一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南(2019版)

1 应用 NO 吸入治疗的指征

推荐意见1 ：存在PPHN 的低氧性呼吸衰竭新生儿，氧合指数（oxygenationindex， $\mathrm{{OF})\geq16}$ ，应考虑NO吸入治疗（强推荐，高质量）

推荐说明：在机械通气恰当的情况下仍出现严重低氧血症，除外气胸及紫绀型先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）者均应考虑存在PPHN。特发性PPHN（idiopathic PPHN），肺野常清晰，血管影少；继发其他原因所致的PPHN 则表现为相应的胸部X 线特征，如胎粪吸入性肺炎等。PPHN 主要通过超声来诊断，直接征象包括 $\textcircled{1}$ 以彩色多普勒直接观察心房水平卵圆孔的右向左分流 $\textcircled{2}$ 测定三尖瓣反流流速，以简化柏努利方程计算肺动脉压 $\textcircled{3}$ 根据开放的动脉导管水平分流方向和流速计算肺动脉压力。间接征象包括 $\textcircled{1}$ 测定右室收缩前期与右室收缩期时间的比值，正常新生儿为0.35，若 $>\ 0.5$ 则PAH 可能性大 $\textcircled{2}$ 测定肺动脉血流加速时间/ 右室射血时间比值，比值缩小，提示PAH $\textcircled{3}$ 测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加及PAH。

OI 可用于评估新生儿低氧性呼吸衰竭的严重程度，与预后密切相关［7-9］。5 项RCT 研究［10-14］发现，严重低氧性呼吸衰竭的新生儿，给予NO 吸入治疗，可有效纠正PPHN，改善氧合，明显减少体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的使用。另一项RCT 研究［15］发现 $15\leq\mathrm{OI}\;<\;25$ 的呼吸衰竭新生儿，早期应用NO 吸入组，病情进展到 $\mathrm{~II~}>~30$ 和（或）需要ECMO 支持甚至死亡的比例明显低于对照组（ $25\%$ 与 $38\%$ ， $P{=}0.002)$ ）。2017 年发表的一个纳入17 项RCT 研究的系统评价［16］显示，NO 改善缺氧性呼吸衰竭足月儿和晚期早产儿的氧合情况，减少EMCO 的使用，而且并不影响远期神经系统发育预后。鉴于ECMO 的有创性、高风险性，综合NO 治疗的安全性，推荐在低氧性呼吸衰竭新生儿 $\mathrm{OI}\geq16$ 时，采用NO 吸入治疗。

2 应用 NO 吸入治疗的适应证

推荐意见2：特发性PPHN（强推荐，高质量）

推荐说明：特发性PPHN 占所有PPHN 的 $10\%$ ，

也称为肺血管发育不良，指无肺实质病变的PPHN，由于肺血管重构，肺血流量因血管重塑异常而减少，进而导致肺血管收缩。特发性PPHN 的发病机制包括内源性NO 合成减少和对血管扩张剂的反应性异常。因为缺乏肺部疾病和肺血管减少导致的胸部X 光片特征性表现，特发性PPHN 也被称为黑肺PPHN［17］。一项持续5 年以上，关于NO 吸入治疗特发性PPHN的单中心观察研究提示，在接受保护性机械通气策略（没有过度通气或碱血症）的基础上，PAH 和严重低氧血症持续存在时，NO 吸入是一种有效且耐受性良好的治疗方法［18］。一项样本包含部分特发性PPHN 患儿的RCT 研究［19］提示，吸入NO 仅仅可以改善氧合，并不能减少ECMO 使用和降低死亡率。另外2 项包含特发性PPHN 患儿的RCT 研究［10,13］结果提示，NO吸入明显改善氧合，减少ECMO 使用，但不影响存活率。2013 年的一项包含特发性PPHN 病例最多的RCT［15］研究提示，早期给予NO 吸入，明显改善氧合，减少ECMO 使用，降低死亡率。

推荐意见3 ：继发于胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome，MAS）的PPHN（强推荐，高质量）

推荐说明：MAS 是PPHN 的主要原因之一［20］。其多见于足月儿或过期产儿，是胎儿在宫内或产时吸入混有胎粪的羊水而致、以呼吸道的机械性阻塞及化学性炎症为主要病理特征、以生后出现呼吸窘迫为主要表现的临床综合征。分娩时羊水混有胎粪的发生率为 $5\%~\sim~10\%$ ，其中 $5\%~\sim~10\%$ 发生MAS。MAS 患儿的死亡率约 $5\%$ 。PPHN 是MAS 较严重的合并症，也是MAS 的主要死亡原因。MAS 导致PPHN 的主要机制可能是由于慢性宫内缺氧导致肺小动脉平滑肌增厚，血管阻力增加。其肺血管阻力增高是可逆的，故NO 吸入治疗有效［21］。原发疾病均包括MAS 的6 项关于NO 吸入治疗PPHN 的RCT 研究［10-14,22］显示，NO 吸入治疗可有效改善MAS 所导致的PPHN 患儿的氧合，明显减少ECMO 的使用。唯一的1 项专门针对MAS 患儿NO 吸入治疗的RCT 研究［23］结果提示，NO 吸入治疗可以显著改善氧合、缩短机械通气时间和住院时间。

推荐意见4 ：继发于早产儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）的PPHN（弱推荐，高质量）

推荐说明：虽然目前较多研究结果不支持早产儿常规NO 吸入［24-29,16］，但对于合并PPHN 的严重RDS早产儿，仍可考虑使用［30］。由于早产儿存在RDS时，常并发PAH，动脉导管重新开放，使低氧血症难以纠正，NO 可降低RDS 患儿的肺动脉压，改善其通气血流比值，从而纠正低氧血症，降低死亡率。两项多中心RCT 研究［31-32］发现，出生体重 $<\mathrm{~1~}500\mathrm{~g~}$ 的早产儿（主要为RDS 患儿）使用NO，虽对总体研究人群死亡率及支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）发生无显著影响，但可减少出生体重 $1\ 000{\sim}1\ 500\ \mathrm{g}$ 或 $1\ 000{\sim}1\ 250\ \mathrm{g}$ 早产儿死亡率及BPD的发生。另有两项单中心RCT 研究［33-34］，纳入RDS早产儿的平均胎龄分别为 $(27.5\pm2.4)$ ）和 $(27.6\pm2.6)$ 周，结果显示，使用NO 可改善远期神经系统预后。

推荐意见5：继发于新生儿脓毒症（neonatal sepsis）的PPHN（弱推荐，高质量）

推荐说明：新生儿脓毒症是指病原体侵入血液循环并在其中生长繁殖，产生毒素所造成的全身性感染，极易引起多器官功能损伤，尤其是肺脏首当其冲，且常伴PPHN。脓毒症导致肺表面活性物质灭活和促炎介质的释放，促血管收缩因素的水平增加，如内皮素和血栓素等，引起通气- 灌注（ventilation/perfusion ratio，V/Q）失调导致低氧血症，使肺血管收缩恶化。全身血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）降低，加之由低氧血症引起的肺血管阻力增加，增加动脉导管和卵圆孔的右向左分流。Schmölzer 等［35］对进行NO 治疗的新生儿回顾性分析发现 $50\%$ 脓毒症患儿在NO 治疗 $24{\mathrm{~h~}}$ 后有明显的疗效。一项多中心RCT研究［36］发现，对原发病为脓毒症的足月PPHN 患儿，使用NO 可明显改善氧合，避免ECMO 的使用。

推荐意见6 ：CHD 术后相关PAH，推荐用较低剂量的NO（强推荐，高质量）

推荐说明：约 $50\%$ 的CHD 患儿可出现PAH，而手术关闭分流通道后可发生急性PAH，甚至出现PAH危象，使术后管理复杂化，NO 是一种有效的治疗选择［36］。CHD 术后，由于体外循环影响，常有肺内源性NO 产生减少，此时可用较低剂量的NO 维持，可降低肺血管阻力，利于改善生存和生活质量［37-38］。Miller等［39］对CHD 术后患儿使用NO 和安慰剂进行比较，结果显示，NO 可有效减少术后PAH 危象，缩短机械

通气时间；对于出现明确PAH 的CHD 术后患儿，使用较低剂量的NO 能取得良好的效果；而对于有PAH 高危风险的CHD 术后患儿，术后常规使用低剂量的NO可降低PAH 危象风险并缩短术后康复时间，未发现相关毒性作用。

推荐意见7 ：继发于CHD 的PAH，术前可使用低剂量NO（弱推荐，极低质量）

推荐说明：对于左向右分流CHD，由于肺动脉长期接受大量血流冲击，可逐步出现肺动脉及肺静脉内膜增厚、肺血管网纤维化等变化，表现为肺动脉及肺静脉高压，当肺小动脉肌层增厚，肺血管阻力增高，肺动脉压力高于主动脉压力，出现“艾森曼格综合征”时，即为手术禁忌证。在肺静脉高压时，NO 可有效降低肺血管阻力，从而降低跨肺压，但其最终能降低肺动脉压力，取决于肺静脉压升高的程度［40］。部分合并PAH 的CHD 患儿，NO 吸入后可出现肺动脉压降低，以此鉴别动力性还是梗阻性PAH，如属于动力性PAH，可以进行心脏手术。需要注意的是，当伴有肺静脉梗阻、二尖瓣狭窄和左心射血分数减少时，使用NO可能使肺动脉压力下降，肺静脉回流增加，从而导致肺淤血性肺水肿，进一步恶化病情。

推荐意见8 ：继发于先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）的PAH（弱推荐，中等质量）

推荐说明：CDH 由于肺发育受限，常伴有肺发育不良，早期的生后立即手术治疗策略，被稳定生命体征和延迟手术的策略所取代［41］。NO 治疗PAH 的机制复杂，其中可能与NO 广泛接触肺血管床、改善肺部通气/ 血流比例、改善气体交换等作用有关［42］。由于肺末梢血管收缩、肺血管重构、左心功能不全等，CDH可继发PAH，出现严重PAH 时可用NO 治疗，但此类患儿常伴有肺发育不良、肺毛细血管床发育不全等因素，使NO 疗效较差［43］。对于伴有左心功能不全者，NO 后肺动脉压下降可导致体循环血量急剧下降，使病情进一步恶化，故伴有左心舒张功能不全者应谨慎使用NO［42］。目前仅在CDH 患儿转运、ECMO 应用前短期急救、肺膨胀及左室舒张功能恢复后推荐使用NO［40］。

推荐意见9 ：继发于出生窒息的PPHN（强推荐，高质量）

推荐说明：PPHN 可继发于围产期窒息。围产期

窒息既可通过缺氧缺血直接下调血管内皮素/NO 轴，造成肺血管收缩或影响生后肺动脉正常舒张过程，也可通过影响机体内环境（酸中毒）和心室功能等因素促进PPHN 的发生。此外，围产期窒息常伴有胎粪吸入。胎粪吸入可直接抑制NO 合成酶，以及诱导肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6 等炎症因子大量生成，造成血管平滑肌收缩和增生［44］。

目前尚未检索到仅由窒息所致PPHN 的临床研究，窒息密切相关的MAS 是造成PPHN 最常见的基础性疾病。共有8 项临床RCT 研究［36.45-51］评价NO 对窒息相关PPHN 的疗效，共纳入窒息密切相关PPHN 患儿345 例，研究结果均提示，吸入NO 可改善氧合，防止病情恶化，避免ECMO 的使用。

推荐意见10 ：继发于先天性肺炎的PPHN（强推荐，极低质量）

推荐说明：先天性肺炎与宫内感染（临床常用医学术语“绒毛膜羊膜炎”）密切相关。宫内感染通常由定植于生殖道的细菌上行性感染所致，由血源播散所致的绒毛膜羊膜炎临床上较为少见［52］。宫内感染显著增加新生儿早发型败血症和先天性肺炎的风险。全身以及肺脏局部感染时，大量炎症因子生成以及肺实质病变造成机体缺氧、酸中毒，通过多种机制造成肺血管收缩，PPHN 形成进一步加重缺氧，形成恶性循环。目前共有8 项关于NO 救治先天性肺炎导致PPHN 的RCT 研究［36.45-51］，结果均提示NO 可改善氧合，避免病情进一步恶化，避免ECMO 的使用。

3NO 吸入治疗的使用方法

推荐意见11 ：二氧化氮（nitrogen dioxide， $\mathbf{NO}_{2}$ ）浓度控制标准与监测：在吸入NO 治疗过程中 $\mathbf{NO}_{2}$ 的浓度应尽可能低，一般要求在吸入氧浓度为 $60\%$ 、NO为 $40\,\mathtt{p p m}$ 时 $\mathbf{NO}_{2}$ 不超过 $1.0\,\mathtt{p p m}$ （强推荐，高质量）

推荐说明：在吸入NO 治疗的过程中，NO 可与氧气反应产生 $\mathrm{NO}_{2}$ ，过多的 $\mathrm{NO}_{2}$ 会与水反应生成硝酸，对机体造成损害，因此在NO 治疗过程中要避免产生过多的 $\mathrm{NO}_{2}$ 。按照职业安全与健康行业标准（OSHA），环境保护要求工业排出 $\mathrm{NO}_{2}$ 气体的浓度应 $<\ 5\,\mathrm{ppm}$ ，但到达人体内特别是肺组织的 $\mathrm{NO}_{2}$ 浓度应尽可能减小。美国国立职业安全与健康研究所（NIOSH）规定，吸入前 $\mathrm{NO}_{2}\,<\,1\,\mathrm{ppm}$ ，以降低 $\mathrm{NO}_{2}$ 对

人体的损害［53］。英国国家卫生行政部门规定，呼吸管道内的 $\mathrm{NO}_{2}$ 浓度不应超过 $0.5\,\mathrm{ppm}$ 。美国食品药品监督管理局（FDA）出版的《NO 输送设备和分析指南》指出，NO 医用治疗仪在进入市场前，其 $\mathrm{NO}_{2}$ 浓度在吸入氧浓度为 $60\%$ 、NO 为 $40\,\mathrm{pm}$ 时，不应超过 $1.0\,\mathrm{ppm}$ ，并用标签注明［53］。但用于新生儿治疗的NO浓度一般不超过 $20\,\mathrm{ppm}$ 。NO 一般使用不锈钢瓶储存，用氮气作平衡气，即以氮气为底气，配置浓度一般为 $800~\sim~1~000~\mathrm{ppm}$ 为宜。使用前NO 和 $\mathrm{NO}_{2}$ 传感器均进行零点及标准气体定标（NO 为 $84.7\!\times\!10^{-6}$ ； $\mathrm{NO}_{2}$ 为 $10.4\!\times\!10^{\circ6}$ ）。治疗过程中实时监测吸入NO 和呼出 $\mathrm{NO}_{2}$ 浓度［53］。

推荐意见 $12:\mathbf{N}\mathbf{O}$ 治疗气体的输送：与呼吸机联用，将NO 标准气体通过治疗仪的输气管道与呼吸机供气管道混合，形成NO 治疗气体（强推荐，中等质量）

推荐说明：NO 气体的输送大都是通过呼吸机实现的，也包括无创通气模式。根据NO 气体输送系统的不同，将NO 治疗仪分为呼吸机联用式、呼吸机一体式及独立便携式3 大类。这3 种类型的NO 治疗仪基本都包括NO 输送系统、 $\mathrm{NO/NO}_{2}$ 浓度监测系统、报警系统、数据传输系统、输入输出系统和电源等。输送系统是保证NO 标气能够按照预设的通气方式和浓度安全地输送到患者体内，包括NO 标气和呼吸机供气的混合。NO 气体与呼吸机供气在患者回路混合后供患者吸入治疗。目前临床最常用的是呼吸机联用式NO治疗仪，在呼吸机患儿管道回路的供气端，近呼吸机和湿化器之间将NO 气体接入，在供气回路中混合均匀，近患儿气道三通接口处连续取样检测［54］。呼吸机一体式NO 治疗仪是指将NO 输送系统和呼吸机的输送系统整合在一起，运行起来和呼吸机类似。便携式NO 治疗仪的最大特点是输送系统不依赖于呼吸机，结构简单，体积小，易操作，主要适用于野外急救和转运途中。

推荐意见13 ：NO 吸入浓度：对于足月儿和晚期早产儿，建议起始治疗浓度 $20\,\mathtt{p p m}$ 。并根据治疗效果进行调整，最大剂量不超过 $20\,\mathtt{p p m}$ （强推荐，高质量）

推荐说明：虽然NO 有一定的剂量- 效应关系，但吸入浓度越大，相应的毒副作用越明显。NO 的确切剂量需根据疾病的性质及患儿吸入后的反应而定。考虑到NO 和 $\mathrm{NO}_{2}$ 的潜在毒性作用，应尽可能用较小

的剂量达到临床所需目的。以NO 最低有效浓度为治疗原则，在治疗中逐渐降低NO 浓度至 $1\;\sim\;2\;\mathrm{{ppm}}$ ，避免不良反应。美国FDA 于1999 年批准，NO 可用于治疗除CDH 外的足月或晚期早产儿低氧血症性呼吸衰竭，NO 可以减少足月或晚期早产儿需要ECMO 概率，且不造成远期的神经系统损害［55-56］。鉴于低浓度NO 吸入疗效不佳会降低高浓度NO 的敏感性，所以建议起始治疗浓度为 $20\;\mathrm{ppm}^{\:[\:55-57\:]}$ ］。两个大型多中心RCT 研究建议，以 $20\,\mathrm{ppm}$ 开始，每4 小时将NO 降低5 ppm，NO 的需求在治疗 $24{\mathrm{~h~}}$ 后减少，治疗96 h 后停止NO 治疗［58-59］。一项Meta 分析［60］提示，NO 治疗起始浓度为 $20\,\mathrm{ppm}$ 时，对足月或晚期早产儿低氧血症性呼吸衰竭有效。

推荐意见 $14:\mathbf{N}0$ 撤离应逐渐降低浓度至 $1\,\mathtt{p p m}$ 或更低（强推荐、高质量）

推荐说明：在PPHN 血氧改善，右向左分流消失，吸入氧浓度 $<\,60\%$ ，氧分压﹥60 mmHg $(\mathrm{SpO}_{2}\,{\ge}\,0.90)$ ）持续超过 $60\ \mathrm{min}$ ，或 $\mathrm{{or}\ <\ 10}$ 时，可考虑开始NO 撤离［61］。对于NO 治疗有效（暴露 $30\;\sim\;60\;\mathrm{min}$ 后氧合改善， $\mathrm{PaO}_{2}/\mathrm{SiO}_{2}$ 较基础值增加﹥ $\cdot\ 20\;\mathrm{mmHg}$ ）的患儿，NO 在撤离前应该逐渐下降浓度。研究指出，当NO浓度 $\geq10~\mathrm{ppm}$ ，突然撤离时会出现缺氧现象［62-63］。这种快速降低的氧合作用与PAH 的反弹有关，也叫NO撤离低氧性反跳现象［64］。NO 在停药前将浓度逐渐降至1 ppm 或更低，可减少这种反跳现象的发生［65］。但有研究指出，在NO 浓度降至1 ppm 后直接撤离，也会出现 $\mathrm{PaO}_{2}$ 下降的情况［66］，而在最终撤离前提高 $\mathrm{SiO}_{2}$ 或口服磷酸二酯酶制剂（西地那非）可改善这种低氧反跳现象［67-68］。因此，美国呼吸治疗协会临床实践指南推荐，在NO 撤离前应将其浓度逐渐下降至1 ppm或更低，并在完全撤离前提高FiO2［69］。

目前尚无固定的NO 撤离模式。可参考方案为：患儿临床状况好转 $\mathrm{(SiO}_{2}$ 下降至 $60\%$ 以下， $\mathrm{PaO}_{2}$ 可维持在 $60\;\sim\;80\;\mathrm{mmHg})$ 后，以每4 小时减少5 ppm 的速度减至 $5\,\mathrm{pmm}$ ，再以每4 小时减少l ppm 的速度减至 $1\,\mathrm{pm}$ ，此时患儿氧合状态仍稳定 $(\mathrm{SiO}_{2}\,<\,60\%$ ， $\mathrm{PaO}_{2}\ >$ $60\;\mathrm{mmHg}$ ），可最终撤离。如果在下调NO 剂量的过程中出现反跳性低氧（ $\mathrm{(SpO}_{2}$ 下降﹥ $5\%$ $\mathrm{SiO}_{2}$ 需增加0.15来维持 $\mathrm{PaO}_{2}\,>\,60\;\mathrm{mmHg}) $ 需把NO 剂量恢复至下调前水平，待患儿临床状况进一步改善后在 $24\;\sim\;48\;\mathrm{h}$

内撤离［61］。对于NO 治疗无效的患儿，可在暴露 $30\;\mathrm{{min}}$ 内选择直接撤离，这并不会引起氧合下降［70］。

4 应用 NO 吸入治疗的禁忌证

推荐意见 $15:\mathbf{N}\mathbf{O}$ 的禁忌证为 $\textcircled{\scriptsize{1}}$ 严重的左心发育不良，或动脉导管依赖的CHD $\circledast$ 致命性的先天性缺陷和充血性心力衰竭 $\textcircled{3}$ 先天性高铁血红蛋白血症； $\textcircled{4}$ 严重出血，如颅内出血、脑室内出血、肺出血（强推荐，低质量）

推荐说明：有左心功能障碍或动脉导管依赖的CHD 患儿，在合并PAH 的情况下，单独使用NO 可能会加重肺水肿，导致气体交换恶化，氧合下降［61］。高浓度的NO 可能会出现高铁血红蛋白血症，影响全身的氧供，当血液中高铁血红蛋白水平上升超过 $5\%$ ，NO 需减量或停止使用［61］。2014 年一项Meta 分析［71］显示，与对照组或机械通气组比较，使用NO 可使高铁血红蛋白浓度升高，建议治疗期间关注高铁血红蛋白浓度变化。虽然有研究［14,49］提示NO 并不会增加颅内出血或其他出血性疾病的风险。但有研究［72］显示NO 影响血小板的聚集和黏附，增加出血风险。

执笔（洪小杨、花少栋、孔祥永、岳少杰、吴本清、刘志伟、周伟、封志纯）

参与本指南制订的专家：中国人民解放军总医院第七医学中心八一儿童医院（封志纯、洪小杨、花少栋、孔祥永），中南大学湘雅医院（岳少杰）、中国科学院大学深圳医院（吴本清）、上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院（刘志伟）、广州市妇女儿童医疗中心（周伟）、郑州大学第一附属医院（程秀永）、昆明医科大学附属儿童医院（李杨方）、宁夏银川市第一人民医院（陈彦香）、上海交通大学医学院附属新华医院（何振娟）、新疆医科大学第一附属医院（李明霞）、西北妇女儿童医院（李占魁）、福建省厦门市妇幼保健院（林新祝）、武汉市儿童医院（刘汉楚）、北京市朝阳区妇幼保健院（刘敬）、西安交通大学第一附属医院（刘俐）、中国医科大学盛京医院（毛健）、上海市儿童医院（裘刚）、重庆医科大学附属儿童医院（史源）、四川大学华西第二医院( 唐军)、北京大学第三医院（童笑梅）、哈尔滨医科大学附属第一医院（王竹颖）、中国人民解放军总医院第五医学中心（张雪峰）、天津市中心妇产科医院（郑军）、南京医科大学附属儿童医院（周晓玉）

参考文献

［ 1 ］ Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, et al. Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management ［ J ］ . Eur Respir J, 2019, 53(1). pii: 1801916. ［ 2 ］ Kinsella JP, Steinhorn RH, Krishnan US, et al. Recommendations for the use of inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with severe pulmonary hypertension ［ J ］ . J Pediatr, 2016, 170: 312-314. ［ 3 ］ Sluiter I, van Heijst A, Haasdijk R, et al. Reversal of pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertensive rats ［ J ］ . Exp Mol Pathol, 2012, 93(1): 66-73. ［ 4 ］ Aranda M, Pearl RG. Inhaled nitric oxide and pulmonary vasoreactivity ［ J ］ . J Clin Monit Comput, 2000, 16(5-6): 393-401. ［ 5 ］ Combes X, Mazmanian M, Gourlain H, et al. Effect of 48 hoursof nitric oxide inhalation on pulmonary vasoreactivity in rats ［ J ］ . Am J RespirCrit Care Med, 1997, 156(2 Pt 1): 473-477. ［ 6 ］ Atkins D, Best D, Briss PA, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations ［ J ］ . BMJ, 2004, 328(7454): 1490. ［ 7 ］ Bayrakci B, Josephson C, Fackler J. Oxygenation index for extracorporeal membrane oxygenation: is there predictive significance? ［ J ］ . J Artif Organs, 2007, 10(1): 6-9. ［ 8 ］ Iyer NP, Mhanna MJ. Non-invasively derived respiratory severity score and oxygenation index in ventilated newborninfants ［ J ］ . Pediatr Pulmonol, 2013, 48(4): 364- 369. ［ 9 ］ De Luca D, van Kaam AH, Tingay DG, et al. The Montreux definition of neonatal ARDS: biological and clinical background behind the description of a new entity ［ J ］ . Lancet Respir Med, 2017, 5(8): 657-666. ［ 10 ］ Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-terminfants with hypoxic respiratory failure ［ J ］ . N Engl J Med, 1997, 336(9): 597- 604. ［ 11 ］ Roberts JD Jr, Fineman JR, Morin FC 3rd, et al. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonaryhypertension of the newborn.The Inhaled Nitric Oxide Study Group ［ J ］ . N Engl J Med, 1997, 336(9): 605-610. ［ 12 ］ Christou H, Van Marter LJ, Wessel DL, et al. Inhaled nitric oxide reduces the need forextracorporeal membrane oxygenation in infants with persistent pulmonary hypertension of thenewborn ［ J ］ . Crit Care Med, 2000, 28(11): 3722-3727. ［ 13 ］ Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group ［ J ］ . N Engl J Med, 2000, 342(7): 469-474. ［ 14 ］ Wessel DL, Adatia I, Van Marter LJ, et al. Improved oxygenation in a randomized trial of inhalednitric oxide for persistent pulmonary hypertension of the newborn ［ J ］ . ［ 15 ］ Konduri GG, Sokol GM, Van Meurs KP, et al. Impact of early surfactant and inhaled nitric oxide therapies on outcomes in term/late preterm neonates with moderate hypoxic respiratory failure ［ J ］ . J Perinatol, 2013, 33(12): 944-949. ［ 16 ］ Barrington KJ, Finer N, Pennaforte T. Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants ［ J ］ . Cochrane Database Syst Rev, 2017, 1: CD000509. ［ 17 ］ Nair J, Lakshminrusimha S. Update on PPHN: mechanisms and treatment ［ J ］ . Semin Perinatol, 2014, 38(2): 78-91. ［ 18 ］ Gupta A, Rastogi S, Sahni R, et al. Inhaled nitric oxide and gentle ventilation in the treatment of pulmonary hypertension of the newborn--a single-center, 5-year experience ［ J ］ . J Perinatol, 2002, 22(6): 435-441. ［ 19 ］ Konduri GG, Solimano A, Sokol GM, et al. A randomized trial of early versus standard inhaled nitric oxide therapy in term and near-termnewborn infants with hypoxic respiratory failure ［ J ］ . Pediatrics, 2004, 113(3 Pt 1): 559-564. ［ 20 ］ Nakwan N, Jain S, Kumar K, et al. An Asian multicenter retrospective study on persistent pulmonary hypertension of the newborn: incidence, etiology, diagnosis, treatment and outcome ［ J ］ . J Matern Fetal Neonatal Med, 2018: 1-11. ［ 21 ］ Konduri GG, Sokol GM, Van Meurs KP, et al. Impact of early surfactant and inhaled nitric oxide therapies on outcomes in term/late preterm neonates with moderate hypoxic respiratory failure ［ J ］ . J Perinatol, 2013, 33(12): 944-949. ［ 22 ］ Sadiq HF, Mantych G, Benawra RS, et al. Inhaled nitric oxide in the treatment of moderate persistent pulmonary hypertension of the newborn: a randomized controlled, multicenter trial ［ J ］ . J Perinatol, 2003, 23(2): 98-103. ［ 23 ］ 刘翠青 , 马莉 , 唐龙妹 , 等 . 一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪 吸入综合征的随机对照研究［ J ］ . 中华儿科杂志 , 2008, 46(3): 224-228. ［ 24 ］ Watson RS, Clermont G, Kinsella JP, et al. Clinical and economic effects of iNO in premature newborns with respiratory failure at 1 year ［ J ］ . Pediatrics, 2009, 124(5): 1333-1343. ［ 25 ］ Mercier JC, Hummler H, Durrmeyer X, et al. Inhaled nitric oxide for prevention of bronchopulmonary dysplasia in premature babies (EUNO): a randomized controlled trial ［ J ］ . Lancet, 2010, 376(9738): 346-354. ［ 26 ］ Durrmeyer X, Hummler H, Sanchez-Luna M, et al. Two-year outcomes of a randomized controlled trial of inhaled nitric oxide in premature infants ［ J ］ . Pediatrics, 2013, 132(3): e695-703. ［ 27 ］ Carey WA,Weaver AL, Mara KC, et al. Inhaled nitric oxide in extremely premature neonates with respiratory distress syndrome ［ J ］ . Pediatrics, 2018, 141(3), pii: e20173108. ［ 28 ］ Donohue PK, Gilmore MM, Cristofalo E, et al. Inhaled nitric oxide in preterm infants: asystematic review ［ J ］ . Pediatrics, 2011, 127(2): e414-422. ［ 29 ］ Askie LM, Ballard RA, Cutter GR, et al. Inhaled nitric oxide

in preterm infants: an individual-patient data meta-analysis of randomized trials ［ J ］ . Pediatrics, 2011, 128(4): 729 -739. ［ 30 ］ Dani C, Corsini I, CangemiJ, et al. Nitric oxide for the treatment of preterm infants with severe RDS and pulmonary hypertension ［ J ］ . Pediatr Pulmonol, 2017, 52(11): 1461- 1468. ［ 31 ］ VanMeurs KP, Wright LL, Ehrenkranz RA, et al. Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure ［ J ］ . N Engl J Med, 2005, 353(1): 13-22. ［ 32 ］ Kinsella JP, Cutter GR, Walsh WF, et al. Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure ［ J ］ . N Engl J Med, 2006, 355(4): 354 -364. ［ 33 ］ Mestan KK, Marks JD, Hecox K, et al. Neurodevelopmental outcomes of premature infants treated with inhaled nitric oxide ［ J ］ . N Engl J Med, 2005, 353(1): 23-32. ［ 34 ］ Patrianakos-Hoobler AI, Marks JD, Msall ME, et al. Safety and efficacy of inhaled nitric oxide treatment for premature infants with respiratory distress syndrome: follow-up evaluation at early school-age ［ J ］ . Acta Paediatr, 2011, 100(4): 524-528. ［ 35 ］ Schmölzer G, Urlesberger B, Reiterer F, et al. Inhalation therapy with nitric oxide in pulmonary hypertension: comparison of preterm infants versus newborn infants ［ J ］ . Klin Padiatr, 2003, 215(5): 257-261. ［ 36 ］ Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al. Inhaled nitric oxide for the early treatment of persistent pulmonary hypertension of the term newborn: a randomized, doublemasked, placebo-controlled, dose-response, multicenter study. The I-NO/PPHN Study Group ［ J ］ . Pediatrics, 1998, 101(3 Pt 1): 325-334. ［ 37 ］ Lee JE, Hillier SC, KnodererCA. Use of sildenafil to facilitate weaning from inhaled nitric oxide in children with pulmonary hypertension following surgery for congenital heart disease ［ J ］ . J Intensive Care Med, 2008, 23(5): 329- 334. ［ 38 ］ Olguntürk R. Pediatric pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to congenitalheart diseases ［ J ］ . Anadolu Kardiyol Derg, 2010, (Suppl 1): 50- 56. ［ 39 ］ Miller OI, Tang SF, Keech A, et al. Inhaled nitric oxide and prevention of pulmonary hypertension after congenital heart surgery: a randomised double-blind study ［ J ］ . Lancet, 2000, 356(9240): 1464-1469. ［ 40 ］ Bizzarro M, Gross I, Barbosa FT. Inhaled nitric oxide for the postoperative management of pulmonary hypertension in infants and children with congenital heart disease ［ J ］ . Cochrane Database Syst Rev, 2014, (7): CD005055. ［ 41 ］ Arora M, Bajpai M, Soni TR, et al. Congenital diaphragmatic hernia ［ J ］ . Indian J Pediatr, 2000, 67(9): 665-670. ［ 42 ］ Oliveira CA, Troster EJ, Pereira CR. Inhaled nitric oxide in the management of persistent pulmonary hypertension of the newborn: a meta-analysis ［ J ］ . Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 2000, 55(4): 145-154. ［ 43 ］ Inhaled nitric oxide and hypoxic respiratory failure in infants with congenital diaphragmatic hernia. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS) ［ J ］ . Pediatrics, 1997, 99(6): 838-845. ［ 44 ］ Lapointe A, Barrington KJ. Pulmonary hypertension and the asphyxiated newborn ［ J ］ . J Pediatr, 201, 158(2 Suppl): e19-24. ［ 45 ］ Christou H, Van Marter LJ, Wessel DL, et al. Inhaled nitric oxide reduces the need for extracorporeal membrane oxygenation in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn ［ J ］ . Crit Care Med, 2000, 28(11): 3722-3727. ［ 46 ］ Clark RH, Keuser TJ, Walker MW, et al. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn.Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group ［ J ］ . N Engl J Med, 2000, 342(7): 469-474. ［ 47 ］ Cornfield DN, Maynard RC, de Regnier RA, et al. Randomized, controlled trial of low-dose inhaled nitric oxide in the treatment of term and near-term infants with respiratory failure and pulmonary hypertension ［ J ］ . Pediatrics, 1999, 104(5 Pt 1): 1089-1094. ［ 48 ］ González A, Fabres J, D'Apremont I, et al. Randomized controlled trial of early compared with delayed use of inhaled nitric oxide in newborns with a moderate respiratory failure and pulmonary hypertension ［ J ］ . J Perinatol, 2010, 30 (6): 420-424. ［ 49 ］ Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, et al. Randomized, multicenter trial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatory ventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of the newborn ［ J ］ . J Pediatr, 1997, 131(1 Pt 1): 55-62. ［ 50 ］ Roberts JD, Polaner DM, Lang P, et al. Inhaled nitric oxide inpersistent pulmonary hypertension of the newborn ［ J ］ . Lancet, 1992, 340(8823): 818-819. ［ 51 ］ Sadiq HF, Mantych G, Benawra RS, et al. Inhaled nitric oxide in the treatment of moderate persistent pulmonary hypertension of the newborn: a randomized controlled, multicenter trial ［ J ］ . J Perinatol, 2003, 23(2): 98-103. ［ 52 ］ Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery ［ J ］ . N Engl J Med, 2000, 342(20): 1500-1507. ［ 53 ］ U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Devices and Radiological Health. Guidance for industry and for FDA reviewersGuidance document for premarket notification submissions for nitric oxide delivery apparatus, nitric oxide analyzer and nitrogen dioxide analyzer ［ EB/OL ］ . 2000 ［ 2019-05- 05 ］ . https://www.fda.gov/regulatory-information/searchfda-guidance-documents/guidance-document-premarketnotification-submissions-nitric-oxide-delivery-apparatusnitric-oxide. ［ 54 ］ 孙珵琭 , 胡兆燕 , 陈正龙 , 等 . 一氧化氮治疗仪及其应用进 展［ J ］ . 北京生物医学工程 , 2015, 34(6): 649-656. ［ 55 ］ Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhalednitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic

respiratory failure ［ J ］ . N Engl J Med, 1997, 336(9): 597- 604. ［ 56 ］ American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn. Use of inhaled nitric oxide ［ J ］ . Pediatrics, 2000, 106(2 Pt 1): 344-345. ［ 57 ］ DiBlasi RM, Myers TR, Hess DR. Evidence-based clinical practice guideline: inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure ［ J ］ . Respir Care, 2010, 55(12): 1717-1745. ［ 58 ］ Hascoet JM, Fresson J, Claris O, et al. The safety and efficacy of nitric oxide therapy in premature infants ［ J ］ . J Pediatr, 2005, 146(3): 318-323. ［ 59 ］ Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group ［ J ］ . N Engl J Med, 2000, 342(7): 469-474. ［ 60 ］ Barrington KJ, Finer N, Pennaforte T, et al. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term ［ J ］ . Cochrane Database Syst Rev, 2017, 1: CD000399. ［ 61 ］ Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn ［ J ］ . Matern Health Neonatol Perinatol, 2015, (1): 14. ［ 62 ］ Lavoie A, Hall JB, Olson DM, et al. Life-threatening effects of discontinuing inhaled nitric oxide in severe respiratory failure ［ J ］ . Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153(6 Pt 1): 1985-1987. ［ 63 ］ Miller OI, Tang SF, KeechA, et al. Rebound pulmonary hypertension on withdrawal from inhaled nitric oxide ［ J ］ . Lancet, 1995, 346(8966): 51-52. ［ 64 ］ Namachivayam P, Theilen U, Butt WW, et al. Sildenafil prevents rebound pulmonary hypertension after withdrawal of nitric oxide in children ［ J ］ . Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(9): 1042-1047. ［ 65 ］ Sokol GM, Fineberg NS, Wright LL, et al. Changes in arterial oxygen tension when weaning neonates from inhaled nitric oxide ［ J ］ . Pediatr Pulmonol, 2001, 32(1): 14-19. ［ 66 ］ Day RW, Allen EM, Witte MK. A randomized, controlled study ofthe 1-hour and 24-hour effects of inhaled nitric oxide therapy inchildren with acute hypoxemic respiratory failure ［ J ］ . Chest, 1997, 112(5): 1324-1331. ［ 67 ］ Aly H, Sahni R, Wung JT. Weaning strategy with inhaled nitricoxide treatment in persistent pulmonary hypertension of the newborn ［ J ］ . Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 1997, 76(2): F118-122. ［ 68 ］ Atz AM, Wessel DL. Sildenafil ameliorates effects of inhaled nitricoxide withdrawal ［ J ］ . Anesthesiology, 1999, 91(1): 307-310. ［ 69 ］ DiBlasi RM, Myers TR, Hess DR. Evidence-based clinical practice guideline: inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure ［ J ］ . Respir Care, 2010, 55(12): 1717-1745. ［ 70 ］ Carriedo H, Rhine W. Withdrawal of inhaled nitric oxide fromnon -responders after short exposure ［ J ］ . J Perinatol, 2003, 23(7): 556-558. ［ 71 ］ Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al. Pediatric pulmonary hypertension: guidelines from the American Heart Association and American Thoracic Society ［ J ］ . Circulation, 2015, 132(21): 2037-2099. ［ 72 ］ Beghetti M, Sparling C, Cox PN, et al. Inhaled NOinhibits platelet aggregation and elevates plasma but not intraplateletcGMP in healthy human volunteers ［ J ］ . Am J Physiol Heart CircPhysiol, 2003, 285(2): H637-642.

（收稿日期：2019-06-13）（本文编辑：李醒李艳云）

推荐意见与 GRADE 证据分级

相关指南

• 糖皮质激素类药物临床应用指导原则(2023) · 药学与用药管理 2023
• 标准与规范 | 一氧化氮吸入疗法临床应用专家共识（2024版） · 综合与多学科 2024
• （2024）成人腹腔高压和腹腔间隔室综合征诊治急诊专家共识 · 麻醉与急重症 2024
• 肺动脉高压合并新型冠状病毒感染的自我管理及社区管理专家建议 · 心血管内科 2023
• 重症登革热诊治专家共识 · 感染与传染病
• 成人社区获得性肺炎基层合理用药指南 · 呼吸内科 2020
• 中国成人心搏骤停后综合征中西医结合诊治 专家共识（2023） · 中西医结合 2023
• 成人烧伤患者经创面动静脉置管护理的专家共识 · 外科