生殖道感染对男性 生育力的影响及干预专家共识（2025年）

一、MGTIs对生育力和生育结局的影响

1. MGTIs 对精液及生殖道的影响:不同病原体通过直接损伤、诱导炎症反应或免疫应答等复杂机制,干扰男性生殖道微环境稳态及精子发生、成熟、运输与功能。这些影响可表现为精子浓度、活力、形态异常及精子DNA碎片指数升高等精液参数的多方面改变。严重或迁延不愈的感染可导致生殖道持续性损害,包括附属性腺功能障碍,如慢性前列腺炎、精囊炎、附睾炎,这些慢性炎症可引起男性会阴区及盆腔区慢性疼痛,存在不同程度的尿频尿急等泌尿系统症状,同时可以导致精子活力的下降,精子形态学及功能的异常,甚至可导致男性生殖道梗阻,进而严重影响男性生育力。

然而多数 MGTIs属于无症状感染,并未引起重视。感染可以激活巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞,释放肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-6等促炎因子,造成生殖道的氧化应激损伤,使生殖道内活性氧大量

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表1 共识推荐意见

|项目|推荐条目|推荐强度与 证据等级| |---|---|---| |筛查与诊断|1. 对疑似男性不育患者,尤其是伴有症状或精液/前列腺液白细胞增多者,推荐进行MGTIs的主动筛查|1B| |筛查与诊断|2. 对于拟行辅助生殖的不育夫妇,建议将HBV、HCV、HIV、梅毒检测,以及沙眼衣原体、淋球菌等筛查作为常规项目|1B| |筛查与诊断|3. 尿道拭子、前列腺液、精液样本可作为检测病原微生物的标本,以反映男性生殖道是否处于感染状态|2B| |治疗与管理|4. 一旦确诊特异性病原体感染,应依据病原体特性和药敏试验结果,选择敏感或适宜的药物进行治疗|1A| |治疗与管理|5. 对于确诊为MGTIs的患者,建议其性邻体同步进行检查和治疗,以阻断交叉感染和再感染|1B| |治疗与管理|6. 对于支原体/豚原体等临床意义存在争议的病原体,若精液培养阳性且合并精液参数异常或临床症状,应考虑进行治疗|2B| |辅助生殖策略|7. 男性处于急性泌尿生殖系统感染期或性传播疾病活动期时,应暂缓实施辅助生殖技术,待感染治愈后再行考虑|1A| |辅助生殖策略|8. 对于HBV/HCV感染的男性,在实施辅助生殖时,应结合有效的精子洗涤技术,以降低病毒垂直传播风险|1B| |预防与宣教|9. 对于有包皮过长、包茎等伴有泌尿生殖道感染可能的患者,包皮环切术可作为预防MGTIs及降低其相关病原体传播风险的有效措施之一|1B| |预防与宣教|10. 推荐适龄人群接种乙肝疫苗、HPV疫苗和腮腺炎疫苗等,以预防相关病原体感染及其对生育力的潜在损害|1A| |预防与宣教|11. 加强婚前、孕前及辅助生殖前的MGTIs筛查和公众健康教育,推广安全性行为|1B|

注:证据等级按GRADE标准进行划分,A示对观察值非常有把握,即观察值接近真实值;B示对观察值有中等把握,即观察值有可能接近真实值,但也有可能差别很大;C示对观察值的把握有限,即观察值可能与真实值有很大差别;D示对观察值几乎没有把握,即观察值与真实值可能有极大差别;推荐强度1示明确显示干预措施利大于弊或弊大于利,2示利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当;MGTIs示男性生殖道感染;HBV示乙肝病毒;HCV示丙肝病毒;HIV示人类免疫缺陷病毒

积累,超越抗氧化系统(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等)的清除能力,导致精子腹脂质过氧化,流动性和通透性改变,精子DNA碎片指数显著升高。

值得注意的是,MGTIs患者还可作为潜在的病原体传播媒介,导致女性配偶生殖道感染,女性生殖道感染可引起不孕症风险增加。部分感染即使经有效治疗,其引发的远期器质性损害仍可能持续影响男女双方的生育力。

2. MGTIs 对女性妊娠丢失的影响:男性可以通过性途径将病原体传播给女性配偶,导致女性生殖道感染。而相当比例的妊娠丢失与孕期感染可能相关。许多病原体(如梅毒、淋病、细菌性阴道炎、布鲁氏菌病、李斯特菌病、HIV、风疹病毒、HSV、HCVV、弓形虫及疟疾等)均可增加妊娠丢失风险[2]。女性生殖道感染导致妊娠丢失的机制尚不明确,细菌、原虫和病毒利用不同机制感染宿主,其引起妊娠丢失机制的研究目前主要来自动物研究,人类妊娠数据较少。人类妊娠状态的维持是多种细胞共同作用的复杂过程,其中免疫系统在成功妊娠中至关重要,母体对同种半异体胎儿的免疫耐受维持期间,免疫系统在植入准备和妊娠过程中发挥作用。病原体可以通过母体血液循环侵袭胎盘,胎盘病原体存在可引发母体免疫应答,可导致流产。多种病毒可感染滋养层细胞,并诱导炎性反应并增加其凋亡。细菌感染可引发与病毒不同的免疫应答,但都能激活免疫系统,导致子宫宫受性差和植入失败[3]。积极控制 MGTIs,将有助于降低女性生殖道感染概率,进而降低女性妊娠丢失的风险。

此外,MGTIs还可能影响精子质量。MGTIs

后,可以导致生殖道内氧化应激,活性氧增高,进而影响包括精子DNA碎片指数在内的多项精液参数,精子DNA碎片指数等精液参数异常可增加女性妊娠丢失的风险[4]。

3. MGTIs 对辅助生殖的影响: MGTIs 不仅可以影响精液参数,导致男性不育,同时对于辅助生殖治疗亦可能存在不利影响。MGTIs后,精液中活性氧增高,可以造成精子DNA损伤,进而影响辅助生殖的胚胎质量,降低辅助生殖成功率。同时如果精液中存在致病菌,亦可能污染胚胎的培养液导致胚胎感染,导致辅助生殖失败。原国家卫生部2003年的176号文件建议:“泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病时禁忌实施辅助生殖技术”[5]。对于男性尚未治愈的急性泌尿生殖系统感染,如淋菌性尿道炎、未治愈的梅毒、核性泌尿生殖道感染、急性附睾睾丸炎、急性前列腺炎、男性生殖器疱疹急性发病等,均需治愈后方可实施辅助生殖技术。

辅助生殖前需要检查男性是否存在影响辅助生殖的泌尿生殖道德染,必要时需要进行相应的治疗及暂缓辅助生殖治疗。辅助生殖前需对男性患者进行详细的既往感染史询问及专科查体,同时需进行感染相关检查。目前国内生殖医学中心在辅助生殖前对男性进行的感染相关检查包括精液白细胞、淋球菌、农原体检查,必要时精液培养等精液相关感染检查,及HBV、HCV、TP、HIV等血液相关检查,不同生殖医学中心的检查项目略有差异。

不同病原体感染对男性生育力的影响不同,应根据不同病原体感染的危害,制定后续辅助生殖的治疗决策。

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二、常见的不同病原体感染的临床特征及干预策略

1. 细菌

(1) NG: NG 是一种革兰氏阴性双球菌,可以感染泌尿生殖道、直肠、口咽、眼睛。男性泌尿生殖道的感染,可引起尿道炎、附睾炎、前列腺炎、潜伏期3~14d,男性可出现尿道刺痛、尿道脓性分泌物、睾丸及附睾肿痛等临床症状。部分男性泌尿生殖道感染为无症状感染[6]。

在不育人群中淋病的患病率要高于普通人群,对男性生育有不利影响[7]。但目前关于男性生殖道NG感染影响精液参数的研究较少,有少量研究认为NG感染可能影响精液参数及与男性不育相关[8]。而体外实验提示NG并未降低精子活力[9]。如果NG感染男性生殖道并发附事炎,即使为单侧附睾炎,亦可能导致精液参数的下降,并影响睾丸生精功能,但对于感染早期且抗炎治疗较为及时的患者,预后较好,精液参数可恢复正常[10]。

对于急性尿道感染的病例,可以通过尿道分泌物涂片镜检,检见革兰氏阴性双球菌可以诊断,目前淋病的分子生物学检测(DNA及RNA检测)灵敏度及特异度均较高,因DNA降解较慢,可导致死亡病原体被检出,所以RNA检测相比DNA检测更有利于准确诊断、判断疗效及预后评估。细菌学培养及药敏试验对于确诊及临床用药指导有意义[6],常用的敏感抗生素有头孢曲松等,如出现淋球菌泌尿生殖道感染,推荐女方配偶同时就诊,暂缓性生活。

(2) TB:结核病是由结核分枝杆菌复合群引起的慢性感染性疾病。泌尿生殖系统结核(genitourinary tuberculosis, GUTB)是肺结核常见的肺外表现之一,在1997—2017年间,GUTB占欧盟肺外结核病例的4.6%[11]。GUTB可以影响所有泌尿生殖器官,多数由慢性潜伏性结核感染血行传播引起。GUTB的主要危险因素包括原发性结核病和潜伏性结核感染、糖尿病、肿瘤合并症、免疫抑制(包括HIV感染)、肾功能衰竭和贫困的社会经济生活条件。GUTB患者通常只表现出非特异性的泌尿系症状,包括血尿、无菌白细胞尿、尿频、排尿困难、腹部、腰部和耻骨区域疼痛等[12]。部分GUTB患者因不育症就诊时发现结核,对于附睾结核患者,查体通常可以扪及质硬的附睾结节,急性期时可以出现脓肿甚至脓肿破形成皮肤婆道。对于潜伏性结核感染的诊断,世界卫生组织推荐进行结核菌素皮肤试验或γ-干扰释放试验[13]。涂片显微镜检查用于检测尿液或生殖道分泌物中的抗酸杆菌的存在,但该方法灵敏度较低。超声检查是一种经济有效且无创的影像学方法,可用于睾丸、附睾和输精管结核病的辅助诊断[12]。抗疲劳药物仍是一线治疗方案,GUTB对于男性生育的影响,主要

为结核感染后导致的精道梗阻,可引起梗阻性无精子症。结核引起的梗阻性无精子症通常为多发梗阻,一般建议取睾丸内精子实施卵胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)治疗,但结核感染期不宜实施辅助生殖治疗。

(3)其他细菌:精液的细菌感染是导致MGTIs的常见病因之一。在精液细菌培养阳性者的菌种分布里[14-16],革兰氏阳性菌感染比例高于革兰氏阴性菌。在革兰氏阳性菌中,粪肠球菌是最常见的菌种;在革兰氏阴性菌中,大肠杆菌占比更高。对于无症状的精液细菌培养阳性者,存在尿道定植菌和手淫采样时外界环境细菌污染精液标本的可能,取样后应在1h内送至实验室,取样时间可能影响精液细菌培养的阳性率。

有症状的MGTIs者的精液细菌培养阳性率要高于无症状者[14]。精液细菌感染对于精子活力等参数存在不利影响,研究显示,粪肠球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、变形菌属、肺炎克雷伯菌及多重细菌混合感染可能影响精子活力,金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和多重细菌混合感染可能影响精子DNA完整性[14-15]。体外研究提示,细菌损伤精子的机制可能通过细菌的毒素及细菌的鞭毛和菌毛的黏附作用实现[17]。对于无症状的精液细菌培养阳性患者,细菌感染对于精液参数的影响仍存在争论,这可能与精液培养时标本污染及不同菌株有关。

精液细菌感染的同时,精液白细胞会增多,但二者不具有明确的相关性。对于精液培养检见明确病原体的患者,可以根据药敏试验选择敏感抗生素治疗。而对于单纯精液白细胞增多,精液培养阴性的患者,是否需要抗炎治疗仍存在争议。

2. CT:CT感染是最常见的性传播疾病之一,最常见的感染部位是尿道,可引起尿道炎,同时可逆行感染导致前列腺炎、附睾炎,导致男性生殖道的损伤[18]。MGTIs中多数为无症状感染,因此很多感染并未得到正规治疗[19]。

CT对于男性精液参数和生育力的影响一直都有论有。研究显示不育男性CT的检出率要高于普通育龄男性,并且CT对精子浓度、活力、顶体反应、DNA完整性、精液量、精液pH值均可能产生不利影响,但亦有研究持不同观点[8,18,20]。虽然衣原体感染与男性不育的关系尚存争论,但体外实验发现,CT与精子共培养后,精子活力显著下降,死亡精子明显增多,并且将CT通过热处理灭活后再与精子共培养,以上反应消失,说明精子参数的变化与活的CT有关,而非可溶性成分或细胞膜成分的影响[21]。进一步研究显示,CT对精子的影响与衣原体的一种内毒素脂多糖有关,其是衣原体的主要成分[22]。此外,男性可以通过性途径将CT传染给女性配偶,可能导致女性输卵管因素的不孕症[20]。

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衣原体感染的检测方法有培养法、分子生物学方法和免疫学方法,其中分子生物学检测法灵敏度和特异度最好,是目前首选的检测方法。CT感染的推荐治疗方案是口服多西环素100 mg, bid,持续7 d[19],细菌学培养及药敏试验对于确诊及临床用药指导有意义。

3. 支原体:支原体属和脲原体属均属于支原体科,目前与男性生育相关且研究较多的常见体有人型支原体、生殖支原体,常见的脲原体属有解脲原体、微小脲原体。

生殖支原体被认为与男性非淋菌性尿道炎有关,并且与非衣原体非淋菌性尿道炎(non-Chlamydial non-Gonococcal Urethritis, NCNGU)的关系更密切。在患有NCNGU的男性中,生殖支原体的感染率为10%~35%[23]。在性传播感染门诊中,70%的生殖支原体感染有症状,在普通人群感染者中不到5%报告有症状[23]。有荟萃分析显示,生殖支原体与女性输卵管因素不孕的风险增加有关,还与早产和自然流产相关[24]。

支原体及脲原体均可定植于男性尿道,在男性射精时污染精液[25]。支原体和脲原体与男性不育的关系已被广泛研究,但是结果仍具有争议性,一项荟萃分析认为解脲原体和人型支原体与男性不育显著相关,但生殖支原体和微小脲原体与男性不育有关[26]。在纳入更多研究的另一项荟萃分析认为,人型支原体、生殖支原体、解脲原体与男性不育均相关,但微小脲原体与男性不育有关[27]。

支原体及腺原体是否会对精液参数造成负面影响,目前仍存在很多争论,可能与各研究检测支原体的方法不同,混乱因素较多有关。有荟萃分析显示,解脲腺原体可能降低精子浓度及正常形态精子百分率,并可能影响精子DNA完整性,人型支原体可能影响精子浓度、活力、形态,生殖支原体可能影响精子浓度[28]。关于支原体及腺原体对辅助生殖技术成功率的影响,现有数据有限且相互矛盾[29],尚不能证明支原体及腺原体会影响辅助生殖结局。细菌学培养及药敏试验对于确诊及临床用药指导有意义,常用的敏感药物有阿奇霉素、多西环素等。

4. 病毒

(1) 腮腺炎病毒:腮腺炎病毒属于副黏病毒副黏病毒属的单股RNA病毒。腮腺炎病毒可引起流行性腮腺炎,流行性腮腺炎是急性呼吸道传染病,以腮腺非化脓性炎症、腮腺区肿病为临床特征,主要发生在儿童和青少年,青春期后可引起睾丸炎,睾丸炎常见于腮腺肿大开始消退时,睾丸炎多为单侧,约1/3的病例可双侧受累,急性症状持续3~5d,10d内逐渐好转,部分零丸炎患者发生不同程度的睾丸萎缩,少数患者最终引起不育。流行性腮腺炎的诊断主要依靠临床表现和接触史,对于没有腮腺肿大的睾丸炎,确诊需要依靠血清学检查(抗体及

抗原检测)和病毒分离[30]。

腮炎性睾丸炎可致睾丸内压增高,引起睾丸实质缺血,造成生精上皮不可逆的玻璃样变和纤维化,引起压力性睾丸萎缩,同时腮腺炎病毒可引起睾丸组织细胞坏死。部分患者可以出现少精子症或无精子症[31-32]。而对于无法自然妊娠的重度少精子症患者,建议直接用精液精子实施ICSI治疗。对于腮腺炎性睾丸炎所致的非梗阻性无精子症(non-obstructive azoospermia, NOA)患者,虽然睾丸体积均有不同程度的萎缩,但由于睾丸内多数情况仍可能残存有正常生精功能的生精小管,因此,多数患者通过显微睾丸取精,仍可以获取精子实施ICSI治疗[33]。

接种腮腺炎疫苗是预防腮腺炎最有效的手段,对于流行性腮腺炎患者,早期发现患者,就地隔离治疗,可减少病毒传播。由于腮腺炎疫苗的普及,目前腮腺炎性睾丸炎的发病率已很低,但接种疫苗后仍有少量腮腺炎性睾丸炎发生[34-35]。

(2) HIV: HIV 是单链RNA病毒, 属于反转录病毒科。HIV 主要侵犯破坏CD4'T淋巴细胞, 导致机体免疫细胞功能受损及缺陷, 最终合并各种严重机会感染和肿瘤。主要通过性接触、血液及母婴传播。性传播是最主要的传播方式, 精液含 HIV 量要远高于阴道分泌物。根据 HIV 基因的差异, 分为HIV-1型和 HIV-2型, 全球流行的主要毒株是 HIV-1, 我国也以 HIV-1为主。

HIV 感染早期无症状且未治疗的男性的精液参数通常在正常范围[36],而随着疾病的进展,精子活力、精子计数、正常形态精子百分率均可受到影响,并可出现射精量减少,精液中白细胞数量增加[37-38]。男性HIV感染所出现的精液参数变化,目前猜测可能与抗反射录病毒治疗有一定关系[37,39]。核苷酸类反转录酶抑制剂具有线粒体毒性,其可使三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)生成减少,而ATP与精子运动有关。在接受核苷酸类反转录酶抑制剂治疗的患者中,精子中的线粒体DNA拷贝数减少[38-39]。

多数 HIV 感染者处于生育年龄,对于仅男性感染 HIV 的夫妇,国外有生殖中心尝试精液洗涤后借助辅助生殖技术来实现妊娠[40-41]。但对于男性感染 HIV 患者实施辅助生殖仍旧存在一定风险,精液洗涤后仍有1.3%~7.7% RNA 检测阳性[40]。原国家卫生部 2003 年的 176 号文件建议:“泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病时禁忌实施辅助生殖技术”[5],我国暂未开展针对男性 HIV 感染患者的辅助生殖技术。

(3)HPV:HPV 属于乳头瘤病毒科,是一种噬上皮DNA病毒。HPV主要通过性途径传播[42-44],男女均可感染,多数HPV感染者为无症状或亚临床症状感染,HPV携带者为主要的传染源[42]。在男性患

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病人群中,不仅在外生殖器及肛周区域(如龟头、包皮及因素皮肤等)可检测到HPV,并且在尿道、输精管、附睾和睾丸亦可检测到[45-46]。男性精液HPV检出率在不同人群中差异较大,在生殖门诊就诊的男性不育人群的检出率高于普通人群[45,47]。HPV可与精子头部赤道面的两个不同区域结合,进而影响精子活力,使精子受精能力降低[48-50]。男性精液中HPV感染可影响精子活力、形态及精子DNA完整性等多项精液参数[43,47,51-52]。由于精液HPV感染的检测方法缺乏一致性[45],且影响精液参数的混杂因素较多,关于HPV感染对精液参数的影响,仍有学者持不同观点[53-55]。但荟萃分析显示精液HPV感染是男性不育的一个危险因素[45-46]。

男性外生殖器HPV感染率较高[56],男性可通过传播途径将HPV传染给女性配偶。HPV除与女性宫颈癌发病密切相关以外,有研究认为女性HPV感染与自然流产和早产等不良妊娠结局有关[57-60]。此外,男性精子HPV感染对于辅助生殖治疗可能存在不利影响。有研究显示精子感染HPV的男性接受辅助生殖治疗时,妊娠率降低,流产风险增加[61]。此外,动物实验提示感染HPV的精子可能起载体作用,将HPV转移到卵母细胞内[49]。

在国内男性精液样本中,最常见的HPV亚型有HPV16、42、51、52、53、58和66亚型,此外,HPV6、43、59、68、81亚型也有报道[47,62-67]。对于精液样本的HPV检测,推荐应至少覆盖最常见的HPV亚型。精液是由精囊腺、前列腺、睾丸、附睾、输精管、尿道球腺和尿道旁腺等多种腺体和管道分泌物组成的混合物,可反映生殖道的整体状态。因此,对于疑似生殖功能障人群感染性病原体的检测,推荐使用精液样本进行检测。

HPV疫苗可以预防特定类型的HPV感染,接种HPV疫苗在一定程度上降低了宫颈癌、生殖器疣的发病率,对于男性HPV感染亦有一定预防作用[56,68]。HPV疫苗对于男性HPV感染除了预防作用,还可能有加速病毒清除的治疗作用[69]。

(4) HSV: HSV 是双链DNA病毒,分为HSV-1和HSV-2两个亚型, HSV-1主要引起口腔感染,也可导致生殖器疱疹, HSV-2主要引起生殖器疱疹。生殖器疱疹的典型临床表现为性交后4~7d,外生殖器出现红斑丘疹和成菌水疱疹,患者可有疼痛、灼热或瘙痒症状,部分患者伴有发热、头痛、不适和肌痛,生殖器疱疹治愈后,可出现反复发作,由于免疫反应的建立,随后的复发较初次感染症状轻。对于HSV病毒亚型的定性诊断,可以通过从生殖器皮损基底部获取分泌物送病毒培养、HSV抗原检测或HSV DNA的PCR检测。对于皮损已愈合或病毒培养阴性的患者,可进行血清学检测以确认生殖器疱疹的临床诊断。目前用于治疗疱疹的药物并不能根除该病毒,只是减少感染症状和体征,防止新

病变产生,常用的药物包括阿昔洛韦、万乃洛韦、伐昔洛韦[70]。生殖器疱疹可通过性途径传播,女性感染HSV可能增加流产风险[2]。如仍在急性发病期,建议治疗后再考虑生育或辅助生殖治疗。

部分男性精液中可检测到HSV,无症状男性精液HSV感染对于精液参数及生育力的影响仍有争议,但多项研究认为精液HSV感染对于精子活力、数量、形态等多项精液参数造成负面影响[71-75]。2023年,一篇系统综述认为HSV可能是男性不育的一个风险因素,HSV感染会降低精子数量、活力和精液量,但不影响精子形态[76]。体外实验提示,在HSV与精液共培养后,HSV主要存在于精浆中,与精子结合较少,精子洗涤技术可能降低HSV的潜在风险[77]。但也有研究认为精子洗涤技术无法有效清除病毒[78]。

(5)肝炎病毒:与男性生育力关系密切的肝炎病毒有HBV和HCV。

HBV是嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属的一员。HBV病毒通过血液及体液传播,也可通过性接触传播给配偶。HBV可存在男性精液中,HBV感染对于男性精液参数的影响目前仍存在争议,但有很多研究发现,乙肝可导致精液参数的异常,影响精子活力、浓度、形态、精子DNA碎片指数等多项精液参数,并可影响精子受精能力[79-82]。其影响精子功能障碍的机制,可能与精子暴露于HBV后产生高水平的活性氧,导致脂质过氧化有关。过多的活性氧会对精子膜和DNA造成氧化损伤,导致精子DNA碎片指数增高和细胞膜完整性的丧失,精子膜的脂质过氧化还会导致细胞膜流动性和渗透性的增加,影响细胞内外离子浓度和离子流动[83]。有研究显示,乙肝患者男性不育的发病风险较HBV阴性者增高,HBV对男性生育可能存在负面影响[84]。男性HBV感染者也存在父亲向胎儿的垂直传播风险[85],HBV DNA可以整合到人类精子基因组中,传播至子代,而且HBV DNA整合到精子染色体中发生在多个位点,为非特异性的,可增加精子染色体的不稳定性。此外,男性HBV感染者可通过性途径感染女性配偶,女性HBV感染者存在母婴垂直传播感染子代的风险,并且,女性HBV感染者妊娠期的并发症,如妊娠糖尿病等的发病风险可能增加[86]。

男性HBV感染对于辅助生殖妊娠结局的影响仍存在争议,有研究认为男性HBV感染并没有明显影响体外受精(in vitro fertilization,IVF)治疗的临床妊娠率及活产率[82],HBV感染不是IVF治疗后妊娠结局的独立影响因素。

HCV 属于病毒科丙型肝炎病毒属,是一种RNA病毒。HCV 主要通过输血及血制品传播。体液中HCV含量较少,但HCV也可通过性途径传播。尽管精液中的病毒载量较低,但部分HCV感染男

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性的精液中可以检测到HCV[87]。有研究认为男性HCV感染可能影响精子浓度、活力及形态[80,88-89],但目前HCV感染对于男性精液参数及男性生育的影响仍存在争议[37]。回顾性研究认为,男性HCV感染对于辅助生殖的临床妊娠率没有显著影响,但感染男性的受精率和卵裂率较低[90]。目前男性HCV感染对于辅助生殖临床结局的影响仍存在争议。对于HCV感染的男性在接受接受辅助生殖治疗时,通过精子洗涤技术可能降低HCV的传播风险,同时医护人员在进行相关临床操作时,亦需做好防护措施[91]。

(6)HCMV: HCMV属于β疱疹病毒亚科,人是HCMV的唯一宿主。成人感染多表现为隐性感染,多数无明显症状,偶有高热或伴有肝炎症状以及淋巴结肿大等。女性宫内感染可导致胎儿畸形。传染源主要是患者及无症状感染者,血清抗体检测是临床常用的检测手段。目前已在血液、唾液、尿液、乳汁、阴道分泌物、精液等发现HCMV。HCMV可通过性途径传播,但精液中的HCMV感染与女性伴侣宫颈内膜检出HCMV的概率并无相关性[92]。

虽然精液中可检测到HCVM,但多数研究认为其对精子浓度、活力、形态等精液参数无明显影响,不是男性不育的病因[92-94],并且血清检测HCMV IgG阳性的男性患者接受辅助生殖治疗时,并未影响辅助生殖的胚胎质量、妊娠率及活产率[94]。但体外实验显示,精子与HCM共培养时,HCMV可附着于精子膜表面,有精浆存在情况下,HCMV与精子结合较少,而无精浆时附着于精子上的HCMV增多,但HCMV对精子活力影响并不明显[77]。考虑到HCMV可能与精子结合,精子洗涤技术可降低辅助生殖治疗时HCMV的潜在风险。

(7)其他病毒

①ZIKV: ZIKV是一种单股正链RNA病毒,属于黄病毒科黄病毒属,主要通过伊蚊传播。ZIKV感染者的临床表现包括发热、斑丘疹、关节痛、结膜炎、肌痛、头痛、眼眶痛等,少数可出现神经系统并发症,临床表现轻重程度不等[95]。ZIKV已在多种人体体液中被分离出[95],也包括精液[96]和阴道分泌物[97],ZIKV还可通过性途径传播,性活跃的人群中ZIKV感染率较高[98-99]。女性孕期感染ZIKV,可经胎盘垂直传播给胎儿,可导致胎儿小头畸形的发生[95]。

ZIKV 感染者的精液中可检测到病原体,其可能影响精液参数,一项前瞻性研究显示,ZIKV 感染者在症状出现7d后精液已可检测到病毒,不论是精浆中还是精子均可检测到病毒,而且通过精子洗涤技术,如上游法,并不能清除病毒,处理后的精子仍可检测到ZIKV,这一结果说明ZIKV可能黏附于精子。感染ZIKV后精子总数、活动精子数及正常形态精子百分率均出现下降,与症状出现后第7天

的精液参数比较,症状出现第60天的精子总数和活动精子数显著性下降,到第90~120天较前有所恢复。而正常形态精子百分率在第90天时差异出现统计学意义[100]。有些ZIKV感染者精液中的病毒载量比血液及尿液中高,也有患者可出现前列腺炎及血精症状[96]。ZIKV在男性精液中存在的时间较长,曾有报道即使感染症状出现后的第188天,仍在精液中检测到ZIKV[101]。因此,美国疾病控制与预防中心(U.S. Centers for Disease Control and Prevention, CDC)曾建议,对于确诊ZIKV感染男性,建议至少半年再开始准备生育[96]。目前尚不明确ZIKV对于人类睾丸的影响,但动物实验显示小鼠感染ZIKV后,即使血液中病毒清除后,病毒仍在睾丸中持续存在,并可能出现睾丸萎缩[102]。此外,体外实验室显示,人事丸的支持细胞对ZIKV高度易感[103]。因多数ZIKV感染的男性无明显症状,对于有ZIKV接触史的患者应慎重在精子库捐献精液及实施辅助生殖,必要时进行相关检查[96]。

②SARS-CoV-2; SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒,系β属冠状病毒,SARS-CoV-2感染是由SARS-CoV-2引起的一种以肺炎为主要临床表现,并可累及多个器官的急性呼吸道传染病。主要通过呼吸道传播,也可通过直接接触患者的呼吸道分泌物、消化道排泄物或其他体液感染。

在新冠肺炎急性感染期,少数男性患者的精液中可检测到SARS-CoV-2[104-105],精液中SARS-CoV-2的存在,可能与较高的病毒载量和感染严重程度有关[106],但更有可能是手淫采样时外源性SARS-CoV-2污染引起[107]。多数已康复男性的精液中并未检测到SARS-CoV-2[106-108]。因此,SARS-CoV-2不会通过性行为进行传播,精液中存在SARS-CoV-2的风险极低,几乎可以忽略不计[106]。

SARS-CoV-2是否可以进入睾丸组织,目前仍有争议。虽然SARS-CoV-2引起的炎症反应,可产生高水平的IL-6,可能会破坏血睾屏障的完整性,并促进病毒的渗透。但SARS-CoV-2要进入人体细胞,需要该细胞同时携带ACE2受体和TMPRSS2受体。ACE2受体是SARS-CoV-2的棘突蛋白结合至细胞上的重要受体,而TMPRSS2受体是将病毒RNA释放至细胞中的重要受体。基于单细胞RNA测序数据,只有极少数睾丸组织细胞同时表达ACE2受体和TMPRSS2受体,因此认为SARS-CoV-2不太可能进入睾丸内[109]。感染SARS-CoV-2死亡患者尸检结果仅通过RT-PCR发现1例患者(1/12)睾丸组织中检测到SARS-CoV-2[110]。因此认为SARS-CoV-2不太可能进入睾丸及精液,即使进入也是极罕见的事件,风险极低。但目前观察到SARS-CoV-2感染患者的精液参数可能会受到影响,部分SARS-CoV-2感染者出现不同程度的精子活力、浓度及精液量下降,并且可能与疾病的严重程

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度相关,有些患者还可出现睾酮的降低,少数患者出现睾丸的不适症状,甚至出现睾丸炎[111-112]。由于大多数精液样本中未发现SARS-CoV-2,因此推测这些异常可能是由其他原因引起的,如发热和低氧导致血管紊乱和器官相关的氧化应激,从而引起了睾丸组织的炎症反应[107]。此外,有研究表明,睾酮浓度降低和雌二醇/睾酮比增加与疾病严重程度、炎症和死亡率相关[111]。

5. 真菌:真菌是广泛存在于自然界的一类真核细胞生物,根据真菌入侵组织深浅及部位不同,分为浅部真菌病、皮下真菌病及系统性真菌病[113]。相关致病的真菌病原体类型较多,如念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属球孢子菌属等,念珠菌是生殖系统最常见的真菌菌属。念珠菌可以通过性途径传播,其感染在女性中更为常见,但男性可能作为感染的储存者。念珠菌是最常见的条件致病微生物之一,可以长期定植于男性的包皮、龟头及阴囊皮肤,是否发生感染,取决于真菌毒力与宿主抵抗力之间的制衡。未行包皮环切的患者比包皮环切患者的念珠菌检出率高[114]。念珠菌性包皮龟头炎多累及包皮过长及包茎男性,表现为包皮内侧及龟头头弥漫性潮红,附着乳白色斑片,可有多发针帽大的红色小丘疹,伴有脱屑[113]。念珠菌性包皮龟头炎可外用抗真菌溶液或霜剂进行治疗。

盂珠菌属于条件致病菌,其可引起膀胱炎、肾盂肾炎、前列腺炎、附睾及睾丸炎等,主要的危险因素包括糖尿病、留置导尿管、广谱抗生素的使用、尿路梗阻以及入住重症监护室[115]。普通育龄期的健康男性附属性腺真菌感染的发病率较低,但男性包皮及龟头如有念珠菌定植,可以通过性途径传播给女性。同时女方生殖道内念珠菌的存在,也可能导致性交后精子暴露于真菌的环境中。体外实验表明,念珠菌与精子共培养后,精子活力明显下降,出现精子凝集现象,且与念珠菌的浓度相关[116]。光学显微镜和透射电子显微镜研究显示,精子与念珠菌共培养后,精子的头部可黏附于白色念珠菌,并可检测到精子多种超微结构损伤,这些损伤可能与精子活力下降有关[117]。精液中念珠菌的感染,可能影响IVF治疗的受精失败,并可造成精子DNA损伤[118]。

6. TP: 梅毒是由TP引起的一种慢性传染病,主要通过性接触、母婴垂直传播和血液传播。可侵犯全身各组织器官或通过胎盘传播引起死亡、流产和胎传梅毒。约95%的患者通过性接触感染,未治疗患者在1~2年内具有强传染性,随着病程的延长,传染性逐渐减弱,感染4年以上患者基本无传染性[113]。目前虽然没有明显的证据支持梅毒感染可以导致男性不育,但是部分梅毒患者可以继发附睾炎,而导致精道梗阻。此外,三期梅毒可引起部分患者睾丸萎缩及纤维化,影响睾丸功能[18]。

梅毒的临床表现复杂多样,除了详细的病史及体格检查外,明确诊断需要进一步的实验室检查。病灶组织渗出物的显微镜检查可以直接检测TP。快速血浆反应素环状卡片试验用于梅毒的筛选诊断和疗效判断,其灵敏度高、特异度低。TP颗粒凝集试验为TP抗原血清试验,检测的是抗TP的抗体,用于TP的特异性诊断,属于定性试验。感染梅毒后,需及早、足量、规范治疗,治疗期间禁止性生活。对于尚未治愈的梅毒,不宜实施辅助生殖技术,同时建议女性配偶同时检查。青霉素类药物为首选,头孢曲松钠也是高效的抗TP药物,可作为青霉素过敏者优先选择的替代药物。

7. 滴虫:阴道毛滴虫是一种无线粒体、厌氧、有鞭毛原虫,常可引起女性滴虫性阴道炎,其主要通过性途径传播,亦可通过公共浴池、浴盆、浴巾、泳池等间接传播。女性妊娠期滴虫感染与胎膜早破、早产和低出生体质量儿等不良妊娠结局相关[119]。

阴道毛滴虫在感染女性的男性伴侣中检出率高达72%,其中约77%无症状[120]。不育男性精液中滴虫检出率显著高于生育对照组。男性感染滴虫最常见的是引起尿道炎。少数情况下滴虫还可感染附睾、前列腺,偶见睾丸。滴虫可在精液和前列腺液中检见,但这些体液存在被尿道污染的可能[119]。

阴道毛滴虫的细胞致病作用可分为4个阶段:黏附、接触后细胞溶解、吞噬和胞内消化,吞噬作用是人类泌尿生殖道滴虫感染的主要致病机制[119,121-122]。通过电子显微镜已证实了阴道毛滴虫对精子的体外黏附和吞噬作用[123]。无症状感染男性的精子活力和正常形态精子百分率显著下降[120]。体外研究表明,滴虫分泌的蛋白可迅速使精子失活或死亡[124]。滴虫与精子相互作用1h后,75%的精子失活或死亡[123]。滴虫感染附睾及睾丸较为少见,曾有研妮报道附睾滴虫感染可导致无精子症,附睾抽吸物中可检见滴虫[125]。

生殖道分泌物的显微镜检查是滴虫检测最常用方法,在分子检测方法出现前,分泌物培养被视为滴虫诊断的金标准。核酸扩增检测是鉴定无症状感染者最敏感的工具,但高成本和所需基础设施限制其广泛应用[119]。多数滴虫株对硝基咪唑类药物敏感。根据CDC指南,女性滴虫感染推荐治疗为口服甲硝唑500 mg,bid,持续7d[126]。若接受推荐方案后治疗失败,可考虑口服甲硝唑或替硝唑2g,qd,持续7d。两种药物均可用于男性感染者。

三、MGTIs的预防

MGTIs 的预防对于保护男性和/或两性生殖健康尤为重要。MGTIs 的预防需多维度干预。

1. 感染前综合防控:MGTIs多数可以通过性途径传播,避免不洁性生活,可降低MGTIs的发病率。正确使用避孕套可显著降低NG、TP及HIV等病原

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体的传播风险,尤其需加强对青少年和流动人口的性健康教育。多种病原体可定植于男性的包皮,包皮腔内潮湿环境有利于致病菌及病毒的生长,男性包皮过长或包茎不仅增加MGTIs风险,亦可进而增加女性生殖道感染的风险。包皮环切术作为关键解剖学干预手段,能有效减少病原体定植;临床数据显示包皮环切可使男性感染 HIV的风险降低33%~60%,感染 HSV-2的风险降低28%~34%,使HPV的感染率降低32%~35%[127]。对于接受包皮环切男性女性配偶,细菌性阴道炎的发生率可降低40%,阴道毛滴虫感染率降低48%[127],并可降低女性梅毒、衣原体、HSV-2、HPV、HIV的感染风险,及降低女性宫颈癌的发病率[128]。部分病原体感染可以通过注射疫苗降低感染风险,如HBV、腮腺炎病毒、HPV等。有研究认为,对于精流HPV阳性患者,接种HPV疫苗后,其HPV转阴率明显提高,并且精液参数得到改善[129]。此外,随节/前筛/前筛查衣原体、支原体、淋病、梅毒及HIV等,并对不孕不育夫妇实施精液分子生物学同步检测,有助于早期识别无症状感染者。

2. 感染时积极治疗及并发症预防:疾病活动期的核心目标是遏制病情进展与生育力损害。感染期间应避免性生活或性生活采取有效保护措施,必要时女性配偶也需同时检查及治疗。如有条件,尽可能通过药敏试验或者选择循证医学证据较高的抗生素或其他药物治疗。积极治疗有利于缩短病程,减少并发症的产生。对于泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病时暂缓实施辅助生殖技术。

3. 感染后生育功能重建与恢复:感染治愈后管理聚焦于后遗症处理及远期生育保障。生育功能评估需个体化实施,MGTIs康复者应在3个月后检测微球参数评估生育功能恢复情况。泌尿生殖系统结核治愈患者需评估精通通畅性,必要时通过睾丸穿刺+ICSI治疗。对于附泰类所致附泰梗阻则考虑显微管道重建治疗。腮腺炎性睾丸炎后NOA患者可通过显微睾丸取精+ICSI获得生育机会。对于无法完全治愈的持续性病毒感染(如HBV),如果同时需要辅助生殖治疗,可采用精子洗涤技术实施辅助生殖以降低垂直传播风险;对于感染治愈后精液参数持续异常,可以给予抗氧化等药物治疗,必要时辅助生殖措施不

四、小结和展望

MGTIs 对男性生殖功能及其女性配偶妊娠结局的影响已经得到越来越多的关注。MGTIs 不仅可能直接影响精准数数,还可通过引起慢性炎症反应,破坏生殖道的正常生理状态,影响生殖道微环境,甚至出现不可逆的器质性损害及生殖道梗阻,最终导致男性不育。此外,这些感染者也可能成为病原体的传播源,导致女性配偶的感染和不孕症。并且,MGTIs 与女性妊娠丢失及辅助生殖的妊娠结

局存在一定关联。

除本文阐述的病原体以外,还有一些标志着男性生殖道非特异性感染的指标,比如:精液白细胞过氧化物酶、全白细胞(CD45)免疫细胞化学、IL、精浆弹性蛋白酶等,对临床也有一定的指导意义。即使在未检出病原体的情况下,这些指标增高也可能影响精液参数,但缺乏特异性[130]。

未来,随着基因组学、细胞生物学和微生物组学的不断进步,我们对MGTIs的认识有望进一步深化。特别是分子生物学检测手段的进步,早期诊断和精准治疗将变得更加可能。针对不同病原体感染的干预措施也更加个体化和精细化,为患者提供更加全面、有效的治疗方案。此外,MGTIs的预防对于降低男性不育症的发病率,以及改善女性生殖健康都有很大的作用。加强公众健康教育、推广安全性行为、普及婚前及孕前生殖道感染筛查,育龄期男性包皮环切,都将改善男性生殖健康,降低社会医学费用支出,为两性健康都带来真实的益处。

执笔专家:周梁(西北妇女儿童医院)、潘峰(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、陈向锋(上海交通大学医学院附属仁济医院)共识编写组成员(以姓氏拼音排序):安庚(广州医科大学附属第三医院)、陈厚仰(江西省妇幼保健院)、陈向锋(上海交通大学医学院附属附属济医院)、贺小进(上海交通大学医学院附属第一人民医院)、刘贵华(中山大学附属第六医院)、陆金春(东南大学附属中大医院)、麦选诚(云南省第一人民医院)、潘峰(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、熊承良(华中科技大学同济医学院)、杨险峰(郑州大学附属第三医院)、叶臻(华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院)、尹太郎(武汉大学人民医院)、周梁(西北妇女儿童医院)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 周梁、陈向锋负责文章撰写和修改;潘峰负责文章撰写和修改、共识提纲的构架及全文最终审阅、定稿;熊承良负责共识提纲的构架及全文最终审阅、定稿;共识编写组所有专家均参与了共识讨论及修改

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