糖皮质激素类药物临床应用指导原则(2023)

Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ ( ２０２３ｅｄｉｔｉｏｎ )

ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ꎬ ＣｈｉｎａＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＳｐｅｃｉａｌｉｓｔＡｌｌｉａｎｃｅ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ : ＮｉｎｇＧｕａｎｇ ꎬ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ ꎬ ＲｕｉｊｉｎＨｏｓｐｉｔａｌ ꎬ Ｓｈａｎｇｈａｉ ＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ ꎬ Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２５ ꎬ Ｃｈｉｎａ ꎬ Ｅｍａｉｌ : ｇｎｉｎｇ＠ｓｉｂｓ.ａｃ.ｃｎ

【Ｓｕｍｍａｒｙ】 Ｔｈｅｇｕｉｄｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｆｏｒｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｄｒｕｇｓｉｓｓｕｅｄｂｙｔｈｅｅｘｐｅｒｔｇｒｏｕｐｉｎ２０１２ｇｒｅａｔｌｙｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ. Ｔａｋｉｎｇｉｎｔｏａｃｃｏｕｎｔｔｈｅｌａｔｅｓｔｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓꎬｔｈｅ２０２３ｅｄｉｔｉｏｎｕｐｄａｔｅｄｔｈｅｇｕｉｄｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｗｉｔｈａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｎｅｗｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓꎬｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓｆｏｒｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｕｓｅｒｓ′ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓｉｎＣＯＶＩＤ￣１９ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｅｔｃ.ꎬｔｏｆｕｒｔｈｅｒｉｍｐｒｏｖｅｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ′ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｕｓｅｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ.

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＧｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄꎻＣｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎꎻＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓＤＯＩ:１０.３７６０/ ｃｍａ.ｊ.ｃｎ３１１２８２￣２０２３０１１６￣０００２９

前 言

２０１２年以宁光为组长的专家组发布了«糖皮质激素类药物临床应用指导原则» [１]ꎬ该指导原则的公布极大规范了临床对糖皮质激素类药物的使用ꎮ

为进一步提高人们对糖皮质激素类药物使用的认识ꎬ结合最新临床进展ꎬ中华医学会内分泌学分会、中国内分泌代谢病专科联盟的专家对该指导原则进行了更新和修订ꎬ增加了新型糖皮质激素、糖皮质激素使用者免疫接种注意事项和糖皮质激素在新型冠状病毒感染中的临床应用等内容ꎮ 对该版指导原则ꎬ将进一步发布详细解读ꎬ为临床提供更具体的指导ꎮ

第一部分 糖皮质激素临床应用的基本原则

一、糖皮质激素应用简介

天然和合成的糖皮质激素(也称为类固醇激素)可用于治疗多种疾病ꎮ 这类药物大多以药理剂量用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制治疗ꎮ

(一) 药物代谢动力学特征

血清中大部分皮质醇与皮质类固醇结合球蛋白(ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ￣ｂｉｎｄｉｎｇｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＣＢＧ) 和白蛋白结合ꎮ体内的 $11\upbeta.$ ￣羟基类固醇脱氢酶１型同工酶将无活性的皮质素转化为皮质醇ꎬ２型同工酶将皮质醇转化为皮质素ꎮ 合成类糖皮质激素经氟化、甲基化或甲基噁唑啉化后可避免被２型同工酶氧化灭活[２] ꎮ 糖皮质激素受体基因多态性可提高或降低机体对糖皮质激素的敏感性ꎬ进而影响对外源性糖皮质激素类药物的反应[３] ꎮ

(二) 治疗疗程和剂量

糖皮质激素的生物学效价、药物代谢动力学、治疗疗程和剂量、给药方式和１ｄ内的给药时机、以及代谢个体差异均会影响治疗疗效ꎬ并产生各种不良反应ꎮ治疗疗程根据用药时间大致可分为冲击治疗ꎬ短程、中程和长程治疗ꎬ以及替代治疗ꎮ

１. 治疗疗程:(１) 冲击治疗:大部分适用于危重患者的抢救ꎬ如重度感染、中毒性休克、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等ꎬ使用一般 $\lesssim5\,\mathrm{~d~}$ ꎮ激素使用期间必须配合其他有效治疗措施ꎮ 冲击治疗

因疗程短可迅速停药ꎬ若无效可在短时间内重复应用ꎮ(２) 短程治疗:适用于应激性治疗ꎬ或感染及变态反应类疾病所致的机体严重器质性损伤ꎬ如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等ꎮ配合其他有效治疗措施ꎬ停药时须逐渐减量以至停药ꎮ使用一般 ${<}1$ 个月ꎮ(３) 中程治疗:适用于病程较长且多器官受累性疾病ꎬ如风湿热等ꎮ 治疗剂量起效后减至维持量ꎬ逐渐递减直至停药ꎮ 使用一般 $^{<3}$ 个月ꎮ 某些特殊疾病ꎬ如活动性甲状腺眼病ꎬ使用激素每周１次冲击治疗ꎬ一般维持１２周[４￣５]ꎮ(４) 长程治疗:适用于预防和治疗器官移植后排斥反应及反复发作的多器官受累的慢性系统性自身免疫性疾病ꎬ如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、肾病综合征等ꎮ 可采用每日或隔日给药ꎮ 逐步减量至最低有效维持剂量ꎬ停药前需逐步过渡到隔日疗法ꎮ使用一般 $^{>3}$ 个月ꎮ(５) 替代治疗: $\textcircled{1}$ 长程替代方案ꎮ适用于原发或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症ꎻ

$\textcircled{2}$ 应急替代方案ꎮ 适用于急性肾上腺皮质功能不全及肾上腺危象ꎻ $\textcircled{3}$ 抑制替代方案ꎮ 适用于先天性肾上腺皮质增生症ꎮ

２. 给药剂量:生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同作用ꎬ应按不同治疗目的选择剂量ꎮ 一般认为给药剂量可分为以下几种情况ꎮ(１) 冲击剂量:以甲泼尼龙为例ꎬ $7.5\!\sim\!30~\mathrm{mg}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}$ ｄ ꎻ(２) 大剂量:以泼尼松为例ꎬ ${>}1~\mathrm{mg}\cdot\mathrm{kg}^{-1}\cdot\mathrm{d}^{-1}$ ｄ ꎻ(３) 中等剂量:以泼尼松为例ꎬ $0.5\!\sim\!1~\mathrm{mg}\,\cdot\,\mathrm{kg}^{-1}\,\cdot\,\mathrm{d}^{-1}$ ｄ ꎻ(４) 小剂量:以泼尼松为例ꎬ ${<\!0.5\ \mathrm{mg\cdotkg^{-1}\cdot d^{-1}}}$ ｄ ꎻ(５) 长期服药维持剂量:以泼尼松为例ꎬ $2.5\!\sim\!15~\mathrm{mg/d}$ ꎮ

(三) 给药途径

不同制剂的糖皮质激素大多具有相同的生物等效性ꎬ吸收率相近ꎮ 可以有多种给药途径ꎬ包括口服、肌内注射、静脉注射或静脉滴注等全身用药ꎬ以及吸入、鼻喷、局部注射、点滴和涂抹等局部用药ꎮ

(四) 常用糖皮质激素药物比较见表１[６]

表１常用糖皮质激素药物的药效比较

|类别|药物| 等效剂量 （mg） |抗炎强度|潴钠强度| (组织)生物效应 （h） | |---|---|---|---|---|---| |短数||可的松（Cortisone） 25.00|0.8|¥0.8|8—12| ||氢化可的松（Hydrocortisone）|20.00|1.0|1.0|8—12| |中数|泼尼松（Prednisone）|5.00|4.0|¥0.8|12~16| |中数|泼尼松龙（Prednisolone）|5.00|4.0|¥0.8|12~16| ||甲泼尼龙（Methylprednisolone）|4.00|S.O|O.S|12~16| ||地夫可特（Deflazacort）|7.50|4.0|O.Ｓ|12~16| ||氟氢可的松（Fludrocortisone）|2.00|10.0|125.0|12～24| ||曲安西龙（Triamcinolone）|4.00|S.O||12～24| |长数|倍他米松（Betamethasone）|0.75|25.0||20~36| ||地塞米松（Dexamethasone）|0.75|25.0||20~36| |关节腔内注射|醋酸曲安奈德（Triamcinolone acetonide）|4.00|S.O||36~72| ||醋酸甲泼尼龙（Methylprednisolone acetate）|4.00|S.O|O.S|36~72| ||帕拉米松（Paramethasone）|2.00|10.0||36~72|

注:抗炎强度和潴钠强度均以氢化可的松(定为１.０)作为标准

二、糖皮质激素的应用要点

(一) 糖皮质激素的全身不良反应

糖皮质激素可对多个器官系统造成不良反应ꎬ包括:

１. 皮肤和外貌:皮肤变薄和瘀斑( 最常见的不良反应)、痤疮、轻度多毛症、面部红斑和皮肤紫纹、类库欣表现(水牛背和满月脸) 和体重增加等ꎮ 较低剂量也会发生这些不良反应ꎬ停药后多逐渐自行消失或减轻ꎮ

２. 眼:长期应用会增加白内障和青光眼的发生风险ꎮ 此外ꎬ还可能出现眼球突出和中心性浆液性脉络膜视网膜病变等罕见眼科并发症ꎮ 长期应用中到大剂量糖皮质激素治疗的患者ꎬ应定期眼科检查ꎬ及早发现ꎮ

３. 心血管系统:激素长期应用所致的液体潴留和

高脂血症可引起高血压和早发动脉粥样硬化性疾病ꎮ使用期间应进行心血管病变相关检测ꎬ关注血压及容量状况ꎮ 此外ꎬ血栓栓塞性并发症(肺栓塞和深静脉血栓形成)的发生风险也增高[７￣８]ꎮ 血流动力学检查、凝血功能检查和血气分析有助于早期发现ꎬ必要时可进行预防性抗凝治疗ꎮ

４. 消化系统:可诱发或加剧胃炎、胃和十二指肠溃疡ꎬ甚至导致消化道出血或穿孔ꎬ以及严重中毒性肝损伤ꎮ 大剂量使用激素时建议加用胃黏膜保护剂或抑酸药防治ꎮ 少数患者会诱发脂肪肝或胰腺炎ꎮ

５. 血液系统:药理学剂量的糖皮质激素常导致白细胞计数增多ꎬ主要由于中性粒细胞增多ꎮ 使用激素期间应进行血液细胞分析ꎮ

６. 骨骼和肌肉 : 儿童 、 绝经妇女和老人多见骨质疏

松ꎬ严重者出现自发性骨折ꎮ 高脂血症引起的血管栓塞会导致骨缺血性坏死(股骨头无菌性坏死)ꎮ 肌病属少见并发症ꎬ表现近端肌无力甚至肌萎缩ꎮ 为防止骨丢失和肌萎缩ꎬ可鼓励患者进行负重锻炼ꎬ补充钙和维生素Ｄꎬ必要时加用抗骨质疏松药物ꎮ 注意采取措施防跌倒ꎬ定期进行风险评估ꎬ早期规范防治ꎬ在病情可控前提下尽可能减少激素暴露[９]ꎮ

７. 内分泌和代谢:糖皮质激素会引发糖代谢紊乱造成糖耐量受损或糖尿病ꎮ 还可因增高血浆胆固醇和促使皮下脂肪分解影响脂肪代谢ꎮ 使用激素期间应监测电解质、血糖和血脂等ꎬ酌情对症处理ꎮ 此外使用糖皮质激素可抑制下丘脑￣垂体￣肾上腺(ＨＰＡ) 轴ꎬ应注意撤药方法ꎬ避免减量过快或突然停用[１０]ꎮ

８. 神经精神症状:包括睡眠紊乱ꎬ谵妄、意识模糊或定向障碍等神经症状和情绪不稳、轻躁狂、抑郁等精神病性症状[１１]ꎮ 大部分患者的精神和认知症状轻微且可逆ꎮ

９. 免疫系统:全身性应用糖皮质激素会影响固有和获得性免疫ꎬ造成的感染风险呈剂量依赖性增加ꎬ如常见的金黄色葡萄球菌、病毒和真菌感染ꎬ以及结核等不常见病原体感染ꎮ 而吸入性和外用糖皮质激素通常不增加全身感染风险ꎮ 可通过局部给药、隔日给药和预防感染等措施以降低感染风险ꎮ

(二) 治疗注意事项和监测

１. 治疗注意事项:(１) 在确保达到治疗目标情况下使用最小剂量和最短持续时间ꎻ(２) 治疗已有的合并症ꎬ避免因合并症的存在加剧激素不良反应的发生风险ꎻ(３) 药物使用期间严密监测相关不良反应ꎬ及时处理ꎮ

２. 评估并发症的危险因素:在开始糖皮质激素治疗前ꎬ需要评估和治疗的已有疾病包括:糖尿病、控制不佳的高血压、心力衰竭和外周性水肿、白内障或青光眼、消化性溃疡病、感染、骨密度低或骨质疏松、非甾体抗炎药(ＮＳＡＩＤ)或抗凝药物的使用ꎮ

３. 停药反应:长期使用大剂量糖皮质激素会抑制体内ＨＰＡ轴ꎬ自身糖皮质激素分泌能力严重下降ꎮ 因此ꎬ减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状ꎬ轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、骨骼和肌肉疼痛ꎬ重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等ꎬ危重者甚至发生肾上腺皮质危象ꎬ须及时抢救ꎮ

４. 反跳现象:长期使用糖皮质激素时ꎬ突然停药或减量过快导致原发病复发或加重ꎬ应恢复糖皮质激素治疗并重新调整剂量ꎮ

(三) 特殊人群使用

１. 儿童 : 儿童长期应用糖皮质激素应严格掌握指

征和选用合理的治疗方法ꎮ 应根据年龄、体重(或体表面积)、疾病严重程度和患儿对治疗的反应确定治疗方案ꎮ 接受糖皮质激素的儿童中生长障碍最常见ꎬ尤其在接受长程每日疗法时ꎮ 与成人相比ꎬ儿童更易发生白内障[１２]ꎮ

２. 妊娠期:妊娠期应用糖皮质激素应严格掌握指征和选用合理的治疗方法ꎮ 使用最低有效剂量ꎬ最常用的短中效糖皮质激素是泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙ꎮ 最常用的长效药物是地塞米松和倍他米松ꎮ 对有早产风险的女性给予产前糖皮质激素治疗(ａｎｔｅｎａｔａｌｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄꎬＡＣＳ) 能显著降低新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、脓毒症及新生儿死亡的发生率[１３]ꎮ

３. 哺乳期:母乳中的糖皮质激素浓度很低ꎬ生理或维持剂量的糖皮质激素对婴儿一般无严重不良影响ꎮ因为母乳中药物浓度在用药后 $2\mathrm{~h~}$ 达到峰值ꎬ建议丢弃用药后 $4\mathrm{~h~}$ 内的母乳ꎮ 哺乳妇女接受中等以上剂量的糖皮质激素不推荐哺乳ꎮ

４. 新型冠状病毒感染:氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型或危重型新型冠状病毒感染患者ꎬ酌情短期内(不超过１０ｄ)使用糖皮质激素ꎮ 可选择地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松、氢化可的松[１４]ꎮ

(四) 糖皮质激素使用者免疫接种的注意事项

免疫接种疫苗根据其性质主要分为减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、ＤＮＡ疫苗以及树突状疫苗等[１５]ꎮ 目前新型冠状病毒疫苗类型主要包括核酸疫苗(ｍＲＮＡ疫苗、ＤＮＡ疫苗)、病毒载体疫苗、蛋白质亚单位疫苗、病毒样颗粒(ｖｉｒｕｓｌｉｋｅｐａｒｔｉｃｌｅꎬＶＬＰ) 疫苗、减毒活疫苗、灭活疫苗、自组装( ｓｅｌｆ￣ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ) 疫苗等[１６]ꎮ

１. 长期使用糖皮质激素的患者在免疫接种时需要注意[１７]:(１) 糖皮质激素治疗会减弱机体固有的免疫系统防御能力ꎬ减少循环中Ｔ细胞和Ｂ细胞ꎬ通常会降低疫苗诱导的免疫强度和持续时间ꎻ(２) 接种活疫苗会增加细菌、真菌、病毒和不常见病原体的感染风险ꎮ

２. 如下患者可接种活病毒疫苗:(１) 剂量小于２０ｍｇ/ ｄ的泼尼松或等效剂量其他药物ꎬ用药时间 $\leqslant14$ ｄꎻ(２) 长期生理性替代治疗ꎻ(３) 隔日服用糖皮质激素的短效制剂ꎻ(４) 外用、气雾剂给药或关节内/ 滑膜囊内/ 肌腱局部注射ꎬ接种前无免疫抑制的临床和实验室证据[１７￣１８] ꎻ(５) 使用中等或高剂量( ${>}20\ \mathrm{mg/d}\,)$ )ꎬ用药时间预期大于１４ｄꎬ需在激素使用前２\~ ４周进行接种[１７ꎬ１９] ꎮ 在激素停用１个月内不可接种活病毒疫苗[２０] ꎮ

３. 灭活疫苗通常是安全的ꎬ在糖皮质激素治疗期间可以按照常规疫苗接种时间表进行疫苗接种[１７]ꎬ包括新型冠状病毒的灭活疫苗[２１]ꎮ

三、具糖皮质激素作用的新型制剂

基于糖皮质激素作用机制的新型制剂研发方向包括[２２]:(１) 新型糖皮质激素受体(ＧＲ)配体ꎬ其抗炎和免疫抑制作用可与代谢副作用分离ꎻ(２) 对糖皮质激素进行修饰ꎬ改变其理化性质和药代动力学特征ꎬ提高组织局部浓度ꎬ如聚乙二醇化ꎬ提高亲脂性等ꎻ(３) 提高糖皮质激素的靶向作用ꎬ如将糖皮质激素与抗体结合或与多肽结合ꎻ或将糖皮质激素封装处理ꎬ如已完成临床Ⅱ期试验的脂质体泼尼松龙[２３] ꎻ(４) 糖皮质激素与过氧化物酶体增殖物激活受体( ＰＰＡＲｓ) 激动剂的联合治疗ꎬ以期协同发挥抗炎作用ꎬ并由此减少糖皮质激素的不良反应ꎻ(５) 糖皮质激素所诱导的抗炎蛋白ꎬ如ＧＩＬＺ( 糖皮质激素诱导亮氨酸拉链ꎬｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ￣ｉｎｄｕｃｅｄｌｅｕｃｉｎｅｚｉｐｐｅｒ)是一种抗炎分子ꎬ可介导糖皮质激素的免疫调节活性ꎬ不良反应较小ꎬ可作为炎症性疾病治疗的新型靶向分子药物[２４￣２５]ꎮ

第二部分 糖皮质激素在新型冠状病毒感染中的临床应用

一、糖皮质激素使用适应证

新型冠状病毒感染给人们身体健康尤其是各类慢病管理带来巨大挑战ꎬ尤其在老年人群中[２６]ꎮ 基于多项研究证据提示全身糖皮质激素治疗可降低重症及危重症患者短期内死亡风险[２７￣２９]ꎮ 因此ꎬ对于氧合指标进行性恶化[包括:氧合指数 $\leqslant300\ \mathrm{mmHg\left(\,1\ \mathrm{mmHg}=\right.}$ $0.133\;\mathrm{kPa}$ )ꎬ或静息未吸氧状态下血氧饱和度 $\!\leqslant\!93\%$ ꎬ或呼吸急促ꎬ频率 $\geqslant\!30$ 次/ ｍｉｎ]、肺部影像摄片证实肺炎进展迅速的重症及危重症成人患者ꎬ推荐全身糖皮质激素治疗[１４ꎬ２９￣３０]ꎮ

二、糖皮质激素使用方法

糖皮质激素视病情严重度短期应用ꎬ通常不超过 $10\textup{d}$ ꎮ 建议地塞米松 $5\ \mathrm{mg/d}$ 或甲泼尼龙 $40\;\mathrm{mg/d^{[14]}}$ ꎮ

三、药物使用注意事项

１. 为尽可能减少激素使用的不良反应ꎬ在激素治疗时应避免长期用药ꎬ并应严格掌握使用剂量ꎮ

２. 使用期间注意监测血压、白细胞计数、肝肾功能、血电解质、血糖和出凝血功能等指标ꎻ观察精神状况ꎻ严密监测潜在的细菌或真菌感染风险ꎻ注意药物间的相互作用等ꎮ

３. 对于糖尿病或高血压病情控制不佳ꎬ活动性消化道出血ꎬ或存在免疫功能低下等基础疾病患者ꎬ应慎用激素ꎬ并通过多学科会诊ꎬ给予指导建议ꎮ

４. 对于新型冠状病毒感染前已因慢性基础疾病(如自身免疫性疾病ꎬ肾病综合征等)长期使用口服激素患者ꎬ应联合专科会诊意见ꎬ调整激素使用方案ꎮ

第三部分 糖皮质激素在急诊疾病中的临床应用原则

一、糖皮质激素使用适应证

糖皮质激素广泛用于各类急危重疾病的救护治疗中ꎮ 大致分为五大类疾病:(１) 急性或暴发性感染ꎬ如肺炎、脑膜炎、病毒性心肌炎、脓毒性休克等ꎻ(２) 自身免疫性疾病急性发作ꎬ如系统性红斑狼疮、原发性免疫性血小板减少症/ 特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血等ꎻ(３) 过敏性疾病重症或急性发作期ꎬ如过敏性休克、过敏性哮喘急性发作、过敏性重症药疹等ꎻ(４) 内分泌急症如肾上腺危象和甲状腺危象、亚急性甲状腺炎发作期等ꎻ(５) 急性创伤性疾病ꎬ在进入休克失代偿期后ꎬ如外伤骨折、急性脊髓损伤、脂肪栓塞综合征等ꎮ

二、糖皮质激素使用方法

危重患者的抢救实施短期冲击剂量治疗ꎬ以泼尼松为例ꎬ一般 $500\!\sim\!1\,000\,\mathrm{mg/d}$ ꎬ静脉给药ꎮ 疗程多小于５ｄꎬ根据临床情况迅速停药或逐渐减量后撤药ꎮ 减量期间剂量选用 $1\sim4~\mathrm{mg}\,\cdot\,\mathrm{kg}^{-1}\,\cdot\,\mathrm{d}^{-1}$ ｄ ꎬ一般不超过５\~ $7\;\mathrm{d}^{\left[31\right]}$ ꎮ

三、药物使用注意事项

１. 在大剂量或冲击剂量使用时ꎬ可能诱发致命性感染ꎮ 常见有金黄色葡萄球菌、真菌和病毒感染ꎬ以及结核病灶的扩散ꎮ 建议一旦有相关感染证据及时加用抗生素ꎮ

２. 建议常规加用胃黏膜保护剂或抑酸药以预防消化性溃疡的发生ꎮ

３. 尽量缩短激素使用疗程ꎬ以避免发生激素的全身不良反应ꎮ 注意监测血压、白细胞计数、肝肾功能、血电解质、血糖和出凝血功能等指标ꎻ观察精神状况ꎮ

４. 注意停药反应ꎮ 如连续使用泼尼松(２０\~ ３０ｍｇ/ ｄ)２周以上突然停药ꎬ则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应ꎬ需要逐渐减少激素用量ꎮ

第四部分 糖皮质激素在内分泌疾病中的临床应用原则

一、慢性肾上腺皮质功能减退症

慢性肾上腺皮质功能减退症(ｃｈｒｏｎｉｃａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌｈｙｐｏｆｕｎｃｔｉｏｎ)分为原发及继发性两类[３２]ꎬ前者多因免疫、感染、肿瘤、手术、药物、缺血/ 出血等原因破坏双侧肾上腺引起肾上腺皮质激素分泌不足ꎻ后者多因下丘脑￣垂体病变引起促肾上腺皮质激素释放激素(ＣＲＨ)或ＡＣＴＨ分泌不足ꎬ导致肾上腺皮质萎缩ꎮ 继发性肾

上腺皮质功能减退ＡＣＴＨ降低ꎬ对肾素￣血管紧张素￣醛固酮系统没有直接影响ꎮ 糖皮质激素长期使用后不适当减量亦可导致肾上腺皮质功能减退ꎮ

(一) 糖皮质激素使用方法

首选氢化可的松ꎬ分次给药ꎮ 每天口服氢化可的松( $15\!\sim\!25~\mathrm{mg}\,.$ )或醋酸可的松( $.20\!\sim\!35~\mathrm{mg}\rangle$ )ꎬ分２次或３次ꎬ最高剂量在早晨醒来时给予ꎬ第２次在午餐后 $2\mathrm{~h~}$ 给予或午餐和下午分３次给予ꎮ 依从性较差患者可以每日口服１次或２次泼尼松龙 $\left(\,3\!\sim\!5\ \mathrm{mg/d}\,\right)$ )ꎬ作为氢化可的松的替代治疗[３３]ꎮ

(二) 药物使用注意事项

１. 当急性病患者存在如下症状或体征表现时ꎬ如容量减少、低血压、低钠血症、高钾血症、发热、腹痛、色素沉着过度和低血糖ꎬ需考虑原发性肾上腺皮质功能减退的可能ꎮ

２. 糖皮质激素替代治疗的临床评估包括体重、血压、糖脂代谢、电解质等水平、糖皮质激素过量症状(全身相关的不良反应)ꎮ 替代剂量的判定不能简单地依据实验室检测(血尿皮质醇水平)结果ꎬ而应参照临床评估指标进行调整ꎮ

３. 所有确诊为醛固酮缺乏症的患者接受盐皮质激素替代治疗ꎬ根据嗜盐程度、体位性低血压或水肿等表现和血电解质水平调整盐皮质激素剂量ꎮ

４. 患者须充分了解疾病的性质ꎬ终身使用肾上腺皮质激素替代治疗ꎬ并了解在有应激情况时药物加量ꎮ随身携带疾病诊断说明卡片ꎬ以便意外情况时得到正确及时的救助ꎮ

５. 垂体前叶功能低下ꎬ首先应用糖皮质激素替代治疗ꎮ 其次ꎬ考虑甲状腺激素等激素补充ꎮ 全面评估后调整相应激素剂量ꎬ长期维持ꎮ

二、肾上腺皮质危象

原发或继发性ꎬ急性或慢性肾上腺皮质功能减退患者在感染、创伤和手术等应激情况ꎬ或骤然停服糖皮质激素时会出现一系列临床表现:高热ꎬ胃肠紊乱ꎬ循环虚脱ꎬ神志淡漠、萎靡或躁动不安ꎬ谵妄甚至昏迷ꎬ称为肾上腺皮质危象ꎮ 急性肾上腺出血、服用某些药物如利福平、氨鲁米特、米托坦等ꎬ也是导致肾上腺皮质危象的主要原因之一ꎮ

(一) 糖皮质激素使用方法

１. 在高度怀疑肾上腺危象的患者中ꎬ在诊断试验结果未出情况下ꎬ即可开始适当剂量的氢化可的松静脉注射治疗ꎮ 静脉 $100~\mathrm{mg}$ (儿童 $50~\mathrm{mg/m}^{2}$ ) 氢化可的松治疗ꎬ然后进行适当的液体复苏和 $200~\mathrm{mg}$ ( 儿童 $50\!\sim\!100\;\mathrm{mg/m}^{2}\,.$ )氢化可的松 $24\,\mathrm{h}$ 静脉持续注射或分成 $50~\mathrm{mg}$ (儿童 $12.5\!\sim\!25~\mathrm{mg}/\mathrm{m}^{2}\,)$ )每 $6\mathrm{~h~}$ 静脉滴注[３３]ꎮ

２. 如果氢化可的松无法获取ꎬ可用泼尼松龙作为替代ꎮ 在没有其他糖皮质激素可用的情况下最后考虑使用地塞米松ꎮ

(二) 药物使用注意事项

１. 其他对症处理ꎬ包括纠正脱水和电解质紊乱ꎬ预防和治疗低血糖ꎬ处理感染等诱因ꎻ禁用吗啡、巴比妥类药物ꎮ

２. 指导患者在遇应激情况时ꎬ在医师指导下增加剂量ꎮ 如有上呼吸道感染、拔牙等轻度应激ꎬ将激素量增加１倍ꎬ使用时间一般４\~ ５ｄꎻ如有中重度应激ꎬ如外伤、手术、心肌梗死、严重外伤和感染等ꎬ须静脉使用激素ꎮ 在外出活动时ꎬ须携带足量的激素药物以备急用ꎮ

３. 肾上腺皮质功能减退患者围手术期为避免危象发生ꎬ须在术前全面了解糖皮质激素的应用史、ＨＰＡ轴的抑制程度、手术类型和持续时间ꎮ 对于接受大型手术患者ꎬ在手术当日停用口服糖皮质激素ꎬ于麻醉前静脉给予氢化可的松 $100~\mathrm{mg}$ ꎬ麻醉后每 $^{\textrm{\scriptsize8h}}$ 静脉给予 $100~\mathrm{mg}$ 维持 $24\mathrm{~h~}$ ꎬ从术后第１天起每日依次减量 $50\%$ 直至维持剂量ꎮ 中型手术ꎬ在手术当日停用口服药物ꎬ于麻醉前静脉给予氢化可的松 $50\sim75~\mathrm{mg}$ ꎬ麻醉后每 $8\mathrm{~h~}$ 静脉给予 $50~\mathrm{mg}$ 维持 $24\:\mathrm{{h}}$ ꎬ从术后第１天起每日依次减量 $50\%$ 直至维持剂量ꎮ 手术时间 $\leqslant1\mathrm{~h~}$ ꎬ采用局部麻醉且无需禁食的小型手术ꎬ在手术当日无需停用口服药物ꎬ术前静脉给予氢化可的松 $25\,{\sim}\,50~\mathrm{mg}$ ꎬ次日恢复至日常替代剂量即可[３４]ꎮ 具体用法用量根据患者合并症情况给予个体化调整ꎮ

三、先天性肾上腺皮质增生症

本病是一组常染色体隐性遗传的先天性疾病ꎬ由于合成肾上腺和性腺类固醇激素的相关酶缺陷ꎬ皮质醇合成部分或完全受阻ꎬ使下丘脑￣垂体(ＣＲＨ￣ＡＣＴＨ)分泌增加ꎬ刺激肾上腺皮质过度增生ꎮ 目前已知先天性肾上腺皮质增生类型有２１￣羟化酶( Ｐ４５０ｃ２１)、１１￣羟化酶( Ｐ４５０ｃｌ１)、 $17\upalpha\mathrm{.}$ ￣羟化酶/ １７ꎬ２０ 裂解酶(Ｐ４５０ｃ１７)和３β 类固醇脱氢酶缺陷等[３５]ꎮ

(一) 糖皮质激素使用方法[３６￣３８]

成年患者首选地塞米松治疗ꎬ初诊者剂量１.５\~ $2.25\ \mathrm{mg}/24\ \mathrm{h}$ ꎬ从服用可的松改为地塞米松者ꎬ可从 $0.75~\mathrm{mg}/24~\mathrm{h}$ 开始服用ꎬ稳定后改为维持量０.２５\~ ０.７５ $\mathrm{mg}/24\;\mathrm{h}$ ꎬ服药时间以每晚睡前为宜ꎮ

新生儿治疗采用氢化可的松ꎬ一般为每天０. ５ $\mathrm{mg/kg}$ ꎬ分３\~４次服用ꎮ 为达到对ＡＣＴＨ的最大抑制ꎬ可将１ｄ的总量分为４\~ ５份ꎬ早、中、晚分别为１/ ４￣ $1/4–2/4$ 或 $1/5{\cdot}1/5{\cdot}1/5{\cdot}2/5$ 分次按时给药ꎻ小于２岁的婴幼儿ꎬ推荐可的松片的维持治疗量为 $12.5~\mathrm{mg/d}$ ꎻ

２\~６ 岁儿童 $25~\mathrm{mg/d}\!;\!6\!\sim\!12$ 岁儿童 ꎬ $25\!\sim\!37.5~\mathrm{mg/d}$ ꎻ 大 于 １２ 岁的青少年 ꎬ $37.5\!\sim\!50\;\mathrm{mg/d}$ ꎮ

(二) 药物使用注意事项

１. 对有失盐表现的患者特别是婴幼儿ꎬ应及时加用盐皮质激素和氯化钠补充剂ꎮ 随着年龄的增加ꎬ机体理盐功能逐步完善后可停用ꎮ

２. 失盐型及所有女性患者均应行激素终身替代治疗ꎮ 雄性化症状男性(单纯男性化型)至成年期ꎬ达到足够身高后可停止治疗ꎬ但应密切观察ＡＣＴＨ水平、肾上腺大小变化以及生精能力ꎮ 如有ＡＣＴＨ持续升高、肾上腺增生加重以及不育等ꎬ应恢复治疗ꎮ

３. 糖皮质激素剂量调整应根据ＡＣＴＨ、１７￣羟孕酮(１７￣ＯＨＰ)等类固醇激素中间代谢产物、睾酮、电解质、血浆肾素活性等ꎬ结合生长曲线、骨龄、青春期发育情况综合考量ꎮ 建议每３个月检查早上８:００的ＡＣＴＨ和电解质、１７￣ＯＨＰ、睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮ꎬ性激素缺乏者加测孕酮ꎮ

４. 常规补充钙剂ꎮ 处于生长发育期的婴幼儿、青少年还应补充锌剂ꎬ并保持适当体育锻炼ꎬ特别是纵向运动以利骨骼生长ꎮ

５. 激素替代期间ꎬ遇有发热、感染、手术、情绪波动等应激状态时ꎬ激素用量增加ꎬ预防肾上腺皮质危象发生ꎮ

四、甲状腺危象

甲状腺危象是因甲状腺毒症急骤加重和恶化所致的一种可危及生命的疾病ꎬ以多系统受累为特征ꎬ需要早期识别和紧急治疗ꎮ 多因手术、创伤、感染、分娩或过量碘摄入诱发ꎮ

(一) 糖皮质激素使用方法

氢化可的松 $50\!\sim\!100~\mathrm{mg}$ ꎬ 每 $6\!\sim\!8\textrm{h}$ 静脉滴注 １ 次 ꎻ 或地塞米松 $2\:\mathrm{mg}$ ꎬ 每 $6\!\sim\!8\mathrm{~h~}$ 静脉滴注 １ 次 ꎬ 在甲状腺危 象缓解后 ꎬ 应逐渐减少并停用 [３９] ꎮ

(二) 药物使用注意事项

１. 甲状腺危象的诊断依据是在有明确的甲状腺功能亢进症证据(实验室检查结果)的基础上ꎬ所伴发的危及生命的严重症状ꎬ如高热、心血管功能障碍、精神状态改变等ꎮＢｕｒｃｈ￣Ｗａｒｔｏｆｓｋｙ评分量表目前被广泛应用于甲状腺危象的诊断ꎮ 对于并未危及生命的重度甲状腺功能亢进症ꎬ不推荐常规使用糖皮质激素ꎮ

２. 甲状腺危象的治疗除糖皮质激素外ꎬ抗甲状腺药物(ＡＴＤ) 治疗ꎬ去除和治疗诱发因素ꎬ以及对症和支持治疗均非常重要[４０]ꎮ 尽快使用ＡＴＤｓꎬ首选丙硫氧嘧啶(ＰＴＵ) 或甲巯咪唑( ＭＭＩ)ꎬ以及无机碘化物(卢戈碘液ꎬＬｕｇｏｌ′ｓ碘液)、 $\upbeta$ ￣受体阻滞剂等ꎮ 给予营养支持和呼吸心脏监测ꎮ

五、甲状腺眼病

甲状腺眼病(ｔｈｙｒｏｉｄｅｙｅｄｉｓｅａｓｅꎬＴＥＤ)是一种器官特异性的自身免疫性疾病ꎮ 主要表现为眶周水肿、眼球突出、暴露性角膜炎、复视和压迫性视神经病变ꎮＴＥＤ可伴有不同状态的甲状腺功能ꎬ大部分为甲状腺功能亢进ꎬ少数为甲状腺功能减退或甲状腺功能正常ꎮ 其发病目前认为与遗传因素、免疫因素、环境因素等相关ꎮ

(一) 糖皮质激素使用方法[３９ꎬ４１￣４２]

１. 中重度患者如处于活动期者(活动性评分 $\geqslant3$ 分)ꎬ静脉糖皮质激素治疗是首选治疗方案ꎮ 治疗的标准给药为静脉注射甲泼尼龙( ＩＶＭＰꎬｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ)ꎬ在３个月内累积剂量为 $4.5\mathrm{~g~}$ (输注 $0.5\ \mathrm{g}V$ 周 $\times\,6$ 周ꎬ接着 $0.25~\mathrm{g}V$ 周 $\times\,6$ 周ꎬ总疗程１２周)ꎮ 严重的中重度活动性ＴＥＤ患者(持续/ 不持续的复视ꎬ严重的眼球突出ꎬ严重的软组织受累)可以选择甲泼尼龙 $7.5~\mathrm{g}$ 方案(输注 $0.75~\mathrm{g}V$ 周 $\times6$ 周ꎬ接着０.５ｇ/ 周 $\times6$ 周ꎬ总疗程１２周)ꎮ

２. 重症患者[(如甲状腺功能障碍性视神经病变(ＤＯＮ)]ꎬ可予以甲泼尼龙 $500\,{\sim}\,1~000~\mathrm{mg}$ 静脉滴注冲击治疗ꎬ隔日１次ꎬ连用３次ꎮ 甲泼尼龙可因剂量累积而引起严重中毒性肝损伤甚或死亡ꎬ累积剂量小于 $8\ \mathrm{g}$ 相对安全ꎮ

３. 球后注射ꎬ不作为常规推荐ꎮ

(二) 药物使用注意事项

１. 若患者在接受ＩＶＭＰ治疗６周时反应较差ꎬ应考虑停止激素治疗并评估其他疗法ꎮ 即使在ＩＶＭＰ治疗期间ꎬ临床医生也应警惕复视的恶化或ＤＯＮ的发生ꎮ

２. 威胁视力的甲状腺眼病多因ＤＯＮ和(或)角膜损伤所致ꎬ需立即治疗ꎮ 糖皮质激素治疗与眶内减压手术是有效治疗方法ꎬ但若糖皮质激素治疗１\~２周后仍未显效(恢复和维持基线视功能) 或出现明显不良反应ꎬ应及时行眶内减压手术ꎮ

３. 轻度甲状腺眼病患者以控制甲状腺功能为主ꎬ同时予以局部治疗ꎬ并戒烟或避免被动吸烟ꎬ注意用眼卫生ꎬ其使用糖皮质激素的风险大于疗效ꎮ 观察病情发展ꎬ如进行性加重可考虑糖皮质激素治疗ꎮ

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

本临床指导原则的专家组成员(按姓氏笔画排序) 王广(首都医科大学附属北京朝阳医院)、王曙(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、母义明(解放军总医院第一医学中心)、成金罗( 南京医科大学附属常州第二人民医院)、朱大龙( 南京大学医学院附属鼓楼医院)、伍学焱(中国医学科学院北京协和医院)、刘礼斌( 福建医科大学附属协和医院)、刘建民(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、汤旭磊(兰州大学第一医院)、严励(中山大学孙逸仙纪念医院)、李玲(中国

医科大学附属盛京医院)、李延兵( 中山大学附属第一医院)、杨涛( 南京医科大学第一附属医院)、肖海鹏( 中山大学)、时立新( 贵黔国际总医院)、吴胜利(克拉玛依市人民医院)、余学锋( 华中科技大学同济医学院附属同济医院)、谷卫( 浙江大学医学院附属第二医院)、郑宏庭(陆军军医大学第二附属医院)、单忠艳( 中国医科大学附属第一医院)、赵志刚(河南大学附属郑州颐和医院)、赵家军( 山东第一医科大学附属省立医院)、顾卫琼(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、姬秋和(空军军医大学西京医院)

参 考 文 献

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(本文编辑:周丽斌)

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