荐，携带体系BRCA1/2突变的PDAC患者可参照胚系突变人群进行治疗。这类患者在接受铂类化疗并获得疾病控制后，可能从PARP抑制剂维持治疗中获益，但现有证据有限。一项回顾性研究分析了136例BRCA1/2基因突变的PDAC患者，其中116例(85%)为胚系突变，20例(15%)为体系突变。结果显示，两类突变患者在接受铂类化疗及PARP抑制剂维持治疗后获益相似。然而，在PARP抑制剂维持治疗人群中，双等位基因BRCA1/2突变患者的mOS显著长于单等位基因突变患者(26.5个月vs.8.7个月)，但由于单等位基因突变患者样本量较小，该结果统计学意义有限 ${}^{[17]}$ 。

共识3:对携带致病性PALB2突变或HRR通路其他基因突变的PDAC患者，特别是铂类化疗后疾病稳定者，建议尝试使用PARP抑制剂或人组临床研究(胚系PALB2突变者)：证据级别:3,推荐等级:C;体系PALB2突变者和HRR通路其他基因突变者:证据级别:5,推荐等级:C)

HRR通路核心基因包括BRCA1/2、PALB2、RAD51及其旁系基因，以及ATM、CHEK2、FANCA等。一项单臂Ⅱ期研究评估了PARP抑制剂芦卡帕尼(Rucaparib)作为维持治疗在帕类敏感晚期胰腺癌患者中的疗效。42例患者中携带胚系PALB2突变的6例患者ORR为50%，mPFS达14.5个月(0.7个月28.3个月) ${}^{[18]}$ 。

一项研究评估了46例既往接受过治疗且伴有BRCA-ness基因突变的晚期PDAC患者采用奥拉帕利单药治疗疗效。入组标准包括DDR基因突变、BRCA相关癌症家族史或ATM蛋白丢失。DDR突变包括ATM(n=14)、PALB2(n=2)、ARID1A(n=3)、BRCA体细胞(n=1)、PTEN(n=1)、RAD51(n=1)、CCNE(n=1)、FANCB(n=2)。结果显示，1例患者获得PR(2%)，33例SD(72%)，其中11例(24%)维持SD超过4个月。mPFS为3.7个月(95% CI:2.9~5.7),DDR基因突变组mPFS显著延长至5.7个月(P=0.008)，铂敏感组mPFS为4.1个月(P=0.01)。该研究估计的mPOS为9.9个月(95% CI:7.6~16.1个月)，在DDR基因突变亚组中估计的mOS为13.6个月(95% CI:9.69~未达到)。这些数据提示，奥拉帕利在部分非BRCA的DDR突变的PDAC患者中具有一定疗效与安全性。

2.1.2 KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)

共识4:KRAS基因是PDAC最常见且重要的生物标志物之一，推荐PDAC患者尽早进行KRAS基因突变检测。KRAS野生型的初治晚期PDAC患者推荐使用尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗(证据级别:1,推荐等级:A)。

KRAS突变是PDAC最常见的遗传改变，其突变发生率近90%。KRAS基因在PDAC中最常见的突变类型为G12D,发生率约为44%。其次为G12V(34%)、G12R(20%)、Q61H(4%)和G12C(1%~3%)[20%)。KRAS突变检测可采用Sanger直接测序法或ARMS法，需要覆盖重要的基因突变区域和突变形式(包括外显子2的G12D、G12V、G12R、G12C、G12S、G12A、G13C、G13D等，外显子3的Q61H、Q61L、Q61R等以及外显子4的多个位点等)。考虑到实用性及KRAS突变的多样性，推荐使用获得认证的通量更高、速度更快的NGS或称高通量测序技术(high-throughput sequencing)更全面地评估肿瘤的分子特征和潜在的治疗靶点。

一项Ⅱb期临床研究人组了196例初治的晚期PDAC患者[21],给予尼妥珠单抗联合吉西他滨或安慰剂联合吉西他滨治疗。结果显示，联合治疗组的mOS和mPFS均显著延长。其中KRAS野生型患者的mOS明显优于KRAS突变患者2022年，英国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道了一项前瞻性随机对照、双盲、多中心期临床研究(NOTABLE研究) ${}^{[22]}$ ,研究纳入92例KRAS野生型局部晚期或转移性

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PDAC患者，按1:1随机给予尼妥珠单抗联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他滨治疗。结果显示，尼妥珠单抗联合吉西他滨组的mOS和mPFS均显著延长，死亡风险显著降低50%。2023年6月，国家药品监督管理局(NMPA)批准尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗KRAS野生型晚期PDAC适应证，成为国内唯一获批胰腺癌适应证向药物。因此，推荐KRAS野生型初治的晚期PDAC使用尼妥珠单抗联合吉西他滨化疗。

共识5:KRAS G12C突变的晚期PDAC患者可考虑使用G12C抑制剂靶向治疗。根据KRAS具体突变类型，鼓励积极参加相关临床试验(证据级别:3,推荐等级:B)。

共识:6:ARMS法或 Sanger测序法可以满足临床检测KRAS突变的基本检测需求;如果条件允许，推荐选择有资质认证的NGS技术，以获得更为丰富的KRAS突变信息(证据级别:1,推荐等级:A)。

索托拉西布(Sotorasib)是第一个获批上市的KRAS G12C小分子抑制剂。一项I/Ⅲ期临床试验评估了索托拉西布在38例经治的KRASG12C突变PDAC患者中的疗效(CodeBreaK100研究) ${}^{[23]}$ ,显示出较好的临床抗癌活性和耐受性。另一个KRASG12C抑制剂阿格达西布(Adagrasib,MRTX849)在一项包含晚期PDAC和其他肿瘤患者的I/Ⅱ期临床试验显示出潜在的疗效和安全性(RKASTAL-1试验，NCT03785249) ${}^{[24]}$ 。21例PDAC患者的初步数据报告显示，ORR为33.3%(7/21)，疾病控制率(discase control rate,DCR)为81%(17/21),mPFS为5.4个月,mOS为8.0个月。

NCCN胰腺癌指南推荐使用索托拉西布或格达拉西布治疗KRAS G12C突变的晚期PDAC(2A级推荐)。其他针对PDAC正在进行临床试验的KRAS G12C抑制剂包括:JAB-21822( NCT06008288，Ⅱ期)、D-1553( NCT04585035，Ⅰ期)、GDC-6036( NCT04449874，Ⅰb期)、LY3537982( NCT04956640，Ⅱ期)、BI-1823911( NCT04973163，I/Ⅰb期)。尽管KRAS G12C突变在晚期PDAC中发生率极低，这些研究将为这一类的PDAC患者提供潜在的新的治疗选择，并可能改变这一患者群体的预后。

RMC-9805是一种强效 RAS(ON) G12D选择性口服抑制剂，一项Ⅰ期研究纳入179例携带KRASG12D的实体瘤患者[25],其中58%为PDAC患者。结果显示,接受RMC-9805 1 200 mg QD或 600 mg BID治疗的PDAC患者 ORR为30%,DCR为80%,初步显示出药物可控的安全性和抗肿瘤活性。HRS-4642注射液是全球第一个脂质体KRASG12D抑制剂,2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)首次公布FIg(first in human)剂量探索/扩展数据(NCT055334630) ${}^{[26]}$ 。18例KRAS G12D实体瘤患者中包含1例PDAC患者,观察到初步疗效和良好的安全性。HRS-4642联合尼妥珠单抗和AG方案(白蛋白紫杉醇联合吉西他滨)的2期单臂临床研究正在进行中(NCT06770452)。其他针对KRASG12D的小分子抑制剂都处于早期开发阶段,如MRTX1133(NCT05737706,I/Ⅲ)、RME-9805 (NCT06040541, I/Ⅰ期), ASP3082(NCT05382559), RNK08954 (NCT06667544, FIH, I/Ⅲ期),TSN1611 (NCT06385925,FIH,II期)等。

泛KRAS(pan-KRAS)抑制剂在PDAC患者中显示出较好的前景。RMC-6236(Daraxonrasib)是一种口服、RAS(ON)、多选择性、三复合物抑制剂，可抑制突变型和野生型RAS的活性GTP结合状态。一项I期研究纳入127例既往携带KRAS G12X或其他RAS突变的经治PDAC患者 ${}^{[27]}$ ,结果显示，KRAS G12X组42例患者ORR为29%,DCR为91%,mPFS为8.5个月;300mg剂量组的22位患者ORR为36%,DCR为91%。其它RAS突变组57例患者ORR为25%,DCR为93%,mPFS为7.6个月;300mg剂量组的37例患者ORR为27%,DCR为95%。≥3级不良事件(adverse e-vent,AE)整体发生率为29%,表现出较好的疗效和可控的安全性。2025年美国癌症研究协会(AACR)年会上报告了Daraxonrasib在RAS突变的PDAC患者中的疗效 ${}^{[28]}$ 。在每天160~300mg的耐受剂量水平下mPFS为7.6个月，mOS为14.5个月。Daraxonrasib二线治疗mPDAC患者的全球随机Ⅲ期临床试验(RASolute 302研究,NCT06625320)正在进行。其他pan-KRAS抑制剂的研发还在早期阶段，如BGB-53038( NCT06585488, I/ Ib期, FIH), LY4066434(NCT06607185, I/ Ib期), JYP0015( NCT06895031, I/ II期,pan-RAS抑制剂)等。

因此，鉴于目前已有的小样本临床研究结果，以及尚没对长期感染KRAS突变的抑制剂获批上市，鼓励既往接受过标准治疗失败的KRAS突变型晚期PDAC患者积极参加与其基因特征对应的药物临床研究。

2.1.3 BRAF V600E

共识7:对于标准治疗失败的BRAFV600E突变晚期DAC,可选择应用BRAF抑制剂或联合使用MEK抑制剂进行治疗(证据级别:5,推荐等级:C)。

共识8:建议优先采用NGS对BRAF突变(包括单核苷酸变异、融合/重排)进行检测。当无法使用NGS时，建议通过其他方法进行检测(点突变可采用RT-PCR、Sanger测序;融合/重排可采用荧光原位杂交(FISH)、RT-PCR;BRAF V600E还可采用免疫组化(IHC)](证据级别:1,推荐等级:A)。

在PDAC中，BRAFV600E突变的存在可能导致患者对化疗的反应不佳。然而，由于缺乏充分的循证医学证据，目前不推荐在前线的治疗阶段使用BRAF抑制剂进行治疗。BRAF抑制剂单独使用时，尽管能有效抑制突变型BRAF的活性，却会解除其对上游RAS和野生型RAF活性的负反馈抑制，进而导致MEK/ERK通路的重新激活。联合MEK抑制剂能够直接阻断下游MEK的活性，有效防止ERK的再激活，从而实现对MAPK通路的更彻底抑制。在黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤中，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂相较BRAF抑制剂单独使用已显示出一定的疗效获益 ${}^{[29]}$ 。但在胰腺癌中，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的应用证据，主要来自于个案报道以及篮式研究中PDAC患者的疗效数据。1例34岁患有BRAF V600E突变的PDAC患者，在接受达拉非尼联合曲突替尼治疗后，疾病缓解持续达12个月;随着病情进展，该患者再次接受二线方案BRAF抑制剂维莫非尼联合MEK抑制剂等比替尼(Cobinetinib)治疗后，病情再次获得

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缓解 $^{[30]}$。NCI-MATCH研究纳入了29例携带BRAVF $600$ E突变的实体瘤患者，并采用达拉非尼联合曲美替尼进行治疗，其中包括1例PDAC患者，疗效评价为$SD^{[31]}$。

BRAF突变可其基于其激活下游MAPK信号通路的机制和自身激酶活性分为3个不同的功能类别:I类为非RAS依赖型单体，具有高BRAF激酶活性，涉及V600E 变四的V600E、V600K、V600D等);类为非RAS依赖型二聚体，具有中等或高BRAF激酶活性，涉及非V600突变(如K601E、L597V/Q/R、GE464V);类为RAS依赖型二聚体，自身激酶活性受损(如G596R、N581Y/S/I、D287Y)，但能异常强烈激活地激活其伴侣CRAF$^{[32]}$。尽管BRAF突变在某些肿瘤中更为常见(如黑色素瘤，突变率超过50%)，但在PDAC中却相当罕见，仅占2%~4%$^{[32]}$。V600E突变是各肿瘤中最常见的BRAF突变类型。在PDAC中，BRAF V600E突变占BRAF变异的比例高达17%~28%$^{[32]}$。值得注意的是，KRAS和BRAF突变通常都是相互排斥的。因此，在PDAC患者中，若检测到KRAS呈野生型，进一步检测BRAF突变状态将可能有助于指导采用BRAF或BRAF/MEK联合靶向策略进行治疗$^{[32]}$。

2.1.4 HER-2

共识9:对于标准治疗失败的HER-2阳性晚期PDAC患者，鼓励开展临床研究积极探索。HER-2靶向治疗包括妥珠单抗、ADC药物、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等，如需进行抗HER-2治疗，可考虑使用ADC药物，谨慎使用曲妥珠单抗、小分子TKI等。考虑到抗HER-2治疗在胰腺癌中疗效不佳，故不推荐在较前线的治疗阶段使用抗HER-2治疗(证据级别:3,推荐等级:B)。

共识10:推荐对所有转移性或局部晚期PDAC患者进行HER-2检测。IHC为首选筛查方法，判读标准参考乳腺癌、胃癌(IHC3+为阳性,2+需FISH验证)。必要时可结合NGS检测基因扩增或突变(证据级别:1,推荐等级:A)。

HER-2分子异常主要包括基因扩增、蛋白过表达以及基因突变。HER-2主要通过自身酪氨酸磷酸化直接激活PI3K/AKT与MAPK(MEK/ERK)通路，驱动下游致癌性信号转导与转录调控。既往研究结果表明，HER-2扩增和蛋白过表达参与了多种恶性肿瘤的发生发展，而HER-2靶向治疗可阻断其信号转导，改善患者预后，2.1%~10.3%的PDAC患者呈现HER-2阳性(蛋白过表达和/或基因扩增)，这一分子异常与肿瘤侵袭性增强和不良预后显著相关[34]。

一项多中心Ⅱ期临床研究探讨了HER-2抗体曲妥珠单抗联合卡培他滨在HER-2阳性PDAC患者中的疗效和安全性。研究共筛选了212例PDAC患者，其中17例检测到HER-2阳性(IHCHER-23+表达或基因扩增)。结果显示，与标准化化疗相比，曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗的mPFS和mOS并未表现出优势 ${}^{[34]}$ 。

Ⅲ期KAMELEON研究探索了T-DM1在HER-2阳性尿路上皮膀胱癌(urothelial bladder cancer, UBC)、PDAC及胆管癌中的疗效。结果显示,UCB患者的ORR as 24.3%; 9/37),胆管癌患者的ORR为8.2%(4/49)。而在PDAC患者中,ORIRR仅为1.5%(1/66) ${}^{[35]}$。 DESTINY-PanTumor 02是一

<EndOfPara>项全球性、多中心、多队列、开放标签的Ⅱ期试验，旨在评估德曲妥珠单抗(T-DXd)在治疗多种不同类型肿瘤中的疗效，其中包括免疫组化显示为3+的HER-2阳性PDAC ${}^{[36]}$ 。尽管在试验中，所有肿瘤患者的ORR达到了51.4%(95% CI:41.7%~61.0%)，缓解持续时间(duration of response，DoR)为19.4个月，但PDAC的ORR仅为4%，显著低于其他肿瘤类型。在PDAC队列中，尽管研究者评估的缓解病例数较少，仅为1例(4%)，但独立的影像评估委员会的评审结果共有3例缓解(12%) ${}^{[36]}$ 。

2.1.5 Claudin 18.2

共识11:CLDN18.2是Claudin闭锁蛋白家族成员之一，在PDAC中的检出率50%~70%。靶向CLDN18.2的单抗/双抗/ADC/CAR-T等疗法在晚期PDAC中展现出显著的疗效和应用前景，有望成为理想的治疗靶点。建议对所有晚期PDAC患者进行CLDN18.2表达状态的检测，并推荐CLDN18.2高表达的患者参加相关临床试验(证据级别:3，推荐等级:B)。

共识12:IHC是当前评估CLDN18.2蛋白表达最为成熟且最常用的检测手段。CLDN18.2阳性的判断标准建议参考相关临床研究，通常定义为超过40%的肿瘤细胞呈现中到强(2+或3+)的膜染色(证据级别:3,推荐等级:C)。

Claudins属于一类跨膜蛋白家族，是构成紧密连接结构的关键膜蛋白组分。Claudin18.2(CLDN18.2)作为该家族的重要成员，仅在正常组织中的胃上皮细胞上呈现高表达。与之相对，CLDN18.2在多种实体肿瘤中呈现广泛高表达，尤其是在PDAC中，其阳性检出率高达50%~70%(阳性标准因检测方法不同而异) ${}^{[37]}$ 。这使得Claudin18.2成为肿瘤靶向治疗的热门靶点，并在PDAC临床研究领域逐渐受到广泛关注。

佐妥昔单抗( Zolbetuximab)是一种特异性靶向CLDN18.2的单抗，能够对表达CLDN18.2的肿瘤细胞诱导产生细胞介导的细胞毒作用( antibody-dependent cellular cy-totoxicity,ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(complement-de-pendent cytotoxicity, CDC)作用，从而产生抗肿瘤疗效。佐妥昔单抗联合吉西他烷和白蛋白结合型紫杉醇( GN)一线治疗CLDN18.2阳性mPDAC的Ⅱ期开放、随机临床研究[38]已完成人组，尚未公布最终OS/PPS数据。

CT041是一种针对CLDN18.2靶点的自体CAR-T疗法。2024年一篇关于CTD41的研究汇总分析了两项该CAR-T的期临床试验(CG4006和ST-01研究)。研究结果表明，24例CLDN18.2阳性晚期PDAC患者中4例患者实现PR，ORR为16.7%;13例患者为SD(54.2%),DCR为70.8%。mPFS为3.3个月，mOS为10.0个月，mDoR为9.5个月。与疗效评估为PD的患者相比，获得PR或SD的患者的mPFS(6.0vs.1.0个月)和mOS(17.6vs.4.0个月)均显著延长 ${}^{[39]}$ 。IBI389是一种CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜表面的CLDN18.2抗原，诱导T细胞免疫突触的形成，激活肿瘤免疫应答。2024年ASCO大会上公布了IBI389在晚期PDAC中I期临床研究中的初步结果 ${}^{[40]}$ 。纳入的64例CLDN18.2

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阳性的经治PDAC患者，其中35例(54.7%)患者出现了3级或以上的治疗相关性不良事件(treatment-related adverse e-vents, TRAEs),33例(51.6%)出现了细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)。在 CLDN18.2表达≥10%(IHC检测2+/3+)的患者(600μg/kg组)中观察到IBI389的初步疗效。23例患者疗效可评估，其中7例患者达到PR,ORR为30.4%。mDoR和mPFS尚未达到。该研究结果表明，IBI389在晚期PDAC患者中表现出可控的安全性，并观察到初步疗效，包括在CLDN18.2表达相对接近的患者中。

IBI343是注射用重组抗 CLDN18.2单克隆抗体-依喜替康(Exatecan)偶联物(抗CLDN18.2ADC)。在2025ASCO年会上，公布了IBI343按CLDN18.2表达状态(≥60%vs.<60%)分组的PDACI期剂量扩展队列患者的疗效结果。截至2024年12月27日，共有44例CLDN18.2表达≥60%(+)和12例表达<60%(-)的患者接受了6mg/kgIBI343的治疗。CLDN18.2阳性患者确认的ORR为22.7%,DCR为81.8%,mPFS为5.4个月,mOS为8.5个月。在10例确认PR的患者中，mDoR为6.7个月。在12例CLDN18.2阴性的患者中，没有出现客观缓解，DCR为41.7%，mPFS显著短于CLDN18.2阳性患者(1.4个月vs.6.2个月) ${}^{[41]}$ 。除了IBI389和IBI343外，单克隆抗体FG-M108.4-IBB 双特异性抗体PM1032、ADC药物CMG901等各类CLDN18.2新药也均在临床开发阶段将CLDN18.2阳性PDAC患者纳入研究。上述研究表明，靶向CLDN18.2的多种治疗方法在晚期PDAC中展现出了显著的疗效及广阔的应用前景。

CLDN18.2表达可通过IHC方法进行检测，目前阳性判读标准仅来自临床试验。CLDN18.2阳性的判定取决于肿瘤细胞完整、基底外侧或外侧膜染色的强度，以及肿瘤细胞膜着色所占百分比两个方面。既往不同的临床研究采用了不同的判读标准:在佐妥昔单抗联合AG一线治疗CLDN18.2阳性mPDAC的研究中，阳性定义为≥75%肿瘤细胞呈现到强的膜染色;而在CT041、IB3891、IBI243的相关研究中，CLDN18.2阳性定义为≥40%的肿瘤细胞中，染色强度为≥2+。后续的临床研究也在通过再次分组分层，以寻找可取得最佳疗效的CLDN18.2阳性定义区间。

因此，本共识推荐所有PDAC患者应尽早进行CLDN18.2蛋白IHC检测，对于CLDN18.2蛋白表达阳性的患者建议参加CLDN18.2靶向药物的临床试验。

2.1.6 TROP2

共识13:TROP2在30%~50%的PDAC患者中呈现过表达，可作为PDAC治疗的潜在靶点。目前，针对TROP2的靶向药物均处于临床试验阶段，且相关研究数据较为有限。推荐标准治疗失败的晚期患者行TROP2蛋白表达状态的检测并参加TROP2靶向药物的临床试验(证据级别:3,推荐等级:B)。

共识14:IHC是目前检测TROP2蛋白表达的主要方法。TROP2 IHC检测的阳性标准目前尚未完全统一(目前的判定标准源自乳腺癌)(证据级别:3,推荐等级:C)。

<BeginOfPara>滋养层细胞表面抗原 2( trophoblast cell surface antigen

<EndOfPara>2,TROP2)在30%~50%的PDAC患者的肿瘤细胞表面过表达 ${}^{[42]}$ ,可作为PDAC治疗的靶点。戈沙妥珠单抗(Sacitu-zumab Govitecan,SG)是一种靶向 TROP2的ADC药物,由人源化 TROP2抗体与细胞毒性小分子药物 SN-38通过可裂解连接子链接而成。2021年发表的I/Ⅱ期篮子试验(IMMU-132-01)评估了SG在多种上皮癌患者中的安全性和疗效。研究共纳入495例患者，其中包含16例晚期PDAC患者。常见TRAEs(≥25%)包括中性粒细胞减少、腹泻、恶心、疲劳和脱发。3/4级AE主要为中性粒细胞减少(约34%),但可通过剂量调整或支持治疗管理。PDAC亚组的DCR为43.8%(7/16),mPS为2个月,mOS为4.5个月。在既往接受过吉西他滨为基础的化疗患者中,SG显示出一定的抗肿瘤活性 ${}^{[43]}$ 。

Datopatamab deruxtecan (Dato-DXd)是一种新型抗TROP2 ADC，在临床前研究模型中，Dato-DXd对TROP2表达的肿瘤也显示出抗肿瘤活性 ${}^{[44]}$ 。Dato-DXd在PDAC中的研究仍处于早期阶段，主要探索性数据来自多瘤种篮子试验(如TROPION-PanTumor 01,NCT03401385)，其中可能包含少数PDAC患者，但针对PDAC的亚组结果尚未对外公布。

在多项靶向TROP2疗法(如戈沙妥珠单抗)的临床试验中，IHC是评估患者TROP2表达水平的主要方法。目前，不同癌种和不同临床试验中采用的阳性标准存在差异，主要根据阳性细胞百分比、染色强度和染色定位等因素进行判定。

因此，本共识不建议PDAC患者常规进行TROP2检测。仅推荐标准治疗失败的晚期PDAC患者参加TROP2靶向药物的临床试验。

2.1.7 其他罕见基因(NTRK、NRG1、RET、FGFR)

由于罕见靶点发生率低，推荐患者积极参加临床研究。

共识15:推荐PDAC患者尽早采用NGS进行RET基因突变检测。RET融合的晚期IPADC经治患者推荐积极参加临床研究(证据级别:3,推荐等级:A)。

RET融合或改变在PDAC中发生率为 0.6%~1.3%，KRAS野生型患者发生率为 1.35%。RET融合或改变的检测方法包括 IHC、FISH、RT-PCR和 NGS技术。其中,NGS方法可以进行包括DNA和RNA水平检测,特点是敏感度高,可同时检测多个靶点,且可对组织或液体标本检测。RT-PCR法可以快速、简便检测RET融合基因,但仅限于检测引物设计范围内的已知融合,无法检出未知融合,可能导致假阴性结果。FISH检测对RET基因融合比较敏感,但非特异且只能检测经典RET融合,目前不作为RET基因融合的首选检测方法,只有当RT-PCR和NGS技术不可及的情况下,可以使用FISH检测。一项多中心、开放标签、多队列的I/Ⅱ期篮子研究 LIBRETTO-001评估了 RET抑制剂塞尔帕替换尼(Selpercatinib)治疗含RET融合恶性肿瘤的 ORR ${}^{[45]}$ 。其中有 12例 mPDAC患者纳入研究, 11例纳入疗效分析, ORR为 54.5% (95% CI: 23.4% ~ 83.3%), DoR范围为 2.5个月至 38.3个月以上,美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准了塞尔帕替尼用于携带 RET融合的实体瘤患者的治疗。2022年9月30日塞尔帕替尼在中国上市。ARROW研究是一项多队列、开放标签的 I/Ⅱ期研究,旨在探索普拉替

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尼(Praletinib)治疗RET改变的实体瘤的疗效和安全性。其中，4例PDAC患者中均观察到治疗反应(1例CR，治疗持续时间已达33.1个月)46。普拉替尼在2021年3月于中国获批上市。KL590586(也被称为A400或EP0031)是一种有效的下一代选择性RET抑制剂(selective RET inhibitors,SRIs)，具有抗第一代SRIs获得性耐药变突和脑转移的活性，目前已获批开展临床研究[47]。期待有关塞尔帕替尼，普拉替尼以及下一代RET抑制剂 KL590586在治疗实体肿瘤中的更多临床研究数据公布(NCT40543126、NCT50256905)。

共识16:推荐PDAC患者尽早采用NGS对NRG1基因突变进行检测。考虑到药物可及性，NRG1融合的吸值PADC经治患者优先推荐参加临床研究(证据级别:3,推荐等级:A)。

神经调节蛋白-1(NRG1)融合在PDAC很少见，发生率为0.6%~1.3%，但在KRAS野生型PDAC中，突变率高达17%。NRG1融合导致人表皮生长因子受体(HER)3激活，并通过驱动MAPK和PI3K通路活化促进肿瘤增殖。NRG1基因融合检测方法有多种，包括RT-PCR、FISH、IHC和NGS，首选NGS检测方法。泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)是一种新的双特异性IgG1抗体，靶向HER-2和HER3-蛋白质并抑制NRG1结合。2025年在《新英格兰医学杂志》上的国际研究(NCT02912949)显示，共计204例患者人组并接受治疗，涵盖12种肿瘤类型。其中36例PDAC患者接受泽妥珠单抗治疗，亚畜占比为7%，共有15例达到缓解(42%)，mPFS为6.8个月，77%的患者CA199下降超过基线的50%${}^{[48]}$ 。在汇总的安全性人群中最，常见的3级或4级实验室内室(≥10%)包括γ-谷氨酰转移酶升高、血红蛋白降低、钠降低和血小板减少。因此，泽妥珠单抗已获得美国FDA的突破性疗法认定。另一项2022年在ASCO公布的CRESTONE Ⅱ期试验展示了Seribantumab的研究数据，其中ORR为30%(3/10),DCR为90%(1例CR、2例PR、6例SD)。其他应用抗HER-3单克隆抗体HMBD-001治疗NRG1融合PDAC的I/Ⅱ期研究正在进行中(NCT05919537)。

共识17:推荐PDAC患者尽早采用NGS进行NTRK基因突变检测。NTRK融合的晚期经PAADC的患者推荐使用拉罗替尼治疗，携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK分子改变的晚期经治PADC患者推荐使用恩曲替尼治疗，同时积极推荐参加临床研究(证据级别:3,推荐等级:A)。

<BeginOfPara>神经营养原肌球蛋白激酶受外NTRK(是负责神经元发育的跨膜酪氨酸激酶家族。活化的NTRK融合在PDAC中的发生率<0.5%。2018年11月基于一项篮子试验，FDA加速批准RTK抑制剂拉罗替尼(Larrotectinib)用于治疗携带NTRK融合的晚期实体瘤。拉罗替尼已于2022年4月13日获得NMPA批准正式上市。2019年8月基于STARTR-1(NCT02097810)、ALKA-372-001 (NCT02097810)和 STARTRK-2(NCT02562867)三项研究,FDA批准了恩曲替尼(En-trectinib,一种口服的泛TRK、ROS1和ALK抑制剂)用于携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK分子改变的晚期实体恶性肿瘤患者,2022年在中国获批用于临床。STARTRK-2研究正在进行中,2022ASCO年会数据显示,NTRK融合基因阳性在

实体瘤中无论基线脑转移状态，成人患者ORR达到61.3%，mDoR高达20.0个月，其中该试验有4例PDAC患者入组[49]。与此同时，恩曲替尼也展现出类似的抗肿瘤活性，并在部分伴有中枢神经系统转移的患者中显示出优势。两种药物均以口服剂型应用，使用方便且耐受性较好，常见不良反应包括头晕、乏力和恶心，多数为轻度或中度，可通过剂量调整或支持治疗改善。随着NGS检测技术的普及与精准医学的发展，第二代NTRK抑制剂 Selitrectinib( BAY 2731951)、Repotretinib(trIDENT-1研究)正在临床试验中展现出对初代NTRK融合抑制剂耐药的治疗潜力，未来携带NTRK融合的PDAC患者将有更多机会接受靶向治疗。

共识18:推荐PDAC患者尽早进行FGFR基因检测。FGFR2融合/重排的晚期统治PADC患者推荐使用佩米替尼和厄达替尼，同时积极参加临床研究(证据级别:3，推荐等级:A)。

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)参与多种细胞功能，包括调节细胞存活和繁殖的功能，并在多种组织中表达。FGFR变异包括扩增、重排和激活突变，会导致FGFR信号失调和肿瘤发生。NGS是FGFR变异检测的首选方法，应包括FGFR1/2/3/4的单核苷酸突变、扩增和融合/重排。DNA-NGS或WES可用于基因融合检测，而RNA-NGS或全转录组测序(whole transcriptome sequencing，WTS)是补充方法，推荐从新鲜组织或福尔马林固定石蜡包埋(formalin-fixed par-affin-embedded,FFPE)切片中同时提取DNA和RNA进行NGS检测。当NGS不可及时可，可使用RT-PCR和Sanger测序作为单核苷酸突变的检测方法，FISH和RT-PCR也可用于扩增和融合/重排的检测。研究显示，FGFR1扩增和过表达在晚期PDAC中发生率约为10%。FGFR2扩增在PDAC中发生率仅为0.54%，突变更少见，融合发生率可达6.7%。

目前靶向FGF/FGFR通道的治疗主要包括非选择性TKI和选择性TKI(泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR4抑制剂)、单克隆抗体和FGF配体陷阱$^{[50]}$。非选择性TKI在既往纳人FGFR改变肿瘤的临床试验中，疗效并不显著，同时存在高血压等剂量限制性毒性。在选择性TKI中，佩米替尼(Pemigatinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、和Futibatinib(TAS-120)等特异性抑制剂已在多项临床试验中，显示出对携带FGR改变的晚期DAC患者具有显著的抗肿瘤活性$^{[51]}$。FIGHT-101是评价选择性FGFR1-3抑制剂佩米替尼在晚期实体瘤患者中的安全性与疗效的开放标签I/Ⅱ期临床试验。2022年公布的数据显示，在存在FGFR重排(25.0%)和突变(23.1%)患者中ORR最高。研究共入组128例患者，包括4例PDAC患者，其中12例(9.4%)患者获得PR(1例PDAC患者PR,该患者携带FGFR2-USP33融合,DoR达10.7个月)。2024年公布的结果显示，在入组的65例患者(包括8例PDAC患者)中,联合方案治疗并未出现意外的毒性,药代动力学和药效动力学特征与单药治疗基本一致。其中佩米替尼联合吉西他滨+顺铂方案和佩米替尼联合帕博利珠单抗两个亚组的ORR最高，分别为37.5%和26.9%$^{[52]}$。佩米替尼于2022年4月6日获得NMPA批准正式上市，成为国内首款获批上市的FGFR抑制剂。RAGNAR

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研究是一项评估口服选择性泛FGFR TKI厄达替尼在携带FGFR1-4突变或激酶结构融合的不可切除进展期或转移性实体瘤中疗效的开放标签单臂Ⅱ期临床研究。在入组的217例患者中，159例(73%)患者出现肿瘤退缩，ORR为30%。其中，入组的18例PDAC患者中有10例达到PR，ORR为56%$^{[53]}$。厄达替尼已于2025年1月13日获得NMPA批准上市。Futibatinib(TAS-120)是高选择性不可逆FGFR1-4泛抑制剂，在日本开展的Ⅰ期研究评估了每周3次给药和每日给药的安全性，并推荐 20 mg QD作为Ⅱ期研究的推荐给药剂量，目前还研究还在进行中。此外，还有一些药物尚处于试验早期阶段，包括FGFR1/2/3抑制剂AZD4547、Debio-1347 和E7090,FGFR4抑制剂 Robitinib,以及FGF配体陷阱 FP-1039,相关Ⅰ期及Ⅲ期研究已完成或正在进行中，部分研究结果已显示出一定的治疗前景。

2.2免疫治疗相关分子标志物

2.2.1 MSI-H/dMMR检测与临床应用

共识19:MSI-H和dMMR是PDAC中罕见的分子特征(检出率约1%),但对免疫治疗具有明确的疗效预测价值,也是最重要的生物标志物之一。推荐PDAC患者应尽早检测MSI/MMR状态，推荐对化疗失败者及不适宜进行化疗的且存在MSI-H/dMMR的不可切除局部晚期PDAC或mP-DAC患者使用ICIs进行治疗(证据级别:3,推荐等级:A)。

共识20:推荐采用IHC进行MMR蛋白检测，对于dM-MR患者可考虑通过PCR或经验证的NGS panel进行MSI复测。对于存在肿瘤家族史的dMMR患者建议采用NGS进行胚系MMR突变检测(证据级别:3,推荐等级:A)。

KEYNOTE-158研究显示，22例高度微卫星不稳定(mic-rosatellite instability high, MSI-H)/ DNA错配修复缺陷(defi-cient mismatch repair,dMMR)PDAC患者接受帕博利珠单抗治疗，1例获得CR，3例达PR，ORR为18.2%，mPFS和mOS分别为2.1个月和4.0个月 ${}^{[54]}$ 。

有3种方法可用于进行MSI-H/dMMR检测，包括IHC，多重荧光PCR毛细管电泳法和NGS。MSI是由于MRM蛋白表达缺失导致MMR功能缺陷而导致。因此，检测MMR蛋白缺失通常可以反映出MSI状态。MSR状态可通过IHC检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的表达是否缺失来判断，若四个MMR蛋白中有一个以上缺失则为MMR。通常dMMR状态与MSI-H表型一致。

IHC易于推广，操作简单，成本低廉，如果直接，可作为判断MSI-H/dMMR的首选方法。但IHC在结果判读和质控上的准确性较差。多重荧光PCR毛细管电泳法是通过直接检测5~7个微卫星位点序列的长度变化来判断肿瘤细胞是否存在DNA错配修复缺陷。该方法是目前公认的MSI检测“金标准”。美国国家癌症研究所(NCI)推荐对5个MS位点(BAT-25、BAT-26、D5346、D2S123和D17S250)进行MSI检测。MSI检测的结果灵敏度高、特异性强。NGS是通过高通量测序多位点，检测扩展至全基因组微卫星位点，也被推荐作为MSI的检测方法。由于MSI-I在实体窗口中的占比普遍较低，在PDAC中的占比极低，单独进行MSI检测的成本效益低，而基于NGS的MSI检测可同时捕获多段基因组序

列，除检测微卫星位点外，还可同时进行靶向驱动突变和肿瘤突变负荷(tumor mutation burarden), TMB)评估。

因此，本共识推荐PDAC患者应尽早进行MMR蛋白IHC检测，对于dMMR可以考虑进行PCR/NGS MSI夏测。对已明确的MSI-H/dMMR经治的不可切除的局部晚期PDAC或mPDAC患者推荐使用免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors, ICIs)治疗。

2.2.2 TMB检测与临床应用

共识21:TMB可作为预测多种实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物，推荐无法切除的局部晚期PDAC或mPDAC患者进行TMB检测，用于指导ICIs治疗(证据级别:3，推荐等级: B)。

共识22:TMB检测的“金标准”是全外显子测序，经过技术、临床双重验证的NGS panel也被认可，但cut-off值尚不统一。建议参考值≥10 mut/Mb(Mb(证据级别:3,推荐等级:B)。

TMB反映每百万碱基中体细胞突变的总数，高TMB肿瘤可能导致更多免疫原性突变蛋白或新抗原产生，增强免疫识别，从而对ICIs治疗更敏感。一项纳入161例PDAC患者的研究发现，12例TMB-H(≥10mut/Mb)的患者(占7.5%)的生存时间更长$^{[55]}$。KEYNOTE-158研究中,790例(75%)患者可评估TMB并纳入疗效分析，被定义为TMB-H选择的cut-off值是TMB≥10mut/Mb,TMB-H患者接受帕博利珠单抗治疗具有更高的ORR，但研究中缺乏PDAC亚组的结果，限制了该项推荐的证据级别$^{[56]}$。此外，另一项纳入121例TMB-H的晚期实体瘤患者接受阿替利珠单抗治疗的篮子研究中发现，TMB≥16mut/Mb的患者具有更好的生存获益，但TMB≥16mut/Mb的晚期PDAC患者仅有1例，限制了该项推荐的证据级别$^{[57]}$。

因此，推荐无法切除的局部晚期或转移性PDAC患者应进行TMB检测，对于明确为TMB-H的患者，可考虑接受ICIs治疗，但支持这一建议的数据较为有限。

2.2.3 PD-L1检测与临床应用

共识23:PD-L1可作为预测多种实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物，PDAC患者可考虑进行PD-L1检测，PD-L1在晚期PDAC的表达较低，PD-L1高表达可能对ICIs治疗更敏感，但尚未足以将PD-L1表达作为免疫治疗的选择依据(证据级别:3，推荐等级:C)。

共识24:PD-L1通过HIC进行检测。但临床上对检测抗体的选择(22C3或SP263)和标准评分系统(如CPS、TPS或TAP)的选择，尚无统一的标准(证据级别:3，推荐等级:C)。

在大多数实体瘤中,程序性死亡配体 1(programmed death-ligand 1.PD-L1阳性或PD-L1高表达的肿瘤患者更有可能从ICIs治疗中获益。在一项纳武利尤单抗联合AG方案治疗晚期PDAC患者的I期研究中以PD-L1 TPS≥5%(仅占12%)作为cut-off值,相比PD-L1TPS<5%的亚组mOS有一定延长 ${}^{[58]}$ 。一项特瑞普利单抗联合AG治疗晚期PDAC患者的II期研究,以PD-L1 CPS评分≥5(占22%)或TPS≥5%作为cut-off值,相比PD-L1低表达患者显示出

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ORR提升，但却未显示出生收获益$^{[59]}$，另一项派安普利单抗联合安罗替尼和AC治疗mPAC备患者的Ⅱ期研究，并未发现 PD-L1表达与疗效存在相关性$^{[60]}$。在随机对照PRINCE研究中，患者接受化疗联合纳武利尤抗单加或不加CD40激动剂，发现更高比例的PD-L1阳性肿瘤细胞与更高的1年生存率呈弱相关$^{[61]}$。

PD-L1表达水平仅可作为晚期PDAC免疫治疗的参考指标，但其预测疗效的作用尚不确切，其检测结果受肿瘤异质性影响，检测抗体的选择(22C或SP263)和标准评分系统(如CPS、TPS或TAP)也尚无统一标准。

因此，本共识推荐PDAC患者可考虑进行PD-L1检测，作为选择ICIs治疗的参考指标之一，鼓励开展临床研究，更准确全面的免疫微环境检测值得探索。

3 PDAC精准检测样本取材的特殊性

共识25:PCR和NGS的PDAC精准诊疗的检测方法，可为患者提供个体化治疗指导。但临床上对PDAC精准检测样本取材尚无统一的标准，鉴于PDAC组织/细胞病理标本获取困难，精准检测样本取材的特殊性，临床医生应与病理科医生讨论确定标准操作流程，提高检测阳性率(证理级别:2,推荐等级:B)。

胰腺癌精准检测样本取材的原则包括:(1)PCR和NGS样本的取材强烈推荐使用手术切除组织或活检组织FFPE样本，样本缺乏时也可选用肿瘤细胞学标本及血浆;(2)不同类型生物材料的收集及处理均应有明确的标准操作程序指导以提供高质量精准的临床样本;(3)检测过程中应进行检测样本的质量评估，包括肿瘤细胞含量比例、肿瘤细胞的数量、核酸浓度及纯度的分析等。当样本低于质控标准时，检测人员应与临床医师、病理科医生和患者及时沟通，重新采集样本。

<BeginOfPara>基于PCR、NGS技术的基因检测已经成为临床精准诊治的前提，对提升肿瘤分子病理检测水平和促进个体化诊治具有重要意义。样本取材不精准、样本量不足、样本前处理不当以及核酸提取质量不佳等影响样本质量的问题均会影响后续的检测结果，因此精准检测样本的取材及标本处理的规范化对于肿瘤的精准治疗具有重大意义。在PCR技术样本的取材中强烈推荐使用手术切除组织或活检组织FFPE样本。如组织样本不可及时，推荐采用细胞学样本进行检测。若组织和细胞学样本均不可及，推荐外周血等体液样本进行循环肿瘤DNA突变检测[62-63]。PCR技术具有高灵敏度和高特异度、操作便捷的优势，但其局限于只能检出已知的基因变异定位，未知的突变或在检测范围以外的罕见变异无法检出。NGS技术有明显的通量优势及发现未知基因变异的优势，可以用于全面分析肿瘤的基因特征组，同步获得多基因、多位点、多种变异形式的分子检测结果。适合临床NGS分析的样本类型优先选择新鲜组织标本，也可选用FF-PE样本、肿瘤细胞学标本及血浆(游离DNA/RNA)。为提高NGS技术检测肿瘤驱动基因的准确性，应提供高质量精准的临床样本，不同类型生物材料的收集及处理均应有明确的标准操作程序指导。临床样本的精准提取材，要求采样过

<EndOfPara>程、分析前的运输和处理流程以及病理的评估结果等均应记录，样本检测过程中应进行检测样本的质量评估，包括肿瘤细胞含量比例、肿瘤细胞的数量、核酸浓度及纯度的分析等。当样本低于质控标准时，检测人员应与临床医师和患者及时沟通，重新采集样本。如果无法重新采集，可在获得患者知情同意后尝试进行检测。

因此，本共识推荐检测本的获取在精准取材、样本质控的同时也应受到标准操作程序指导的约束以保证特定肿瘤NGS、PCR测试能够稳定准确地发挥作用。

4 液体活检在PDAC精准治疗中的应用

共识26:液体活检通过非侵入性方式检测血液中的肿瘤相关生物标志物，为PDAC早期诊断、治疗分层、预后监测及靶向治疗提供了重要支持。推荐肿瘤组织检测不可行的PDAC患者可以考虑进行液体活检(证据级别:3,推荐等级:B)。

液体活检(liquid biopsy)，LB)通过检测血液等体液中的生物标志物在PDAC精准治疗中发挥不可忽视的作用。液体活检的潜在靶点包含循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTC)、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)、游离DNA(circulating free DNA,cfDNA)、非编码RNA( non-coding RNA,ncRNAs)和细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)等，提供关于肿瘤基因组医学、转录组学和蛋白质组学的信息。

在早期诊断方面，胰腺癌早期患者血液中ctDNA仅占cfDNA的0.01%~1%，且片段更短(150 bp~200 bp)，易被淹没在正常cfDNA背景中，ctDNA特异性高但检出率低(70%),cfDNA易于检出但缺乏特异性。一项总结了2005年至2020年间的数十篇文献的荟萃分析发现，CTC在PDAC中总检出率为65%，特异性为100%。除此之外，结果还显示CTC的检测和定量可能与预后和疾病分期有关 ${}^{[64]}$ 。一项纳入1167例人群的队列研究显示cfDNA片段组学联合计算机模型在PDAC早期诊断中具有高度的准确性，灵敏度为93.4%，特异度为95.2%，但该研究仅包含单一种族背景，未明确cfDNA在区分癌性和良性囊性肿瘤方面的准确性 ${}^{[65]}$ 。利用生物信息学方法靶向3种胰腺癌EVs特异性表面蛋白(MUC1、EGFR和TROP2)在区分早期PDAC和非癌症对照方面取得良好表现，训练组(n=124)和验证组(n=136)的AUC分别为0.94和0.93，但该研究具有样本量较小的局限性和难以避免的研究偏倚 ${}^{[66]}$ 。

在PDAC疗效监测、耐药性评估和预后评估方面，一项国际多中心随机研究纳入79例接受化疗4个月后疾病获得控制的局部晚期PDAC患者，通过CTC检测评估后续化疗或者治疗的疗效、结果显示DCTC阳性与肿瘤分化差(P=0.04)、OS较短(RR=2.5,P=0.01)有关 ${}^{[67]}$ 。一项小样本前瞻性研究发现，ctDNA的突变等位基因分数MAF增加与PDAC化疗耐药性产生相关，证实ctDNA作为治疗过程中关键监测生物标志物的潜力 ${}^{[68]}$ 。另一项前瞻性随机试验提示，113例PDAC患者中有77例(68%)在基线时ctDNA呈阳性，并且与OS(4.6个月vs.8.8个月;P=0.025)和PFS

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(1.6个月vs.3.3个月;P=0.00043)预后差相关;ctDNA水平的早期变化与ORR(20%、26%、%O%;0.04)、PFS(3.7个月、3.4个月、1.6个月;P<0.0001)、OS(11.7个月、6.5个月、4.3个月;P<0.0001)相关。)一项纳入27例PDAC的前瞻性研究,术后ctDNA检出是验证微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)的有力证据,术后ctDNA阳性患者DFS显著降低(HR:5.20;P=0.019),提示术后ctDNA可作为PDAC的独立预后因素 $^{[70]}$ 。

因此，尽管液体活检是一种快速、简便的癌症血液检测方法，在PDAC的早期诊断、疗效监测、耐药性评估和预后监测中发挥一定的作用，但多数为小样本研究，且缺乏的标准，需要未来更多大型临床研究数据支持。

5 精准核医学显像生物标志物

正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomo-graphy,PET)是利用引入人体并参与体内生物代谢的分子功能成像，PET/CT是指将高性能反映功能代谢的PET与反映形态剖解的CT有机地结合在同一设备上，提供受检者在同一条件下的解剖结构与功能代谢相融合的图像的一种先进新型医学影像技术。PET/CT在PDAC患者的诊疗诊断、肿瘤分期、疗效监控和预后评价等方面，都具有重要的临床应用价值。

5.1 民代脱氧葡萄糖( ${}^{18}$ F-fluorodeoxyglucose, ${}^{18}$ F-FDG)

共识27:$^{18}$F-FDG-PET/CT可较高灵敏性和特异性的协助PDAC诊断，尤其对于难以发现的转移性病灶，且对PDAC肿瘤负荷和疗效的评估具有意义，推荐PDAC在诊断时、治疗策略制定前或调整治疗策略前等必要时刻进行检测(证据级别:3,推荐等级:A)。

氟(18F)标记的氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglu-cose,18F-FDG)为PET中最常用显像剂，其可作为葡萄糖类似物参与体内代谢。在增殖旺盛、代谢异常活跃的肿瘤细胞中，葡萄糖的需求和摄取量远高于正常细胞，其葡萄糖转运蛋白和已糖激酶表达通常较高，而葡萄糖磷酸化酶表达相对较低，使得18F-FDG更容易进入肿瘤细胞且在细胞内大量积聚。在此期间，18F会不断衰变，发射出正电子并发生一系列变化，最终通过PET显示18F-FDG在体内的分布情况，实现对肿瘤代谢异常病灶的显像。通过比较治疗前后的肿瘤代谢活性变化，18F-FDG-PET/CT还可用于评估肿瘤治疗效果。肿瘤代谢活性的改变有助于临床判断是否需要进一步治疗或调整治疗方案。Kysucan等[71]对195例(恶性153例，良性42例)胰腺占位患者进行18F-FDG-PT-CT检查，结合病理结果，指出18F-FDG-PET-CT对胰腺癌诊断的灵敏度为92.2%，特异性为90.5%;在Farma等[72]报道一项研究中PET对PDAC诊断的灵敏度和特异度分别是89%和88%。然而由于炎症及部分良性病变也可以表现为葡萄糖摄取增高，基于葡萄糖的18F-FDG分子探针会出现假阳性结果，而在粘液腺癌、高分化癌等葡萄糖低摄取的PDAC中会出现假阴性结果，临床需根据检验、检查、临床表现等综合判断。

5.2 成纤维细胞活化蛋白抑制剂 FAPI

<BeginOfPara>共识28:FAPI-PET/CT在检测PDAC方面具有更高的

灵敏性，但特异性相对不足，可辅助 $^{18}$ F-FDG-PET/CT 的诊断和疗效评价。目前FAPI-PET/CT多数正在临床探索研究中，推荐 $^{18}$ F-FDG-PET/CT仍诊断困难，或拟接受FAPI相关治疗的PDAC患者进行检测，参加相关的临床研究(证据级别:3，推荐等级:C)。

肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast,CAF)是肿瘤基质中广泛存在的间质细胞，其分泌成纤维细胞活化蛋白( fibroblast activation protein，FAP)，在 90%以上的上皮源性恶性肿瘤中均表达。通过设计靶向FAP的小分子抑制剂( fibroblast activation protein inhibitor, FAPI)并通过核素标记，就可以实现对肿瘤的精准诊断。研究发现，FAPI-PET能够检测小的原发性或转移性病变，尤其在大脑、肝脏、胰腺和胃肠道中[73]。迄今为止开发的众多FAP靶向放射性药物中，${}^{68}$Ga-FAPI示踪剂在肝脏、肠道等器官中的非特异性摄取较低，且消化系统恶性肿瘤的靶/非靶比值较高，因此${}^{68}$Ga-FAPI-PTET/CT在消化系统肿瘤的诊治、分期、指导肿瘤放疗靶区勾画等方面显示出较好的应用潜力${}^{[74]}$。Zhang等${}^{[75]}$的研究结果显示，${}^{68}$Ga-FAPI-PET/MRI和${}^{18}$F-FDG-PET/CT对原发性PDAC的检出率均高达100%，但${}^{68}$Ga-FAPI-PTET/MRI能更清晰地显示肿瘤侵袭范围和边界。Rohrich等${}^{[76]}$回顾性分析19例PDAC患者的临床资料，其中7例为原发、12例为进展和(或)复发，发现原发性PDAC的SUVmax明显高于进展和(或)复发病灶(17.41 vs.11.90)因此${}^{68}$Ga-FAPI-PET/CT有助于鉴别胰腺导管原发性恶性肿瘤及其进展和(或)复发病灶。${}^{[77]}$对6例PDAC并伴有胰腺炎的患者进行了额外的延迟扫描，结果显示在1、3h时，PDAC的${}^{68}$Ga-FAPI摄取稳定(中位数$SUV_{max}$为20.4 vs.20.1)，胰腺炎的${}^{68}$Ga-FAPI摄取减少(中位数$SUV_{max}$)为18.6vs.13.7)，说明${}^{68}$Ga-FAPI-PET/CT双时相显像有助于区分PDAC与胰腺炎，但此结论需在较大样本队列研究中进行系统评估。

由于肿瘤具有异质性， ${}^{68}$ 台Ga-FAPI-PET/CT并非总能呈现出更好的结果。有人提出双示踪剂的应用，利用两种示踪剂可以提供互补的诊断信息 ${}^{[78]}$ 。因此， ${}^{68}$ Ga-FAPI-PET/CT通常需作为 ${}^{18}$ F-FDG-PET/CT的补充，弥补FDG的“盲区”，可以提升肿瘤检出率，评估侵袭范围，指导靶向药物(如抗纤维化疗)和免疫治疗的联合应用。

5.3 新兴靶点与示踪剂的前沿探索

共识29:免疫正电子发射断层扫描具有高灵敏度，尤其在肿瘤特异性标志物检测(包括CA199、c-MET、MUC17/CD3、Claudin18.2或TROP2等)、免疫细胞示踪、免疫检查点成像以及炎症过程监测中有重要作用，可辅助 ${}^{18}$ F-FDG-PET/CT的诊断。目前多数靶点的PET正在临床探索研究中，推荐 ${}^{18}$ F-FDG-PTC/仍诊断困难，或拟接受相关靶点治疗的PDAC患者进行检测，参加相关的临床研究(证据级别:4,推荐等级:C)。

免疫正电子发射断层扫描(immunoPET)作为一种突破性的分子成像技术,融合了单克隆抗体的高靶向性与PET成像的高灵敏度优势。在放射化学和偶联技术的不断优化推动下,研究者已利用多种放射性核素和单克隆抗体成功开

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发出多种免疫PET探针。目前，已有相关报道的肿瘤特异性标志物包括CA1999、c-MET、MUC17/CD3、Claudin18.2和TROP2等，immunoPET已成为肿瘤特异性标志物检测、免疫细胞示踪、免疫检查点或像以及炎症过程监测的重要技术手段，对PDAC的治疗有指导作用 $^{[79]}$ 。根据单克隆抗体类型的不同，每种显像剂适用情况各具特点，建议结合临床诊疗需求及每种显像剂的特点和价值选用最合适的显像剂类型。目前各项检测均还在临床探索阶段，仍需更多临床研究评估。

6 结语

mPDAC 的治疗仍是以化疗为主，即使绝大多数PDAC具有常见驱动基因，但针对常见驱动基因进行靶向治疗的临床研究数据仍十分有限，且PDAC生物学行为复杂，恶性程度高，患者预后差，故临床实践中在选择药物治疗时，既要遵循指南规范，也需要结果患者的分子特征进行个体化选择。本共识旨在为PDAC的精准检测与分子诊断提供原则专家指导以及指南之外的合理化诊疗共识，以期能够为患者提供精准的分子诊断和精准的个体化治疗。

《胰腺癌精准检测与分子诊断中国专家共识(2025版)》编写委员会

共识制定专家组组长:

秦叔逵，王理伟，郝纯毅

执笔团队(按姓氏拼音顺序):

曹丹，崔玖洁，李伟，孙婧华，吴剑挥，寻琛，杨柳，周军编委会成员(按姓氏拼音顺序):

曹丹，崔政洁，戴广海，郝毅纯，蒋奎荣，李琦，李伟

秦叔逵，孙婧华，谭广，王理伟，吴剑挥，寻琛，杨柳，

张红梅，张涛，张智弘，周军

编审秘书:

成科，徐焕基

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收稿日期:2025-09-15

表1 循证医学证据级别和专家意见推荐等级
证据级别
1至少一项设计良好的大型RCT(偏倚可能 性很小)或基于高质量RCT的Meta分析
2方法学质量低的RCT(有偏倚嫌疑)或基于 其类试验的Meta分析
3非随机对照的前瞻性队列研究
4回顾性病例对照研究
5病例报告、专家意见
推荐等级
A具有显著临床获益的强有力的疗效证据, 强烈推荐
B具有强有力或中等的疗效证据,但临床获 益有限,弱推荐
C疗效证据不充分,或临床获益与风险接近 (安全性、成本效益等),谨慎推荐

相关指南

引用 / 出处

中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会. 胰腺癌精准检测与分子诊断中国专家共识(+2025版)[S/OL]. 2025.