非梗阻性无精子症病因及诊断专家共识（2025年）

一、共识制订过程与方法

(一)共识范围:本共识面向从事男性生殖健康管理的临床医师,包括生殖医学、泌尿外科、男科、内分泌科、产前诊断科遗传咨询等领域的专业人员。

(二)受共识推荐意见影响的目标人群:NOA 患者是主要受益者,此外还包括其伴侣及家庭,共识也将影响到科研人员、医疗管理者和政策制定者。

(三)与当前共识相关的指导:目前国内尚无专门针对NOA病因诊断的专家共识,国际指南多泛而谈,缺乏中国人群特异性。本共识将参考包括中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组2021年《无精子症诊疗中国专家共识》[3]、美国泌尿学协会(美国生殖医学学会(American Urological Association/American Society for Reproductive Medicine,AUA/ASRM)2024年《男性不育症指南》[4]和欧洲泌尿科学会(European Association of Urology, EAU)2025年《性与生殖健康指南》[5]并结合我国临床实践制定。

(四)共识目的与具体目标:目的为构建系统的NOA病因分类体系,规范诊断流程,为后续治疗提供科学依据。具体目标:①建立NOA的标准化病因分类模型;②制定符合中国人群的NOA诊断流程图;③明确各类检查(如性激素评估、遗传学筛查、基因检测、睾丸活检等)的适应证和解读标准。

(五)共识项目的设计与管理:设立参与共识制定的小组,指导委员会(2人)负责整体方向把控,执笔专家组(7人)负责共识内容讨论与制定,执行秘书处(1人)负责项目日常协调与资料管理。国内生殖医学领域具有权威性和影响力的专家担任共识编写组成员。明确上述各撰写专家职责,制定项目推进计划,定期召开线上/线下会议,分阶段提交成果并统一修订。

(六)利益冲突和资金来源:要求所有参与人员

需提交利益冲突声明,必要时公开说明潜在利益关系。共识项目经费主要来源于科研基金,保证内容的独立性和学术性。

(七)临床问题的确定方式

1. 背景问题:NOA病因涉及多系统、多因素,临床实践中缺乏存在的评估路径。

2. 前景问题:如何整合多学科诊断资源,实现NOA精准分类和治疗,是当前研究热点。

3. 结局指标重要性的评价:包括是否成功取精、自然生育可能性、辅助生殖成功率、患者满意度等。

(八)证据检索:检索 PubMed、Cochrane、CNKI等数据库,汇总当前NOA诊断和病因研究的系统综述。设定关键临床问题,开展系统评价。采用推荐分级的评估、制定与评价(Grade of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE)工具进行分级和解释,评价证据强度。检索时限:建库至2025年6月。

(九)从证据到推荐意见:证据等级按GRADE标准进行划分,高质量(A)指进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度,非常确信真实的效应值接近效应估计值;中等质量(B)指进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度,且可能改变该评估结果,对效应估计值有中等程度的信心,即真实值有可能按估计值,但仍存在二者很不相同的可能性;低质量(C)指进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度,且该评估结果很可能改变,对效应估计值的确信程度有限,指真实值可能与估计值大不相同;极低质量(D)指任何疗效评估结果都很不确定,对效应估计值几乎没有信心,指真实值很可能与估计值大不相同。推荐强度包括强推荐,明确显示干预措施利大于弊或弊大于利;弱推荐,利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当。达成专家建议的方法为会议共识法。

二、NOA病因诊断分类建议

结合已有报道,基于NOA病因机制和临床诊断特征,本共识建议将NOA按病因分为先天性因素、获得性因素和特发性三大类。

(一)先天性因素

1. 染色体异常:如 Klinefelter 综合征(47, XXY)、46,XX男性性反转综合征及其他染色体异常。

2. 基因异常:Y染色体微缺失[无精子因子(azoospermia factor, AZF) a/b/c区缺失]、已报道的与NOA相关的基因突变(如TEX11及其他与减数分裂相关基因突变)。

3. 表观遗传学改变:精子DNA甲基化、组蛋白乙酰化和非编码RNA异常。

4. 性腺发育异常:先天性无辜症、隐睾、性发育异常(disorders of sex development, DSD)。

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5. 先天性内分泌异常:先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism, CHH)、卡尔曼综合征、先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia, CAH)和雄激素受体障碍。

(二) 赞得性因素

1. 医源性损伤/外伤: 精索及睾丸手术/睾丸外伤、放化疗。

2. 循环相关因素:精索静脉曲张、睾丸扭转。

3. 感染与炎症：腮腺炎相关睾丸炎。

4. 肿瘤:睾丸生殖细胞肿瘤、性腺间质肿瘤、垂体瘤。

5. 获得性低促性腺激素性性腺功能减退症(acquired hypogonadotropic hypogonadism, AHH)。

6. 环境、药物、毒素暴露、辐射及高温等。

7. 继发于全身性疾病的睾丸异常:慢性肝病、肾功能不全、镰状细胞贫血等。

(三)特发性NOA:为排除性诊断,排除上述先天性获得性因素后,病因不明的NOA归为此类。

三、NOA分类诊断依据及要点

NOA分类诊断的内容包括病史采集、体格检查、精液分析、性激素检测、遗传学、影像学和病理学等方面。精液分析是筛查无精子症的初始方法,病史采集与体格检查有助于指导临床医师进一步开展性激素检测、遗传学检查,以及必要时进行影像学和病理学等检查,完成对NOA病因的准确诊断与分类。

(一)病史采集与体格检查

1. 病史采集: 详细询问患者生育史、放化疗史、手术史、隐睾史、腮腺炎感染史、内分泌疾病史、职业、环境及毒物暴露史。上述内容对NOA的病因诊断具有重要的提示价值,临床医师应详细询问并综合分析。

2. 体格检查:评估第二性征(喉结、体毛分布)、生殖器发育(有无生殖器畸形、有无尿道下裂、双侧睾丸位置、体积及质地、附睾/输精管触诊情况)。注意Klinefelter综合征的典型体征(躯干肢体比例、类无睾症体型、乳房发育)。

(二)辅助检查

1. 实验室检查

(1) 精液分析:①样本采集时间应禁欲2~7d,复查时每次禁欲的时间尽量恒定;②应用手淫方式取精,精液完整射入洁净、广口的无毒容器中;③射出的精液中及精液离心后镜检沉渣均未见精子,须2次上不同时期的精液标本均未见精子即可诊断。

(2)性激素检测:包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、睾酮、雌激素、泌乳素。其他激素检测例如抑制素B、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)。①高 FSH、低睾酮提示原发性睾

丸损伤(如 Klinefelter综合征);②低FSH、低睾酮提示中枢性低促性腺激素性性腺功能减退(hypogonadotropic hypogonadism, HH)。

2. 遗传学检测:①染色体核型分析(G显带)筛查Klinefelter综合征等染色体异常;②Y染色体微缺失分析(AZFa/b/c区)应至少包含6个位点,即AZFa(sY84、sY86)、AZFb(sY127、sY134)及AZFc(sY254、sY255)。条件允许的机构可检测包括sY145、sY152在内的其他点位[3];③全外显子组测序旨在筛查NOA的致病基因。

3. 影像学检查:①阴囊及腹股沟超声评估睾丸位置、体积及血流,评估是否精索静脉曲张及分级;②头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)排除下丘脑-垂体病变(如垂体瘤、卡尔曼综合征等);③腹部计算机断层扫描(computed tomography, CT)/MRI排查腹腔型隐睾或无睾症。

4.睾丸穿刺活检:睾丸穿刺活检主要用于NOA与梗阻性无精子症的鉴别诊断,有助于了解睾丸生精情况及病理分型,对于生精功能低下的NOA,还可及时行生育力保存。根据睾丸生精情况,可分为以下病理分型:①生精功能低下,即生精小管内可见精子,数量减少;②生精阻滞,即生精小管内仅见生精细胞,未见精子;③唯支持细胞综合征,即生精小管内仅见支持细胞。

四、不同病因类型NOA的临床特征

(一)先天性因素

1. 染色体异常

(1) Klinefelter 综合征

1) 概述与流行病学: Klinefelter 综合征是X染色体数目异常导致的先天性睾丸发育不全综合征。典型核型为47,XXY(占80%~90%),其他包括嵌合型(47,XXY/46,XY,占10%)及高级别非整倍体(如48,XXYY)[6]。致病机制源于配子形成时X染色体不分离,母源与父源分离概率均等。患病率为0.1%~0.25%(每1000名男孩和成年男性中有1~2.5例)[67],无精子症患者达8%~15%[1]。25%~50%患者被漏诊[6-8]。

2) 病因与病理生理学

①遗传机制:额外X染色体源于减数分裂Ⅰ或Ⅱ期不分离,嵌合型由X染色体后期丢失或早期有丝分裂异常导致[6]。Klinefelter 综合征患者的临床表现具有时序性和显著差异性,可能机制包括:逃逸的X染色体失活的基因(如EIF2S3X、KDM5C、KDM6A)对Klinefelter 综合征的负面影响[9]、Klinefelter 综合征患者对雄激素的敏感性[6, 10](如CAG重复序列延长可导致雄激素受体活性降低[6],但具体机制仍存争议)、全基因组、甲基化组和转录组发生组学改变等[11]。

②病理特征:睾丸进行性纤维化导致生精小管破坏,精子发生障碍早于睾酮缺乏。生殖细胞衰竭

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涉及三种假说:固有的生殖细胞问题、睾丸环境的影响和X基因剂量效应[12]。

3) 临床表现及诊断要点

①临床表现:新生儿期表现为小阴茎、腹股沟疝;青春期表现为睾丸体积<4mL、男性乳房发育、生长加速;成人期表现为无精子症、性腰功能退退(睾酮降低,FSH/LH升高);Klinefelter 综合征的合并症涉及多系统,包括心血管疾病(心肌病、静脉血栓)、呼吸系统(如慢性阻塞性肺疾病)、神经退行性病变(特发性震颤)及恶性肿瘤(乳腺癌发生风险增长$^{50}$倍$^{6,13}$)。

②诊断要点:a)病史采集须询问患者出生情况,包括难产史、出生时是否窒息抢救,以及生长发育、学习成绩、青春期发育情况包括身高增长、第二性征发育、性行为等;并了解有无青春期延迟、性器官发育异常或手术史。b)体格检查:包括检查阴毛、外生殖器发育及睾丸协议。睾丸质地和大小是诊断 Klinefelter 综合征敏感指标。另外还可进行身高、上下部量、指间距、体质量测量,计算体质量指数。c)性激素检测:睾酮降低伴FSH/LH升高,血清性激素结合球蛋白升高,睾丸支持细胞功能的血清标志物AMH/抑制素B降低。d)核型分析:外周血G显带可确诊(47,XXY为主)。e)超声检查:评估睾丸体积及是否合并隐睾。f)精液分析:8.4%患者可检测到精子(建议及时行冷冻保存)[1]。g)睾丸活检:由于是有创性操作,且小睾丸较难实施活检,目前睾丸活检不推荐作为Klinefelter 综合征常规诊断项目。

(2) 46,XX性发育异常

1) 概述与流行病学:性发育异常包含了染色体性别与性腺性别不一致,或表型性别不能确定的中间性状态的性分化异常现象等情况。其核型80%~90%为46,XX男性[14],约10%为46,XY女性,极小部分为嵌合体。男性性反转综合征根据SRY基因的存在与否,又分为两类:SRY阳性性反转(约90%)和SRY阴性性反转(约10%)[15]。男性性反转综合征患病率为1/30 000~1/20 000[14]。

2) 发病机制:①父源生殖细胞中含有SRY基因(Y染色体的性别决定区)的Y染色体片段易至X染色体上,这可在性腺发育过程中激活睾丸路径。②SRY基因或其靶基因缺失或突变:例如SOX9基因编码在SRY下游作用的转录因子,XX睾丸型性别发育变异患者中可能存在整个SOX9位点及其上游调节区域重复。③参与性别决定的其他基因、分子发生突变;研究表明表NRSA1(SF1)基因在初始性腺发育和睾丸分化中有重要作用,10%~20%的XX睾丸型或卵型性别发育变异中存在NR5A1杂合变异[16-17]。④XX/XY核型嵌合。⑤抑制睾丸路径的基因变异导致功能丧失,例如WNT4基因变异导致的常染色体隐性遗传SERKAL综合

(表现为性别逆转伴肾脏、肾上腺和肺发育不[18];RSPO1基因变异导致的常染色体隐性遗传病,可出现睾丸或卵睾性别发育变异[19]。

3) 临床表现及诊断要点

①临床表现:体征类似Klinefelter综合征、真两性畸形等;性腺与生殖器特征表现为无须少毛、喉结不显、乳房女性化(约1/3患者[14]);睾丸发育不良表现为曲细精管纤维化,大部分不产生精子而导致生育力丧失;外生殖器男性化不全表现为小阴茎,15%~20%出现外生殖器性别模糊。另有9%的患者伴有尿道下裂和隐睾[14]。其他特征包括身材矮小、皮肤白皙、骨密度降低、代谢异常(如胰岛素抵抗)。

②诊断要点:a)精液分析多数提示无精子症,偶有严重少精子症或隐匿精子症。b)核型分析:外周血G显带确诊46,XX,X染色质阳性;或表现为XXXY核型嵌合。c)分子检测:原位荧光杂交或PCR检测SRY基因定位,SOX9/NR5A1等基因测序。d)性激素检测:睾酮降低、FSH/LH升高,AMH正常或降低。e)影像学:睾丸超声显示睾丸体积小。f)睾丸活检(必要时):多提示曲精小管发育不良,支持细胞增生伴生精小管退化。

2. 基因异常

(1) Y染色体微缺失

1) 概述与流行病学: Y染色体微缺失是导致男性不育的重要遗传因素, 特指Y染色体长臂(Yq11) AZF区域的大片段缺失, 包括AZFa、AZFb、AZFc三个亚区[20-21]。基因组结构: ① AZFa区(0.8 Mb)含USP9Y、DDX3Y、UTY等单拷贝基因; ② AZFb区(6.2 Mb)含EIF1AY、RPS4Y2及DAZ等单/多拷贝基因; ③ AZFc区(3.5 Mb)含BPY、CDY、DAZ等重复序列基因; ④ AZFb区和AZFc区有约1.5 Mb的重叠片段[22]。无精子症患者中AZF缺失率为5%~10%[23], 其中AZFc区缺失最常见(70%~80%), 其次为AZFb+c区(1%~20%)、AZFb区(1%~7%)、AZFa区(0.5%~9%)[24]。

2) 病因与病理生理学

①分子机制:完全的AZFa区缺失来源于2个同源HERV15前病毒片段的非等位基因同源重组过程[25]。完全的AZFb区缺失主要是由于回文结构P5和P1的近端臂的同源重组[26]。完全的AZFc区缺失来源于回文结构P3和P1中的b2和b4扩增子的非等位同源重组[27]。而AZFb+c区缺失发生的原因可能有2种:回文结构P5和P1远端同源重组,组成7.7Mb的缺失和42拷贝的基因缺失;或者回文结构P4和P1远端同源重组,造成7.0Mb的缺失和38将基因的基因缺失[26]。

②点位缺失与病理类型:AZFa区缺失,导致睾丸支持细胞发育障碍,常表现为唯支持细胞综合征;AZFb区缺失破坏生精小管内精子形成,导致生精阻

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滞;AZFc区缺失常表现为生精阻滞或生精低下。

3) 临床表现及诊断要点

①临床表现:AZFa区缺失时绝大多数表现为无精子症;AZFb区缺失时多数表现为生精阻滞;AZFc区缺失表现为表型异质性,60%患者表现为严重少精子症,40%进展为无精子症[23]。

②诊断要点:关于检测指征,AUA/ASRM建议无精子症或严重少精子症(浓度<5×10$^{6}$/mL)[28];EAU建议无精子症、严重少精子症(浓度≤1×10$^{6}$/mL)或治疗无效的少精子症(浓度<5×10$^{6}$/mL)[5];本共识建议对无精子症或严重少精子症(浓度<1×10$^{6}$/mL)的患者进行Y染色体微缺失基因筛查[29]。分子诊断:方法为多重PCR靶向AZF区6个核心点(sY84/sY86、sY127/sY134、sY254/sY255)[24];技术标准参照2023年欧洲男科学学会/欧洲分子遗传质量网络推荐方案,需同时分析Y染色体单体型以排除嵌合体[24]。

(2) TEX11基因突变

1) 概述与流行病学:TEX11基因位于Xq13.1,

包括36个外显子,长度约397 kb。TEX11基因主要在男性生殖细胞中特异性表达。在NOA患者中,TEX11突变率为1.5%~3%[30],是中国人群NOA的重要遗传病因。在严重少精子症(浓度<5×10%/mL)人群中,TEX11突变率为1%~2%[30-31]。

2) 病因与病理生理学:TEX11的半合突变是导致生精过程中减数分裂阻滞(表现为精母细胞阶段停滞),进而引起无精子症的重要原因之一[32]。

3)临床表现及诊断要点:目前报道的TEX11基因突变超过30个位点,可能导致无精子症或严重少精子症[33]。诊断主要依据临床表现及基因检测。

(3)其他减数分裂相关基因突变

目前已经报道的与无精子症相关的基因有数十种[34-36],详见表1。

3. 表观遗传学改变:DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA构成三级调控网络,当出现调控网络异常时,可引起NOA,因此,表观遗传学改变也是导致NOA发生的先天性因素之一[51]。DNA甲基

表1 与NOA相关基因突变列表

|基因名称|主要功能|突变类型|病理类型|文献及年份| |---|---|---|---|---| |ADAD2|RNA加工和精子细胞发育|翻译终止|精原细胞阻滞|Snyder E, et al. (2020)$^{[37]}$| |C14orf39|联会复合体|移码突变|减数分裂阻滞|Fan S, et al. (2021)$^{[38]}$| |DDX25|转录后调控|翻译终止|减数分裂后期阻滞|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |DMC1|减数分裂过程中单链侵入|错义突变|减数分裂阻滞|He WB, et al. (2018)$^{[39]}$| |DMRT1|构成锌指样DNA结合基序|完全缺失|减数分裂阻滞|Raymond CS, et al. (1998)$^{[40]}$| |FANCM|DNA损伤修复、复制义重塑等|翻译终止|睾丸退化|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |GCNA|基因组稳定性调节|移码突变|减数分裂前阻滞|Arafat M, et al. (2021)$^{[41]}$| |HENMT1|Piwi通路|翻译终止|生精功能低下|Hempfling AL, et al. (2017)$^{[42]}$| |HFM1|减数分裂过程中单链侵入|剪接供体|减数分裂阻滞|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |MAJIN|同源染色体配对|错义突变|圆形精子细胞阻滞|Salas-Huetos A, et al. (2021)$^{[43]}$| |MCM8|交叉合成和稳定|错义突变|唯支持细胞综合征|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |MCMDC2|减数分裂重组|翻译终止|减数分裂阻滞|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |MEI1|减数分裂核分裂、纺锤体形成|错义突变|减数分裂阻滞|Krausz C, et al. (2020)$^{[34]}$| |MEIOB|交叉合成和稳定|移码突变|减数分裂阻滞|Gershoni M, et al. (2019)$^{[44]}$| |MSH4|交叉合成和稳定|错义突变、移码突变、翻译终止|减数分裂阻滞|Krausz C, et al. (2020)$^{[34]}$| |MSH5|交叉合成和稳定|剪接供体|减数分裂阻滞|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |PDHA2|参与丙酮酸代谢|错义突变|生精功能低下|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |RAD21L1|同源染色体分裂|翻译终止|减数分裂阻滞|Krausz C, et al. (2020)$^{[34]}$| |REC8|调控姐妹染色体单体黏附和重组|移码突变|减数分裂阻滞|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |SHOC1|减数分裂重组中间体和联会复合体的组装|移码突变|减数分裂阻滞|Krausz C, et al. (2020)$^{[34]}$| |STAG3|姐妹染色单体分离|移码突变、错义突变|减数分裂阻滞|Riera-Escamilla A, et al. (2019)$^{[45]}$| |SYCE1|构成联会复合体|移码突变、完全缺失|减数分裂阻滞|Tang D, et al. (2022)$^{[46]}$| |TERB1|减数分裂端粒复合体组装|错义突变|减数分裂阻滞|Salas-Huetos A, et al. (2021)$^{[43]}$| |TDRD9|Piwi通路,转座子沉默|移码突变|生精功能低下|Arafat M, et al. (2017)$^{[47]}$| |TDRKH|Piwi通路|翻译终止|减数分裂阻滞|Kherraf ZE, et al. (2022)$^{[36]}$| |TOP6BL|同源染色体交叉互换|移码突变|减数分裂阻滞|Jiao Y, et al. (2020)$^{[48]}$| |XRCC2|DNA修复|错义突变|减数分裂阻滞|Yang Y, et al. (2018)$^{[49]}$| |ZSWIM7|DNA修复和蛋白质稳定|移码突变|减数分裂阻滞|Li Y, et al. (2021)$^{[50]}$|

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中华生殖与避孕杂志2025年10月第45卷第10期

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化检测方法包括亚硫酸氢盐测序、甲基化特异性PCR、甲基化DNA免疫沉淀测序等检测技术;组蛋白修饰检测方法包括染色质免疫共沉淀测序、靶点标签化切割法等检测技术;非编码RNA检测方法包括qRT-PCR、RNA-seq等检测技术。注意,目前表观遗传学检测尚未大规模应用于NOA的临床诊断。

(1) DNA甲基化异常:①整体低甲基化指NOA患者睾丸组织DNA甲基化水平降低,DNMT 家族(DNMT1/3A/3B)活性异常;②特异性超甲基化指MTHFR 启动子区高甲基化抑制叶酸代谢,影响DNA合成;③印记基因失调指H19/MEST等基因差异甲基化导致父源/母源基因表达失衡,干扰精子发生[52]。

(2) 组蛋白修饰紊乱:①H3.5低表达指睾丸特异性组蛋白H3.5在未成熟生殖细胞中表达不足,阻碍DNA合成;②鱼精蛋白替换失衡指PRM1/PRM2比例异常致染色质浓缩缺陷,引发DNA损伤及精子成熟障碍[53-55];③乙酰化异常指组蛋白乙酰化水平改变影响染色质可及性,调控减数分裂进程。

(3) 非编码RNA调控网络:①miRNA异常,如hsa-miR-34c-3p通过靶向调控生精相关基因(如SOX30)抑制精子发生。②piRNA功能缺失:piRNA-61927等缺失导致转座子激活,破坏生殖细胞基因组稳定性。③lncRNA标志物:分泌体lncRNA面板(如SPRY4-IT1)可作为NOA显微取精术前预测指标[56-57]。

4. 性腺发育异常

(1)先天性无睾症

1)概述与流行病学:先天性无辜症是指胚胎发育过程中睾丸组织完全退化或缺失,导致出生后无辜丸的罕见疾病。发病率为1/25 000~1/20 000 活产男婴,单侧无辜症多见[58]。

2) 病因与病理生理学

① 官内感染或血管栓塞事件[59]:胎儿期或围产期睾丸血管栓形成或扭转导致缺血性萎缩,支持证据包括:组织学发现含铁血黄素巨噬细胞、纤维化和钙化(提示陈旧性梗死);左侧睾丸更早下降,可能更易发生扭转。

②遗传因素:家族史是重要风险因素,某些基因突变(如NR5A1基因、雄激素受体基因)与睾丸发育异常相关;某些染色体异常疾病(如Klinefelter综合征)可能合并无睾症。

③ 胚胎期环境暴露:母亲孕期接触双酚A、吸烟、酗酒或化学毒素,可能干扰胎儿内分泌系统,影响睾丸下降或发育。

3) 临床表现及诊断要点

①临床表现:睾丸功能丧失时序决定生殖器分化程度,双侧缺失导致严重性征缺陷,单侧缺失因

代偿机制保留部分功能。a)睾丸功能丧失时序的影响:按睾丸功能丧失时序(胚胎早期、晚期或围产期),内外生殖器男性化程度呈梯度差异。典型表型为46,XY男性,单/双侧睾丸缺如,外生殖器外观正常;非典型表型为男性表型伴小阴茎或阴囊发育不良;极少数女性表型(睾丸完全缺失及苗勒管结构缺如)。b)无辜症的临床分型与特征:双侧无辜症表现为性腺发育不全(如46,XY性腺发育不全综合征);外生殖器幼稚型,无阴毛生长,性激素显著缺乏。单侧无辜症表现为健侧睾丸代偿性增生,性激素水平可正常或接近正常。

②诊断要点:若体检及超声未探及阴囊或腹股沟睾丸,需行腹部CT/MRI排查腹腔型隐睾;影像学阴性者需腹腔镜探查,术中可见盲端精索血管或闭合腹股沟环,病理证实无活性睾丸组织是诊断金标准(纤维血管结节伴含铁血黄素沉积/钙化,仅<10%病例见萎缩生精小管)[60]。鉴别诊断:隐睾症、游走睾丸体检及影像学可鉴别[60];睾丸发育不全在影像学无法明确时,需腹腔镜探查及病理活检确诊。

(2) 隐睾症

1) 概述与流行病学:隐睾症是指男性新生儿出生后单侧或双侧睾丸未能下降至阴囊的先天性发育畸形[61]。隐睾症在足月儿(出生体质量≥2500g)的发病率为1.1%~8.4%;而在早产儿/低出生体质量儿(<2500g)则为1.1%~45.3%;3月龄时,因下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic pituitary gonadal, HPG)轴短悬散活,约70%隐睾可自发下降至阴囊,此时患病率降至0.9%~1.8%;2岁前累积发病率达7.0%,6~13岁男孩中新发病例占1.1%~2.2%[5]。

2) 病因与病理生理学:隐睾症是遗传、激素及环境因素共同作用的多阶段病理过程,INSL3-睾酮协同缺陷及AMH信号异常是关键病理节点。病因机制包括①遗传缺陷[62]:a) INSL3信号通路,即调控引带发育及腹腔阶段睾丸下降;b)雄激素信号异常,即AR基因突变致腹股沟阴囊阶段停滞(如雄激素不敏感综合征);c)AMH异常,即苗勒管永存综合征(persistent möllerian duct syndrome, PMDS)相关隐睾及睾丸扭转。②激素调控失衡:睾酮缺乏(头侧悬韧带退化障碍)、INSL3/睾酮协同缺陷(双重打击模型)及环境暴露(即内分泌干扰物干扰睾丸下降的激素微环境)。

3)临床表现及诊断要点

①临床表现:解剖定位特征表现为单侧或双侧睾丸未降入阴囊,80%位于腹股沟区(腹股沟管外环口附近占95%),仅2%出现异位睾丸(如会阴、股部或对侧阴囊)[5]。并发症风险:a)肿瘤风险,如睾丸癌发生率较正常人群高20~40倍,与生精细胞凋亡延迟导致恶变风险累积相关;隐睾恶变多发生于青春期后,精原细胞瘤占比>50%。b)机械性并发

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症:如腹股沟疝(30%~50%)、鞘膜积液(10%~20%);睾丸扭转风险增加(解剖异常致精索扭转风险升高)。c)发育异常:可伴发小阴茎(10%~15%),可能与宫内雄激素暴露不足相关。

②诊断要点:a)体格检查包括触诊定位睾丸,区分回缩性睾丸(可手动降入阴囊)与真性隐睾。b)激素检测:基础性激素如FSH、LH、睾酮;睾丸功能标志物如AMH、抑制素B;特异性指标如INSL3(评估睾丸间质细胞功能)。c)人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)刺激试验:评估睾丸间质细胞功能。这是一种用于评估睾丸功能及定位隐睾位置的诊断方法,尤其适用于临床触诊难以定位的病例。试验原理为利用hCG模拟LH作用,刺激睾丸间质细胞分泌睾酮。若睾丸存在且功能正常,注射hCG后血清睾酮水平会显著升高;若无反应,可能提示睾丸缺如或功能严重受损。适应证:触诊未及睾丸,需判断是否存在腹腔内或高位隐睾;鉴别隐睾与无睾症;评估双侧隐睾内分泌功能。禁忌证:青春期前儿童需谨慎,避免过早启动性发育。结果判读:阳性(睾酮升高)提示存在功能睾丸组织(需影像学/腹腔镜定位);阴性(睾酮无反应)提示睾丸缺如或严重功能障碍,需结合AMH、抑制素B等检查综合判断。d)影像学:超声可定位腹腔或腹股沟区睾丸。CT/MRI主要用于定位腹腔型睾丸,鉴别异位睾丸或肿瘤。e)基因检测:筛查INSL3、RXFP2、AR等基因,适用于家族史或合并畸形病例。f)手术探查(腹腔镜):主要用于影像学/激素无法确诊或疑似睾丸或余组织悉变。

(3) DSD

1) 概述与流行病学: DSD是一类因染色体、性腺或性激素异常导致性别发育不一致的先天性疾病, 表现为外生殖器模糊、性腺表型与染色体不符等特征。DSD总体发病率为1/5 000~1/4 500 活产婴儿, 主要分为三类: ① 46 XD S DLD (占 50%)包括性腺发育不良(如Swyer综合征), 睾酮合成缺陷(如17β-HSD3 缺乏症), 雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome, AIS)和AMH缺陷(如PMDS); ② 46, XX DSD (占 30%)包括CAH(如21-羟化酶缺乏症), SRY 阴性46, XX 男性(详见“46, XX性腺发育异常”章节相关内容); ③ 染色体嵌合型 DSD (10%~15%)包括 45, X/46, XY 或 46, XX/46, XY 嵌合体, 可导致性腺发育不良或卵睾型 DSD [63]。

2) 病因与病理生理学

① 遗传因素[64]: a)性腺分化相关基因突变, SRY(Y染色体)突变导致46,XY完全性腺发育不良(Swyer综合征); SOX9/MAP3K1/WT1/NR5A1(SF1)突变导致性腺发育不良及伴其他器异常异常(如肾脏、骨骼畸形); AMH基因突变导致PMDS。b)激素合成或信号通路缺陷:睾酮合成缺陷,如CYP17A1(17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏)、HSD3B2(3β-HSD

缺乏)、LHCGR(LH受体缺陷);雄激素受体突变导致全政部分雄激素不敏感综合征。c)信号通路失衡:促睾丸通路中FGF9、SOX9、DHH等促进睾丸分化;促卵巢通路中WNT4、RSPO1、FOXL2等抑制睾丸分化并促进卵巢发育;拮抗作用包括FGF9与WNT4、SOX9与β-catenin等相互抑制,维持性腺命运。

②染色体异常:45,X/46,XY嵌合体、46,XX/46,XY嵌合体等导致性腺不对称分化或卵睾型DSD。X染色体异常(如DAX1基因重复)可能干扰睾丸分化。

③ 其他因素:胎盘或肾上腺功能异常(如CAH)可能导致胎儿雄激素暴露异常,但此类情况不归类为性腺功能减退。

3) 临床表现及诊断要点

①临床表现:新生儿期表现为外生殖器模糊,如尿道下裂、阴囊分裂、阴蒂肥大或阴茎短小;内生殖器异常,如子宫或输卵管残留(AMH不足);PMDS表现为隐睾合并腹股沟疝。儿童及青春期表现为性腺功能减退,包括青春期延迟、第二性征不发育(如Swyer综合征);睾丸发育不良患者常伴无精子症;卵巢组织残留可能引发周期性腹痛或乳腺发育。合并症包括性腺肿瘤风险增加(如性腺母细胞瘤),尤其在性腺发育不良或Y染色体存在的情况下;其他器官畸形(如SOX9突变伴骨骼畸形、WT1突变伴肾脏病变)。

②诊断要点:初步评估需结合染色体核型分析(明确46,XY、46,XX或嵌合体)、激素检测[AMH用于区分性腺发育不良与睾酮合成缺陷,睾酮、DHEA、17-羟孕酮(17-hydoxy progesterone, 17-OHP)鉴别肾上腺或睾丸源性雄激素缺乏,促性腺激素评估原发性或中枢性腺功能减退];影像学检查(超声/CT/MRI评估内生殖器结构及性腺位置);基因检测(靶向测序筛查SRY、SOX9、WT1等关键基因,全外显子测序解析复杂病例,拷贝数目变异分析检测SOX9调控区异常);特殊检查包括hCG刺激试验(评估间质细胞功能)和腹腔镜探查(直接观察性腺并活检,鉴别卵睾或发育不良睾丸)。

5. 先天性内分泌异常

(1) CHH及卡尔曼综合征

1) 概述与流行病学:HH是一类由下丘脑-垂体功能障碍引起的复杂疾病,可由遗传、外伤、肿瘤、手术、药物、放疗或全身性疾病等因素导致,可分为CHH和AHH (AHH 内容详见“获得性因素”)。其中,CHH是因下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)神经元发育异常或GnRH合成/分泌障碍,导致垂体促性腺激素(FSH/LH)分泌不足,进而性腺(睾丸/卵巢)功能减退。根据是否合并嗅觉缺失,CHH可分为以下两种类型,卡尔曼综合征:合并嗅觉缺失或减退(因

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GnRH 神经元迁移异常累及嗅球发育);嗅觉正常型 CHH:无嗅觉异常,但性腺功能减退显著。男性患病率为1/86 000~1/10 000[65-66]。其中,孤立性GnRH 缺乏症(isolated GnRH deficiency, IGD)的男性发病率约1/30 000[67]。卡尔曼综合征(伴嗅觉缺失)占比为30%~50%[68-69]。需要注意的是,10%~20%的CHH 患者成年后可能出现逆转现象,他们的性腺功能会出现部分或完全恢复(尤其携带TAC3/TACR3突变者)[70]。

2) 病因与病理生理学[66]: ①单基因突变(约40%病例),包括神经发育相关基因突变,如ANOS1(X连锁隐性)突变引起GnRH神经元迁移缺陷,导致卡尔曼综合征,伴嗅觉缺失、肾脏发育不全及镜像运动;FGFR1、PROK2、SEMA3A参与GnRH神经元迁移及嗅觉抽突导向,突变可致卡尔曼综合征或CHH。神经内分泌相关基因:GNRHR、KISS1R突变导致GnRH受体或配体缺陷,影响促性腺激素分泌;TAC3、TACR3突变导致神经激肽B通路异常,进而导致GnRH脉冲分泌缺陷。②多基因遗传(10%~15%病例):基因互作模式(如FGFR1与CHD7共突变)可增强表型外显率,表现为卡尔曼综合征或复杂发育异常。③综合征关联:CHARGE综合征为CHD7突变导致,特征为颅面畸形、心脏缺陷、听力丧失及CHH;Prader-Willi综合征为15q11.2区域父源缺失,伴肥胖、性腺功能减退及发育迟缓;Bardet-Biedl综合征为纤毛功能障碍相关基因突变,表现为视网膜病变、多指畸形及CHH。

3)临床表现及诊断要点

①临床表现:生殖系统特征表现为在婴儿期,由于胎儿hCG驱动的睾酮分泌正常,但出生后GnRH缺乏,婴儿期可表现为小阴茎、隐睾;青春期表现为睾丸体积小(<4 mL)、无阴毛/腋毛、肌肉量减少;成人多因不育症来就诊,主要表现为性欲减退、无精子症或少精子症。非生殖系统特征:卡尔曼综合征特异性表现为嗅觉缺失[68];其他表现为中线面部缺陷(唇腭裂)、肾发育不全、短掌骨、听力损失、小脑共济失调。

②诊断要点:临床评估中,隐睾、小阴茎、嗅觉缺失、中线缺陷等提示CHH。若家族史阳性(体质性青春期发育延迟或CHH)需重点关注。同时需关注生长速率,CHH和体质性青春期发育延迟患者生长速率>3.6 cm/年,功能性HH<3.6 cm/年[71]。内分泌激素检测:基础性激素表现为LH、FSH、睾酮均低,女性则为LH、FSH、雌二醇均低;抑制素B多数表现为<35 ng/L(灵敏度71%,特异度64%)[71];Kisspeptin 刺激试验是一种通过注射人工合成的Kisspeptin(一种调节生殖激素的关键肽类激素),观察其对HPG轴影响的检测手段,主要用于评估下丘脑功能,尤其在诊断下丘脑性性腺功能减退症(如卡尔曼综合征)或其他生殖内分泌疾病中具有

重要价值。影像学检查:脑部MRI可排除下丘脑-垂体肿瘤或结构异常;腹部CT/MRI及阴囊超声可评估睾丸体积及是否合并隐睾。基因检测:靶向测序优先检测表型相关基因(如嗅觉缺失查KAL1,骨骼异常查FGFR1);全外显子测序适用于未明确病因的病例,关注寡基因模式;部分患者(如TAC3/TAC3突变)可能逆转,需定期复查性腺功能。鉴别诊断:需要与Klinefelter综合征、功能性性腺发育不良(暂时性)、慢性系统性疾病、过度肥胖或神经性厌食症、HH综合征及相关遗传性疾病(需结合基因检测,例如,ANOS1、SEMA3A等突变可导致卡尔曼综合征,PTPN11、SOS1等突变可导致 Noonan 综合征、15q11-q13 穴源缺失或母源单亲二倍体可导致Prader-Willi综合征)、垂体前叶疾病(如垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体肿瘤)、其他类型(如CAH、5α-还原酶缺乏症等)。

(2) CAH

1) 概述与流行病学: CAH是指由于肾上腺皮质激素合成过程中某种酶的缺陷而引起的一组疾病,为常染色体隐性遗传疾病。引起CAH的酶缺陷主要包括21-羟化酶缺陷(最常见,占90%~95%)、11β-羟化酶缺陷、17α-羟化酶缺陷等[70, 72]。CAH总体发病率为1/15 000~1/10 000新生儿(不同地区差异显著)[70]。其中,21-羟化酶缺乏症占所有CAH的95%,高加索人群发病率约1/14 000,犹太人群为1/5 000~1/3 000,亚洲和非洲部分地区发病率较低,可能与基因频率及筛查普及度相关。非经典型CAH发病率更高,为1/5 000~1/1 000,因症状较轻常被漏诊。

2) 病因与病理生理学:在生殖男科,较常见的患者是21-羟化酶缺乏导致的NOA。其是因为CYP21A2基因突变,导致21-羟化酶完全或不完全缺陷(酶活性残留:失盐型0%,单纯男性化型1%~2%,非经典型20%~50%)[70],其17-羟孕酮向11-脱氧皮质醇转化缺陷,从而导致皮质醇合成减少,并引起促肾上腺皮质激素(adrenocortotropic hormone,ACTH)的分泌增加。ACTH对肾上腺的刺激可增加雄激素的产生,从而导致临床上高雄激素血症;雄激素水平升高,负反馈抑制垂体分泌促性腺激素FSH和LH,进一步引起睾丸生精功能障碍,导致无精子症的发生。此外,CAH患者常出现睾丸肾上腺残余瘤(testicular adrenal rest tumors, TART),这是睾丸纵隔旁和睾丸网的变异肾上腺组织,导致曲细精管玻璃样变、纤维化,影响精子发生[73]。此外还包括较为罕见的11β-羟化酶缺乏症和17α-羟化酶缺乏症的CAH。

3)临床表及现诊断要点

① CAH的临床表现:CAH的临床表现分为3种类型,分型对比与关键鉴别点见表2。

21-羟化酶缺乏症包括经典型和非经典型。经

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|特征|21-OHD失盐型|21-OHD单纯男性化型|11β-OHD|17α-OHD| |---|---|---|---|---| |发病年龄|新生儿期|婴儿期至儿童期|儿童期或成人期|青春期或成人期| |高血压|无|无|显著(DOC作用)|显著(DOC作用)| |性征异常|女性男性化/男性睾丸小|女性假两性畸形/男性性早熟|女性阴蒂肥大/男性性早熟|女性性幼稚/男性假两性畸形| |激素标志物|17-OHP显著升高|17-OHP明显升高|11-脱氧皮质酮升高|皮质酮升高、17-OHP降低|

注:OHD示羟化酶缺乏症;DOC示脱氧皮质酮;OHP示羟孕酮

典型包括失盐型和单纯男性化型,其中失盐型占75%[74],核心表现为醛酮固定缺乏导致严重失盐(低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒),新生儿期即可发生致命性肾上腺象危(柜吐、尿水、低血容量休克)。性征异常:女性胎儿外生殖器男性化(阴蒂肥大、阴唇融合),但内生殖器正常;男性无外生殖器畸形,但睾丸发育不良(体积<4 mL)。激素表现为17-OHP显著升高(>50 000 ng/dL)[75],皮质醇、醛固酮降低,肾素活性升高。单纯男性化型占25%[76],主要表现为性发育异常和生长影响,女性出生时外生殖器男性化(阴蒂肥大、阴茎合肥大、阴毛早衰),但无子宫/卵巢;青春期原发性闭经、多毛、痤疮。男性则表现为假性性早熟(阴茎增大、阴毛早衰),睾丸不增大,成年后睾丸体积小(<10 mL),睾丸超声发现TART,精液参数异常(少弱糖子症或无精子症)。该型CAH还会因骨龄加速导致成年终身高受损(-1至-2标准差)。非经典型占1%~5%[70],发病年龄可自儿童期至成人期(迟发型),表现为高雄激素血症(多毛、痤疮、女性出现月经紊乱/闭经),生长加速但骨龄轻度超前,无失盐表现。性激素特征为17-OHP轻度升高(1 000~10 000 ng/dL)[70],ACTH刺激后显著上升。

11β-羟化酶缺乏症较为罕见(CAH中占5%~8%)[77]。表现为盐皮质激素过量:脱氧皮质酮升高导致高血压、低血钾、碱中毒。性征异常表现为女性阴蒂肥大、阴唇融合(类似男性假性两畸形);男性性早熟(阴茎增大、阴毛早现),但睾丸发育正常。激素表现为11-脱氧皮质酮升高,皮质醇正常或降低,ACTH升高。

17α-羟化酶缺乏症极罕见(CAH中<1%)[75],是CYP17A1基因突变导致常染色体隐性遗传。表现为肾上腺功能异常:皮质醇合成受阻导致ACTH升高,但11-脱氧皮质酮代偿性增加,因此出现盐皮质激素效应(高血压、低血钾)。性腺异常表现为女性性幼稚(原发性闭性、乳房不发育)、外阴幼稚型;男性表现为假两性畸形(外生殖器女性化,隐睾)。此外还有身材瘦高、皮肤色素沉着(因ACTH升高)等表现。

② CAH 相关性NOA诊断要点:激素检测(性激素、17-羟化酶),结合影像学及基因检测验证。鉴别需排除其他肾上腺疾病及性早熟。

实验室检查[78]:精液分析提示精液参数异常,

可为少弱精子症或无精子症。激素水平:性激素水平表现为FSH、LH降低,雄激素(睾酮、雄烯二酮)升高。21-羟化酶缺乏症:17-OHP 显著升高(> 10 000 ng/dL),皮质醇降低,雄激素(睾酮、雄烯二酮)升高。失盐型:低钠血症(<130 mmol/L)、高钾血症(>5.5 mmol/L)、代谢性酸中毒。功能试验:ACTH 刺激试验可评估肾上腺储备功能(失盐型反应差)。17-酮类固醇可鉴别21-羟化酶缺乏症与其他类型CAH。

影像学检查:经典CAH在肾上腺超声/CT/MRI中表现为双侧肾上腺增大伴增生性改变;非经典型表现为肾上腺轻度增大或正常。睾丸超声/CT可发现TART。

基因检测是确诊的金标准,可发现CYP21A2基因突变(95%以上病例)[70],其他基因如CYP11B1、HSD3B2等用于罕见类型的检测。

(3) 雄激素受体或生物合成障碍

1) 雄激素不敏感综合征:雄激素受体编码基因突变导致其功能丧失,可导致AIS。发病机制为大多数突变发生雄激素受体C端的与激素结合结构域,以及少数发生C端的DNA结合结构域与N端的反式激活区域[79];此外,AR基因5'端非翻译区的突变也可损伤雄激素受体功能[79]。部分型雄激素不敏感可导致男性不育症,临床表现为女性表型伴轻度男性化、以男性特征为主的表型、不育男性综合征、男性化不全可育男性综合征等,这是由不同程度的雄激素功能缺陷所致[80]。女性表型伴轻度男性化表型表现为存在典型女性的第二性征,同时中肾管衍生结构(附睾、输精管、精囊、射精管和前列腺)可出现不完全发育。以男性特征为主的表型在成年后会因精子发生障碍而导致不育。不育男性综合征的患者睾丸通常已降,但睾丸组织学可表现为从生殖细胞完全缺如到精子发生成熟障碍。

2) 类固醇5α-还原酶2缺乏症:这是一种常染色体隐性遗传46,XY性发育障碍或差异,46,XY核型个体虽具有双侧睾丸并可以正常生成睾酮,但由于胚胎形成期睾酮向双氢睾酮的转化缺陷而存在男性化障碍。1961年最早报道了类固醇5α-还原酶2缺乏症,目前发病率较为罕见。该疾病是由于2型类固醇5α-还原酶编码基因(SRD5A2)突变引起功能丧失(可发生于整个编码区,以点突变为主),呈常染色体隐性遗传[81]。成年期类固醇5α-还

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原酶2缺乏症确诊需要对SRD5A2进行DNA测序; 性激素检查可见血清睾酮与双氢睾酮比值>20。

(4)伴有HH的综合征:罕见先天性促性腺激素分泌疾病包括多器官遗传综合征(如Laurence-Moon-Biedl综合征、Prader-Willi综合征)和家族性小脑共济失调。其中,Prader-Willi综合征是一种下丘脑疾病,是遗传印记造成的一种神经发育性疾病。患病率约为1/15 000[82],较罕见,呈现散在发病。发病机制为15号染色体长臂(15q11.2-q13)上的父源活性基因表达缺失。大多数患者存在下丘脑和垂体功能障碍[82],例如,生长激素缺乏可造成身材矮小和身体成分改变[83],性腺功能减退导致隐睾、青春期延迟、男性通常无法生育[84]。Prader-Willi综合征的诊断是典型临床特征结合遗传学检测结果(单核苷酸多态性微阵列分析、甲基化检测、SNRPN基因测序等)。

(二) 资得性因素

1. 医源性损伤/外伤

(1) 精索及睾丸手术/睾丸外伤

1) 概述与流行病学: 精索及睾丸手术/睾丸外伤相关性NOA是指因睾丸或邻近区域的手术操作或外伤导致的生精功能障碍。根据手术类型可分为睾丸活检相关(如多次穿刺导致瘢痕形成)、精索手术相关(如静脉曲张或腹股沟区手术误扎睾丸动脉)、隐睾下降固定术相关(如过度游离精索损伤血供)以及睾丸肿瘤切除相关(如正常睾丸组织损失过多)[85]。尽管睾丸外伤的发生率较低,但当创伤的动力学徒使睾丸压在硬结构(如聪骨下支或趾骨联合)上时,睾丸仍具有较高的损伤风险,尤其是穿透伤和睾丸破裂,恢复后仍可能出现NOA。

2) 病因学与病理生理学:手术创伤/外伤可激活局部炎症反应,释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等促炎因子,诱发生精细胞凋亡[86]。此外,缺血再灌注损伤导致氧化应激,通过产生过量的活性氧影响精子质膜导致脂质过氧化,进而导致细胞凋亡[87]。

3) 临床表现与诊断要点:患者通常在术后或外伤后因不育就诊,可能伴有睾丸体积缩小或质地变硬。精索静脉曲张术后NOA患者可能仍感阴囊坠胀不适或疼痛。隐睾固定术后患者可能合并腹股沟疝或睾丸位置异常。部分患者因同时存在睾酮分泌不足而出现性功能障碍或体毛减少。值得注意的是,单侧睾丸损伤后对侧睾丸可能发生“交叉损害”,这可能与免疫机制有关。诊断需详细询问手术史和术后精液变化情况。体格检查重点关注睾丸体积、质地和位置。血清抑制素B水平降低反映支持细胞功能受损。影像学可以通过超声检查帮助评估睾丸大小和纤维化的程度等。

(2) 放化疗

1) 概述与流行病学:放化疗相关性NOA是指

因接受化疗药物或放射治疗导致的睾丸生精功能障碍,精液中完全无精子的一种病理状态。根据损伤程度可分为暂时性生精抑制和永久性生精衰竭两类[88]。烷化剂类化疗药物(如环磷酰胺、苯丁酸氮芥)和睾丸直接照射最易导致永久性无精子症,而其他药物可能仅引起暂时性生精功能减退。

研究表明,接受化疗的男性肿瘤患者中约60%会出现不同程度的生精功能障碍,例如精子数量减少和无精子症等[89]。放疗对睾丸生精功能的影响与照射剂量密切相关:<0.1 Gy通常不引起明显损伤;0.1~1.2 Gy可导致暂时性少精;1.2~6 Gy可致少精或无精子症,部分可恢复;>6 Gy则有可能导致永久性无精症,例如,在单次剂量约10 Gy后,只有约15%的患者恢复精子数量或生育能力[88,90]。然而分次放疗(通常剂量超过3~4周)导致永久性无精症所需的总剂量较低,例如总剂量超过2.5 Gy的分次放疗即可导致永久性无精症,而单次放疗的剂量则需要超过6 Gy[88]。有研究显示,儿童期接受放化疗的患者成年后NOA发生率显著增高,这与生精干细胞储备不足有关[91]。

2) 病因学与病理生理学:化疗药物通过多种途径损伤生精过程,烷化剂可诱导生精细胞DNA交联和氧化应激,导致细胞凋亡;抗代谢药物干扰核酸合成;植物碱类破坏微管功能[85]。放疗则主要通过电离辐射直接破坏DNA结构,同时产生大量自由基间接损伤细胞[92]。同时,放疗产生的自由基,可能导致caspase-3的过度表达,从而导致各种细胞类型(包括支持细胞和睾丸间质细胞)细胞凋亡。

生精上皮对放化疗高度敏感,其损伤呈现剂量依赖性和阶段特异性[91]。精原干细胞最易受损,其次是精母细胞和精子细胞,支持细胞和间质细胞相对耐受,但也会有所损伤[88,93]。病理表现为生精小管萎缩、基底膜增厚、生精细胞排列紊乱或完全缺失。同时破坏血睾屏障的完整性,从而影响生精过程。长期损伤可导致睾丸间质纤维化和微血管减少,形成不可逆的“睾丸衰竭”病理改变。

3) 临床表现与诊断要点:患者通常以“不育”为主诉就诊,多数无其他明显症状。部分患者可能伴有性欲减退或勃起功能障碍,这与同时存在的睾酮分泌减少有关。并且儿童期接受放化疗的患者可能出现青春期延迟或第二性征发育不全[91]。值得注意的是,放化疗后患者的生精功能恢复存在较大个体差异,可能与原始生精干细胞存活数量有关。诊断需结合治疗史、精液分析和激素检测。精液检查至少间隔2~3个月重复3次均未见精子可确诊NOA。血清FSH水平升高(>2倍正常上限)提示生精小管损伤严重。影像学可以通过阴囊超声评估睾丸体积和血流情况。对于有生育需求者,可考虑睾丸显微取精或穿刺活检寻找残余生精灶,同时

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评估精子冷冻保存的可能性。

2. 循环相关因素

(1) 精索静脉曲张

1) 概述与流行病学: 精索静脉曲张是精索内静脉瓣膜功能不全或解剖异常导致的静脉扩张和迂曲, 分为原发性(占90%)和继发性(由肿瘤或血管压迫引起)。普通男性发病率为15%~20%, 在不育男性中高达35%~40%, 在NOA患者中占10%~15%。青少年(11~18岁)发病率约15%, 随年龄增长至30岁达高峰, 左侧占80%~90%, 双侧占10%~20%, 右侧极为罕见。30%~40%的不育患者合并该病, 且与睾丸萎缩、雄激素缺乏密切相关[94]。

2) 病因学与病理生理学: 精索静脉曲张可能为NOA的促发因素, 但并非确定性病因, 其是否导致NOA需结合临床综合判断。发病机制包括①氧化应激失衡: 静脉淤滞导致睾丸缺氧, 激活NADPH氧化酶产生活性氧, 损伤精子DNA, 求发生精细胞凋亡; ②温度调节异常: 静脉高压使睾丸温度升高0.6~1.0℃, 抑制乳酸脱氢酶等关键酶活性; ③内分泌紊乱: 局部睾酮减少、雌激素上升, 负反馈抑制HPG 轴; ④表观遗传改变: 氧化应激可致精子DNA甲基化异常(如H19、IGF2), 影响胚胎发育潜能[95-96]。

3) 临床表现与诊断要点:部分患者无明显不适,仅在不育筛查中被发现;也可出现阴囊坠胀不适、劳累或站立后加重等症状,部分可伴阴囊肿胀、睾丸萎缩或疼痛。体格检查时应于患者站立状态下进行,并结合Valsalva动作。精索静脉曲张分级:Ⅰ度指 Valsalva 试验阳性时可触及扩张静脉;Ⅱ度指无需 Valsalva,平静状态下即可触及;Ⅲ度指可视可触的大量扭曲静脉。须注意,精索静脉曲张属于可能导致NOA的病因之一,并非所有曲张患者均会出现生精功能障碍,也非所有NOA均由曲张引起。临床中应结合其他危险因素综合判断其致病性。彩色多普勒超声是精索静脉曲张首选的辅助检查方法。诊断标准包括精索静脉直径(平静呼吸>1.8 mm或Valsalva动作>3.0 mm为异常)、检测反流时间(>1 s为病理性),并通过Satechi分级量化反流程度。

对于合并无精子症患者,建议结合性激素评估(FSH、LH、睾酮)、睾丸体积、精索静脉曲张严重程度等综合分析。部分患者可能同时存在原发性睾丸发育不良或其他遗传病原因。因NOA与精索静脉曲张之间暂未证实直接因果关系,在判断其致病性时,应警惕过度诊断。

(2)睾丸扭转

1) 概述与流行病学:睾丸扭转相关性NOA是指由于精索扭转造成睾丸缺血,进而引发的生精功能丧失。睾丸扭转分为鞘膜内型和鞘膜外型两种。扭转持续时间与睾丸存活率紧密相关,研究显示,

疼痛持续4~8h与睾丸死亡高度相关[97]。此外,扭转程度也与存活率密切相关,有研究指出,若扭转超过360°且症状持续超过24h,睾丸可能死亡或严重萎缩[98]。睾丸扭转的年龄分布呈现双峰形态,新生儿期为第一个高峰,青春期前后为第二个高峰。睾丸扭转的发病率约为1/4000男性,常见于12~18岁的青少年[99]。双侧睾丸扭转虽然罕见,但后果严重,可能导致精子生成受损,进而引发NOA。

2) 病因学与病理生理学:睾丸缺血会激活缺氧诱导因子-1α,导致血管内皮生长因子表达上调,同时也会促进细胞凋亡[100]。再灌注后,氧自由基的爆发通过线粒体途径诱发生精细胞死亡[101]。热休克蛋白表达常和钙超载也参与了缺血再灌注损伤[101]。睾丸扭转后生精小管损伤呈现时间依赖性;若在扭转6h内复位,生精功能多可恢复;若在12h后复位,则生精上皮严重脱落;若在24h后复位,通常会导致不可逆的损害。

3) 临床表现与诊断要点:患者通常有突发的阴囊剧痛和肿胀病史,可能伴有呕吐、恶心、睾丸硬化、提睾反射消失和阴囊皮肤发红等症状。部分青少年患者因就诊延迟而错过了最佳治疗时机。在慢性期,睾丸萎缩可能导致不育。研究指出,单侧睾丸扭转可能会导致对侧睾丸损伤,表现为生精功能减退,这与交感神经反射、自身免疫反应和温度调节异常有关[103]。

急性期的诊断依赖于病史、体格检查和彩色多普勒超声。多普勒超声检查可以评估双侧睾丸的大小、形状、回声和灌注情况,超声显示睾丸血流信号减弱或消失。放射性核素成像也可用于睾丸扭转的诊断。慢性期的评估应包括精液分析、血清性激素(FSH、LH、睾酮)和抗精子抗体检测。睾丸活检可以明确残余生精功能,但需权衡手术风险。对于已发生NOA的患者,可以尝试显微取精联合卵胞质内单精子注射技术助孕。

3. 感染与炎症：腮腺炎性睾丸炎

(1)概述与流行病学:腮腺炎性睾丸炎是由流行性腮腺炎病毒(mumps virus, MuV)感染引起的睾丸炎性病变,多继发于腮腺炎感染后,青春期后男性发病率显著升高[103]。根据病程可分为急性期(感染后2周内)和慢性期(持续睾丸损伤)。约40%的青春期后腮腺炎患者并发睾丸炎,其中10%~30%发展为双侧睾丸炎。30%~50%的双侧睾丸炎患者最终导致睾丸萎缩[103]。流行性腮腺炎性睾丸炎可能导致生精上皮萎缩,精子发生停止进而导致NOA[103]。

(2) 病因学与病理生理学: MuV 主要通过血行播散至睾丸组织,在唾液酸受体介导下侵入支持细胞和间质细胞,引起病毒复制和局部免疫炎症反应。其导致NOA的关键机制并非直接的病毒杀伤,而是急性期睾丸实质水肿引起的组织压力上

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升,压迫睾丸微血管,进而引发血流灌注不足、生精小管缺氧坏死及持续性组织损伤。在急性期,组织学可见实质性水肿、淋巴细胞浸润、生精小管扩张和基底膜断裂;而慢性期则出现生精上皮萎缩、间质纤维化及间质细胞功能障碍,最终导致不可逆的睾丸萎缩和生精障碍[103]。

(3)临床表现及诊断要点:腮腺炎性睾丸炎急性期表现为高热、单侧或双侧睾丸肿痛;慢性期可无症状,但体检可见睾丸体积缩小。腮腺炎性睾丸炎可以抑制睾酮合成,导致性欲减退、勃起功能障碍等,也可导致睾丸萎缩,与男性不育息息息相关。诊断需结合临床表现以及其他辅助检查。在急性期时可以检测血清 MuV IgM抗体、出现生育问题时可以辅以精液分析(无精子症)以及性激素(FSH升高、睾酮降低)。影像学检查可以通过睾丸超声显示睾丸血流减少、不均匀回声或体积缩小。

4. 肿瘤:睾丸生殖细胞瘤、性腺间质肿瘤、垂体瘤

(1)概述与流行病学:睾丸生殖细胞肿瘤(testis germ cell tumors,TGCTs)是好发于工业化国家15~34岁之间男性群体的宾体肿瘤,占骨丸恶性肿瘤的95%[104],是最常见的男性生殖系统肿瘤之一。主要分为两大类,一类是与生殖细胞原位瘤(germ cell tumor in situ, GCNIS)相关的肿瘤,包括精原细胞瘤、胚胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜瘤、青春期后畸胎瘤以及混合性生殖细胞肿瘤;另一类是与GCNIS无关的肿瘤,如精母细胞性肿瘤、青春期前卵黄囊瘤等。近40年来TGCTs的发病率不断攀升,欧洲22个国家的统计显示,其发病率平均每年增长1%~6%[104]。性腺间质肿瘤是源自睾丸支持细胞或间质细胞,占睾丸肿瘤的不足5%,包括良性(间质细胞瘤)和恶性型亚(如恶性支持细胞瘤)[105]。下丘脑-垂体肿瘤以垂体瘤为主,可分泌异常激素(如泌乳素、促性腺激素),干扰HPG轴功能[106]。

肿瘤本身,或是不同的肿瘤治疗方式都可能导致男性不育,本部分主要讨论肿瘤本身对男性生育能力的影响。肿瘤是NOA的重要可治疗病因,临床医师应提高警惕。早期诊断和干预不仅能改善肿瘤预后,还可能恢复或保存患者的生育能力。多学科协作诊疗模式对这类患者尤为重要。其中TGCTs以及性索间质肿瘤可以直接引起掌丸功能障碍,而影响精子生成,进而导致NOA,而下丘脑-垂体肿瘤,则通过干扰HPG轴影响生精过程,而导致NOA。

睾丸肿瘤占男性生殖系统肿瘤的5%,北欧国家发病率最高[8~10例/(10万男性·年)],20~45岁为发病高峰[107]。性腺间质肿瘤占睾丸肿瘤的5%[108],其中间质细胞瘤占最常见,共式为Sertoli支持细胞瘤。还有颗粒细胞瘤等其他罕见亚型[105]。垂体瘤占颅内肿瘤的10%~15%,泌乳素瘤最常见(占功能性垂体瘤的40%)[109],年轻男性发病率增长显著。

(2) 病因学与病理生理学:生殖细胞肿瘤与染色体异常(如12p扩增)、基因突变(如KIT、FGFR3)相关[110]。泌乳素瘤与多巴胺受体信号通路异常相关,部分病例由MEN1基因突变驱动[111]。睾丸肿瘤破坏生精小管结构,抑制精子生成;放疗(>1.2 Gy)和化疗(顺焰类)直接杀伤生精干细胞,导致暂时性或永久性无精子症[12]。间质细胞瘤分泌雌激素,抑制睾酮合成;垂体瘤通过泌乳素升高抑制促性腺激素释放,导致睾丸萎缩和精子减少。

(3)临床表现及诊断要点

1)睾丸肿瘤:患者常以无痛性睾丸肿块为首发症状,左侧肿瘤体积通常较大。内分泌症状包括β-hCG升高导致的男性乳房发育,以及间质细胞瘤分泌雄激素引发的性早熟。30%~50%的患者确诊时已在少精子症或无精子症,治疗后可能发展为永久性不育[113]。

2) 性腺间质肿瘤:支持细胞瘤可合并 Peutz-Jeghers综合征,表现为皮肤黏膜色素沉着;恶性间质细胞瘤则以肿瘤快速增大、局部浸润及转移为特征。部分患者可能因睾丸增大或男性乳房发育就诊。

3. 垂体瘤:临床表现因肿瘤类型及分泌激素不同而异。神经系统症状包括头痛、视力下降及视野缺损;内分泌症状如泌乳素瘤导致性欲减退、阳痿,生长激素瘤引发肢端肥大症;合并症涵盖长期不育、骨密度下降(继发性性腺功能减退),以及甲状腺或肾上腺皮质功能减退。

4) 诊断要点:①初步评估,对于NOA患者,需详细询问肿瘤病史,区分无精子症病因(肿瘤本身或治疗所致)。体格检查包括睾丸触诊,评估肿块质地及活动度。②实验室检查:涵盖精液分析(精液量、精子浓度、存活率、活力、形态及碎片率等)、肿瘤标志物检测(甲胎蛋白、β-hCG、乳酸脱氢酶)及激素水平测定(泌乳素、睾酮/雌二醇、抑制素B),以评估肿瘤类型及内分泌功能。③影像学评估:影像学检查是定位及分期的重要手段。阴囊超声可明确睾丸肿瘤的位置、大小及形态;睾丸MRI对肿瘤分期价值显著,而头颅MRI是诊断下丘脑-垂体肿瘤的首选,可清晰显示肿瘤与周围组织关系,CT则有助于发现钙化灶。转移性生殖细胞肿瘤需通过PET/CT评估转移范围。④病理确诊:病理检查为诊断标准。睾丸肿瘤需通过活检或手术标本明确类型及分期;垂体瘤则需结合组织学染色(如泌乳素免疫组化)及分子检测(如MEN1基因突变分析)进行综合诊断。

5. AHH: AHH与CHH鉴别要点如表3所示。

6. 环境、药物、毒素暴露、辐射及高温等

(1)概述与流行病学:随着环境污染日益严重、医疗手段多样化以及生活方式的改变,男性生育力受到多种外源性因素的影响,其中部分可导致NOA。这些因素包括特定药物(如放化疗药物)、毒

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|项目|AHH|CHH| |---|---|---| |病因|垂体肿瘤(占40%~50%)、下丘脑病变(占20%~30%)、自身免疫性疾病(占10%~15%)、创伤/手术(约占10%)、化疗药物/放射治疗(约占5%)|先天性基因突变(如ANOS1、FGFR1、PROKR2等)或发育异常| |总体发病率|0.5/100 000~3/100 000[71]|男性1/86 000~1/10 000,女性约1/125 000[71]| |发病年龄|成年后(20~50岁)|新生儿期(小阴茎、隐睾)或青春期(性发育延迟)| |性别分布|男性略多(3:1)|男性显著多(5:1)| |嗅觉功能|正常或偶有嗅觉减退|40%~60%合并嗅觉缺失(卡尔曼综合征)| |临床表现|性腺功能减退(性欲减退、闭经),常伴发肿瘤或自身免疫性疾病|性腺功能减退(小阴茎、隐睾、原发性闭经)可合并唇腭裂、并指/趾、听力障碍等综合征特征| |实验室检查|基础LH/FSH正常或降低;GnRH激发试验后LH/FSH可被激发(垂体功能正常者); 精液检查提示进行性少精子症或无精子症|基础LH/FSH显著降低(<1.0 U/L);GnRH激发试验峰值LH<4.45 U/L; 精液检查多数为无精子症| |影像学特征|垂体MRI可见肿瘤(如泌乳素瘤)或炎症浸润,下丘脑结构通常正常|嗅球/嗅束发育不良(卡尔曼综合征),偶见下丘脑错构瘤或视神经发育异常| |遗传学检测|通常无遗传异常,少数与遗传性肿瘤综合征相关(如AIP、MEN1)|需全外显子测序筛查致病基因(如ANOS1、FG-FR1),约30%患者存在单基因突变| |治疗反应|病因治疗(如肿瘤切除)后部分恢复,激素替代需长期维持|终身激素替代(睾酮或促性腺激素),部分患者对GnRH脉冲泵治疗有效| |特殊表型|可能合并代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗)或骨密度下降|可合并骨脂畸形(如脊柱侧凸)、肾脏发育不全或神经退行性病变| |预后|取决于原发病控制,性腺功能可部分恢复|需终身管理,生育力恢复困难(除少数基因突变可逆)|

注:AHH示获得性低促性腺激素性性腺功能减退症;CHH示先天性低促性腺激素性性腺功能减退症;LH示黄体生成素;FSH示卵泡刺激素;GnRH示促性腺激素释放激素;MRI示磁共振成像

素(金属、溶剂等)、放射暴露(电离与非电离辐射)[114]、微塑料[115]、内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals, EDCs)[116]以及阴囊温度升高[117-118]等。与传统遗传或内分泌性因素相比,这些获得性影响往往存在暴露剂量和持续时间依赖性,发病机制复杂,临床难以精准判断是否为直接病因,但在高风险人群中具有重要指导意义。在流行病学层面,从事高温作业或化工农业暴露职业者,其NOA发病率明显升高。本节内容的核心是提供风险识别和防控建议,以利于早期筛查、预警干预及生育力保护。

(2) 病因学与病理生理学:①药物如雄激素、抗雄激素类激素、免疫抑制剂、抗真菌药物及重金属毒物等,可通过负反馈抑制HPG轴、诱导氧化应激或间质细胞损伤影响生精功能。这类影响多具有一定可逆性,常与使用剂量、暴露时间密切相关。②辐射因素方面,电离辐射可直接破坏生殖细胞DNA,影响精子数量与质量,尤其在癌症放疗人群中需重点监测;非电离辐射如手机、Wi-Fi等,其对睾丸组织的影响主要通过氧化应激、线粒体损伤或内分泌调节通路介导,但缺乏确定性机制与因果关系[119]。③高温暴露可通过局部温度升高破坏生精小管微环境,诱导生精细细胞凋亡、活性氧积聚及FSH/抑制素B调控失衡。高温导致的睾丸热应激被证实影响精子形态、浓度与活力[117, 120]。④EDCs如双酚A、邻苯二甲酸酯、农药等,尤其在胎儿或者青春期早期阶段暴露,可影响间质与支持细胞分化、类固醇合成、表观遗传标记,长期导致睾丸发育不

良与生精功能紊乱,被认为是睾丸发育不良综合征的关键环境因素之一[121]。

(3)临床表现及诊断要点·上述因素导致的NOA在临床上多数缺乏特异性表现,患者通常因不育就诊时发现精子完全缺失。部分患者可伴随睾丸体积缩小、性激素异常(如FSH水平升高、睾酮水平下降)等体征,需结合病史、职业背景及辅助检查综合评估。对曾接受放化疗或高剂量电离辐射者,应重点关注精子生成恢复时间、激素水平及睾丸体积变化。生育力保护(如治疗前冷冻精子)对该类患者尤为关键。其他如EDCs、非电离辐射、高温等因素,目前在临床诊断中多作为提示性线索而非明确诊断标准。通过详尽病史(如工作环境、使用药物、生活习惯)、精液参数(浓度、活力、形态)、激素评估(FSH、LH、睾酮、抑制素B)等进行综合判断。精子DNA碎片指数、氧化应激水平及顶体功能也可作为辅助评估工具。值得强调的是,临床中应重视多因素暴露的协同作用,对NOA患者在排除明确遗传和内分泌病因后,应高度关注环境及药物史,必要时建议开展前瞻性随访和队列研究。

7. 继发于全身性疾病的睾丸异常:慢性肝病、肾功能不全、镰状细胞性贫血等。全身性疾病导致NOA的机制涉及多系统相互作用,主要通过激素失衡、氧化应激、微循环障碍及炎症反应等途径破坏睾丸生精功能。

(三) 特发性NOA

特发性NOA为排除性诊断,需除外上述先天性因素及获得性因素所致的NOA后进行诊断。

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疗流程见“NOA的诊断评估流程建议”。

五、NOA诊断评估流程建议

本共识推荐采用以下规范的诊断流程对NOA病因分型(图1)。依据GRADE系统,表4总结了本共识的推荐意见。

六、未来展望

本专家共识重点突出了NOA的病因分类与诊

断部分,结合最新指南(EAU 2025年、AUA/ASRM 2024年)和中国专家共识,系统阐述了不同病因的NOA的临床评估、病因及病理生理学机制、病理分型和鉴别诊断,为优化个体化治疗提供了坚实基础。NOA的病因诊断正朝向“表型-基因型-功能整合”方向发展。基于代谢组、转录组、单细胞组学等新技术的融合,有望提高对特发性NOA的识别率。

![graph TD\n A1[两次以上精液分析及精液离心后镜检均未发现精子] --> A2[无精子症]\n A2 --> A3[病史（隐睾病史：隐睾下降固定手术史；外伤史；青春期腮腺炎-睾丸炎病史；肿瘤史；放化疗史等；用药史、毒物暴露史和不良生活习惯等）]\n A3 -->|若无特殊| A4[体格检查（注意躯干肢体比例、体毛分布、有无乳腺发育等；生殖器畸形、隐睾；触诊睾丸的大小、质地；触诊附睾、输精管）]\n A4 --> A5[生殖内分泌激素检测(FSH、LH、T、PRL、Inhibin B、E2）]\n A4 -->|睾丸体积明显萎缩| A12[FSH Inhibin B]\n A5 --> A6[FSH Inhibin B]\n A5 -->|FSH高Inhibin B正常| A7[注意与梗阻性无精子症鉴别诊断]\n A5 -->|FSH高Inhibin B低| A8[Y染色体微缺失检测、染色体核型分析]\n A6 -->|FSH低| A9[LH、T、PRL；垂体刺激试验；鞍区MRI；嗅觉试验等]\n A6 -->|FSH正常Inhibin B正常| A7\n A7 --> A8\n A8 --> A10[睾丸穿刺活检]\n A9 -->|建议完善遗传学评估排除合并异常情况| A8\n A10 --> A11[基因检测（必要时）]\n A11 -->|未见异常或意义不明| A22[特发性NOA]\n A11 -->|异常| A23[基因突变（如TEX11基因突变等）]\n A12 -->|FSH高Inhibin B低| A8\n A12 -->|FSH低| A9\n A12 -->|FSH正常Inhibin B正常| A7\n A12 -->|睾丸体积正常或稍偏小| A6\n A13[获得性NOA] -->|建议完善遗传学评估排除合并异常情况| A9\n A14[AZF基因a/b/c区微缺失] -->|Y染色体微缺失检测异常| A10\n A15[染色体异常：Klinefelter综合征、46,XX男性性反转综合征] -->|染色体核型异常| A9\n A16[IHH、卡尔曼综合征、CAH、青春期延迟、垂体功能减退或垂体肿瘤等] -->|染色体核型异常| A9\n](1/parseimages/figure41b1f67a2a754ccf81cc10627ac03e5e_0_8.png) 注:“示通过超声检查或Prader睾丸测量器进行评估,亚洲人正常睾丸体积大多在12~15mL[122],稍偏小睾丸体积约10mL;“示通过超声检查或Prader睾丸测量器进行评估,睾丸体积≤6mL提示睾丸明显萎缩[123];“示根据病史或体格检查判断是否可以归类至以下获得性因素,包括医源性损伤及创伤(放化疗、睾丸医源性损伤、睾丸扭转)、隐睾及隐睾下降固定术后、青春期腮腺炎性睾丸炎、肿瘤(睾丸生殖细胞肿瘤、性腺间质肿瘤、垂体)、环境和毒素暴露(内分泌干扰物、辐射、高温);FSH示卵泡刺激素;LH示黄体生成素;T示睾酮;PRL示泌乳素;Inhibin B示抑制素B;E₂示雌二醇;NOA示非梗阻性无精子症;AZF示无精子因子;HH示特发性低促性腺激素性性腺功能减退症;CAH示先天性肾上腺皮质增生症;MRI示磁共振成像

图1 非梗阻性无精子症病因分型诊断流程

表4 共识推荐意见

|序号|推荐条目|证据等级|推荐强度| |---|---|---|---| |1|建议所有NOA患者进行染色体核型分析、Y染色体微缺失分析|A|强| |2|建议所有无精子患者进行2次以上精液分析并经离心沉淀确认无精子|A|强| |3|建议在染色体和AZF基因正常但激素和体征提示异常者行基因 panel 检测|B|弱| |4|建议在青春期发育不良伴低FSH/LH者进行垂体MRI及卡尔曼综合征基因检测|B|弱| |5|建议在接受放化疗或睾丸损伤病史者按医源性/获得性NOA处理|B|弱| |6|染色体和AZF基因、激素和体征均正常的NOA酌情行基因检测|C|弱| |7|建议对特发性NOA患者纳入生殖队列长期随访,并逐步更新其分型状态|C|弱|

注:NOA示非梗阻性无精子症;FSH示卵泡刺激素;LH示黄体生成素;AZF示无精子因子;MRI示磁共振成像

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同时,建立全国性多中心样本库和大数据分析平台,将推动NOA分型标准化、诊断流程规范化。未来可进一步开展NOA基因检测与分子型相关研究,如新型致病基因的发现与功能验证、基因多态性与生精功能障碍的关联研究,为精准治疗与辅助生殖路径优化提供基础。

指导委员会成员: 安庚(广州医科大学附属第三医院)、熊承良(华中科技大学同济医学院)

执笔专家(以姓氏拼音排序):安庚(广州医科大学附属第三医院)、陈向锋(上海交通大学医学院附属三医院)、郭海彬(河南省人民医院)、潘晔(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、彭天文(广州医科大学附属第三医院)、尹太郎(武汉大学人民医院)、周梁(西北妇女儿童医院)

共识编写组成员(以姓氏拼音排序):安庚(广州医科大学附属第三医院)、陈向锋(上海交通大学医学院附属仁济医院)、陈厚仰(江西省妇幼保健院)、郭海彬(河南省人民医院)、贺小进(上海交通大学医学院附属第一人民医院)、李朗(上海交通大学医学院附属第一人民医院)、潘峰(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、彭天文(广州医科大学附属第三医院)、陈康彪(华中科技大学同济医学院附属(尹)、尹大郎(武汉大学人民医院)、周梁(西北妇女儿童医院)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 安庚负责共识提纲的构架、文章撰写和修改及全文最终审阅、定稿;陈向锋、郭海彬、潘峰、彭天文、尹太郎、周梁会员文章撰写和修改;熊承负负责共识提纲的构架及全文最终审阅、定稿;共识编写组所有专家均参与了共识讨论及修改

参考文献

[1] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Management of nonobstructive azoospermia: a committee opinion[J]. Fertil Steril, 2018, 110(7): 1239-1245. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.09.012.

[2] Practice Committee of the American Society for Reproduction and Urology. The management of obstructive Medicine in collaboration with the Society for Male Reproduction and Urology. The management of obstructive azoospermia: a committee opinion[J]. Fertil Steril, 2019, 111(5): 873-880. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.02.013.

[3] 中国医师协会生殖医学专业委员会男生男科学组无精子症诊疗中国专家共识编写组.无精子症诊疗中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(7): 573-585. DOI: 10.3760/cma.cn/jc101441-20210430-00195.

[4] Brannigan RE, Hermanson L, Kaczmarek J, et al. Updates to male infertility: AUA/ASRM Guideline (2024) [J]. J Urol, 2024, 2024 (6): 789-799. DOI: 10.1097/JU.0000000000004180.

[5] Minhas S, Boeri L, Capogrosso P, et al. European Association of Urology Guidelines on Male Sexual and Reproductive Health: 2025 update on male infertility[J]. Eur Urol, 2025, 87(5): 601-616. DOI: 10.1016/j.eururo.2025.02.026.

[6] Gravholt CH, Chang S, Wallentin M, et al. Klinefeter syndrome: integrating genetics, neuropsychology, and endocrinology[J]. Endocrav, Rev. 2018, 39(4): 389-423. DOI: 10.1210/er.2017-00212.

[7] Zhao Y, Gardner EJ, Tuke MA, et al. Detection and characterization of male sex chromosome abnormalities in the UK Biobank study[J]. Genet Med, 2022, 24(9): 1909-1919. DOI: 10.1016/j.gim.2022.05.011.

[8] Herlihy AS, Halliday JL, Cock ML, et al. The prevalence and diagnosis rates of Klinefelter syndrome: an Australian comparison[J]. Med J Aust, 2011, 194(1): 24-28. DOI: 10.5694/j.1326-5377.2011.tb04141.x.

[9] Bonomi M, Rochira V, Pasquali D, et al. Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism[J]. J Endocrinol Invest, 2017, 40(2): 123-134. DOI: 10.1007/

s40618-016-0541-6.

[10] Chang S, Skakkebaek A, Trolle C, et al. Anthropometry in Klinefelter syndrome--multifactorial influences due to CAG length, testosterone treatment and possibly intrauterine hypogonadism[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(3): E508-E517. DOI: 10.1210/jc.2014-2834.

[11] Tallaksen H, Johansen EB, Just J, et al. The multi-omic landscape of sex chromosome abnormalities: current status and future directions[J]. Endocr Connect, 2023, 12(9): DOI: 10.1533/EC-23-0011.

[12] Willems M, Gies I, Van Saen D. Germ cell loss in Klinefelter syndrome: when and why? [J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2020, 184(2): 356-370. DOI: 10.1002/ajmg.c.31787.

[13] Swerdlow AJ, Schoemaker MJ, Higgins CD, et al. Cancer incidence and mortality in men with Klinefelter syndrome: a cohort study[J]. J Natl Cancer Inst, 2005, 97(16): 1204-1210. DOI: 10.1093/jnci/dji240.

[14] Kouvidi E, Tsimelai H, Lazaros L, et al. A 46, XX karyotype in men with infertility: two new cases and review of the literature[J]. J Hum Reprod Sci, 2022, 15(3): 307-317. DOI: 10.4103/jhrs.197s.100_22.

[15] Singhania P, Ghosh A, Das D, et al. A rare differences of sex development: male sex reversal syndrome (nonsyndromic 46, XX with negative sex-determining region of Y chromosome gene) [J]. J Indian Assoc Pediatr Surg, 2023, 28(2): 154-159. DOI: 10.4103/jiaps.jiaps.109_22.

[16] Bashamboo A, Donohou PA, Vilain E, et al. A recurrent p. Arg92Trp variant in steroidogenic factor-1 (NR5A1) can act as a molecular switch in human sex development[J]. Hum Mol Genet, 2016, 25(16): 3446-3453. DOI: 10.1093/hmg/ddw186.

[17] Baetens D, Stop H, Peelman F, et al. NR5A1 is a novel disease gene for 46, XX testicular and ovotesticular disorders of sex development[J]. Genet Med, 2017, 19(4): 367-376. DOI: 10.1038/gim.2016.118.

[18] Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, et al. SERKAL syndrome: an autosomal-recessive disorder caused by a loss-of-function mutation in WNT4[J]. Am J Hum Genet, 2008, 82(1): 39-47. DOI: 10.1016/j.ajhg.2007.08.005.

[19] Parma P, Radi O, Vidal V, et al. R-spondin1 is essential in sex determination, skin differentiation and malignancy[J]. Nat Genet, 2006, 38(11): 1304-1309. DOI: 10.1038/ng1907.

[20] Vogt PH, Edelmann A, Kirsch S, et al. Human Y chromosome azoopermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11[J]. Hum Mol Genet, 1996, 5(7): 933-943. DOI: 10.1093/hmg/5.7.933.

[21] Tiepolo L, Zufardi O. Localization of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of the human Y chromosome long arm[J]. Hum Genet, 1976, 34(2): 119-124. DOI: 10.1007/BF00278879.

[22] Krausz C, Abrardo C. The Y chromosome: male reproduction and beyond[J]. Fertil Steril, 2025, 123(6): 921-932. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2025.03.006.

[23] Lo Giacco D, Chianese C, Sánchez-Curbelo J, et al. Clinical relevance of Y-linked CNV screening in male infertility: new insights based on the 8-year experience of a diagnostic genetic laboratory[J]. Eur J Hum Genet, 2014, 22(6): 754-761. DOI: 10.1038/ejhg.2013.253.

[24] Krausz C, Navarro Costa P, Wilke M, et al. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state of the art 2023[J]. Andrology, 2024, 12(3): 487-504. DOI: 10.1111/andr.13514.

[25] Blanco P, Shlumukova M, Sargent CA, et al. Divergent outcomes of intrachromosomal recombination on the human Y chromosome: male infertility and recurrent polymorphism[J]. J Med Genet, 2000, 37(10): 752-758. DOI: 10.1136/j.mg.37.10.752.

· 1000 ·

中华生殖与避孕杂志 2025年10月第45卷第10期

Chin J Reprod Contracep, October 2025, Vol. 45, No. 10

[26] Repping S, Skaletsky H, Lange J, et al. Recombination between palindromes P5 and P1 on the human Y chromosome causes massive deletions and spermatogenic failure[J]. Am J Hum Genet, 2002, 71(4): 906-922. DOI: 10.1086/342928. [27] Kuroda-Kawaguchi T, Skaletsky H, Brown LG, et al. The AZFc region of the Y chromosome features massive palindromes and uniform recurrent deletions in infertile men[J]. Nat Genet, 2001, 29(3): 279-286. DOI: 10.1038/ng757. [28] Schlegel PN, Sigman M, Collura B, et al. Diagnosis and treatment of infertility in men: AUA/ASRM Guideline Part I [J]. J Urol, 2021, 205(1): 36-43. DOI: 10.1097/JU.00000000000001521. [29] Chen WK, Liu ZB, Lin TT, et al. Optimizing Y-chromosome microdeletion screening in Chinese male infertility patients: a large-scale multi-centre study on incidence[J]. Hum Reprod, 2025, 40(6): 1036-1044. DOI: 10.1093/humrep/deaf043. [30] Ji Z, Yao C, Yang C, et al. Novel vizgous mutations of TEX11 cause meiotic arrest and non-obstructive azoospermia in Chinese Han population[J]. Front Genet, 2021, 12: 741355. DOI: 10.3389/fgene.2021.741355. [31] 中华医学会男科学分会.男性生殖相关基因检测专家共识[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26(9): 844-851. DOI: 10.13263/j.cnki.nja.2020.09.015. [32] Yatsenko AN, Georgiadis AP, Röpke A, et al. X-linked TEX11 mutations, meiotic arrest, and azoospermia in infertile men[J]. N Engl J Med, 2015, 372(22): 2097-2107. DOI: 10.1036/5NEJMoa1406192. [33] Song J, Sha Y, Liu X, et al. Novel mutations of TEX11 are associated with non-obstructive azoospermia[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14: 1159723. DOI: 10.3389/fendo.2023.1159723. [34] Krausz C, Riera-Escamilla A, Moreno-Mendoza D, et al. Genetic dissection of spermatogenic arrest through exome analysis: clinical implications for the management of azoospermic men[J]. Genet Med, 2020, 22(12): 1956-1966. DOI: 10.1038/s41436-020-0907-1. [35] Xie C, Wang W, Tu C, et al. Meiotic recombination: insights into its mechanisms and its role in human reproduction with a special focus on non-obstructive azoospermia[J]. Hum Reprod Update, 2022, 28(6): 763-797. DOI: 10.1039/humupd/dmac024. [36] Kherraf ZE, Cazin C, Bouker A, et al. Whole-exome sequencing improves the diagnosis and care of men with non-obstructive azoospermia[J]. Am J Hum Genet, 2022, 109(3): 508-517. DOI: 10.1016/j.ahg2022.01.011. [37] Snyder E, Chukrallah L, Seltzer K, et al. ADAD1 and ADAD2, testis-specific adenosine deaminase domain-containing proteins, are required for male fertility[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 11536. DOI: 10.1038/s41598-020-67834-5. [38] Fan S, Jiao Y, Khan R, et al. Homozygous mutations in C14orf39/SIX6OS1 cause non-obstructive azoospermia and premature ovarian insufficiency in humans[J]. Am J Hum Genet, 2022, 109(7): 1343. DOI: 10.1016/j.ahg2022.06.006. [39] He WB, Tu CF, Liu Q, et al. DMC1 mutation that causes human non-obstructive azoospermia and premature ovarian insufficiency identifying by whole-exome sequencing[J]. Med Genet, 2018, 55(3): 198-204. DOI: 10.1136/j.imedgenet-2017-104992. [40] Raymond CS, Shamu CE, Shen MM, et al. Evidence for evolutionary conservation of sex-determining genes[J]. Nature, 1998, 391(6668): 691-695. DOI: 10.1038/35618. [41] Arafat M, Kleiman SE, Abu Madighem A, et al. Pathogenic variations in germ cell nuclear acidic peiditase (GCNA) are associated with human male infertility[J]. Eur J Hum

Genet, 2021, 29(12): 1781-1788. DOI: 10.1038/s41431-021-00496-2. [42] Hempfing AL, Lim SL, Adelson DL, et al. Expression patterns of HENMT1 and PIWIL1 in human testis: implications for transposon expression[J]. Reproduction, 2017, 154(4): 363-374. DOI: 10.1530/REP-16-0586. [43] Salas-Huetos A, Tüttelmann F, Wyrwoll MJ, et al. Disruption of human meiotic telomere complex genes TERB1, TERB2 and MAJIN in men with non-obstructive azoospermia[J]. Hum Genet, 2021, 140(1): 217-227. DOI: 10.1007/s00439-020-02236-1. [44] Gershoni M, Hauser R, Barda S, et al. A new MEIOB mutation is a recurrent cause for azoospermia and testicular meiotic arrest[J]. Hum Reprod, 2019, 34(4): 666-671. DOI: 10.1093/humrep/dez016. [45] Riera-Escamilla A, Enguita-Marruedo A, Moreno-Mendoza D, et al. Sequencing of a 'mouse azoospermia' gene panel in azoospermia men: identification of RNF212 and STAG3 mutations as novel genetic causes of meiotic arrest[J]. Hum Reprod, 2019, 34(6): 978-988. DOI: 10.1093/humrep/dez042. [46] Tang D, Li K, Geng H, et al. Identification of deleterious variants in patients with male infertility due to idiopathic non-obstructive azoospermia[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2022, 20(1): 63.DOI: 10.1186/s12958-022-00936-z. [47] Arafat M, Har-Vardi I, Harlev A, et al. Mutation in TDRD9 causes non-obstructive azoospermia in infertile men[J]. J Med Genet, 2017, 54(9): 633-639. DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104514. [48] Jiao Y, San J, Abeen N, et al. A TOP6BL mutation abolishes meiotic DNA double-strand break formation and causes human infertility[J]. Sci Bull (Beijing), 2020, 65(24): 2120-2129. DOI: 10.1016/j.scib.2020.08.026. [49] Yang Y, Guo J, Dai L, et al. XRCC2 mutation causes meiotic arrest, azoospermia and infertility[J]. J Med Genet, 2018, 55(9): 628-636. DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-105145. [50] Li Y, Wu Y, Zhou J, et al. A recurrent ZSWIM7 mutation causes male infertility resulting from decreased meiotic recombination[J]. J Hum Reprod, 2021, 36(5): 1436-1445. DOI: 10.1093/humrep/deab046. [51] 侯小君, 张美姿, 徐凤琴. 非梗阻性无精子症关键基因及表观遗传因素的研究进展[J]. 中华生殖与避孕杂志, 2024, 44(8): 872-878. DOI: 10.103760/cma.j.cn101441-20230925-00135. [52] Uysal F, Akkoyunlu G, Ozturk S. Decreased expression of DNA methyltransferases in the testes of patients with non-obstructive azoospermia leads to changes in global DNA methylation levels[J]. Reprod Fertil Dev, 2019, 31(8): 1386-1394. DOI: 10.1071/RD18246. [53] Amjad S, Mushtaq S, Rehman R, et al. Protamine 1/Protamine 2 mRNA ratio in nonobstructive azoospermia patients[J]. Andrologia, 2021, 53(3): e13936. DOI: 10.1111/and.13936. [54] Merges GE, Meier J, Schneider S, et al. Loss of Prm1 leads to defective chromatin protamination, impaired PRM2 processing, reduced sperm motility and subfertility in male mice[J]. Development, 2022, 149(12): dev200330. DOI: 10.1242/dev.200330. [55] Shiraishi K, Shindo A, Harada A, et al. Roles of histone H3.5 in human spermatogenesis and spermatogenic disorders[J]. Andrology, 2018, 6(1): 158-165. DOI: 10.1111/andr.12438. [56] Xie Y, Yao J, Zhang X, et al. A panel of extracellular vesicle long noncoding RNAs in seminal plasma for predicting testicular spermatozoa in nonobstructive azoospermia patients[J]. Hum Reprod, 2020, 35(11): 2413-2427. DOI: 10.1093/humrep/deaa184. [57] Cao C, Wen Y, Wang X, et al. Testicular piRNA profile comparison between successful and unsuccessful micro-

中华生殖与避孕杂志 2025年10月第45卷第10期 Chin J Reprod Contracep, October 2025, Vol. 45, No. 10

$\cdot$ 1001 $\cdot$

TESE retrieval in NOA patients[J]. J Assist Reprod Genet, 2018, 35(5): 801-808. DOI: 10.1007/s10815-018-1134-4. [58] Pirgon Ö, Dündar BN. Vanishing testes: a literature review[J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2012, 4(3): 116-120. DOI: 10.4274/crpe.728. [59] Hegarty PK, Mushtaq I, Sebire NJ. Natural history of testicular regression syndrome and consequences for clinical management[J]. J Pediatr Urol, 2007, 3(3): 206-208. DOI: 10.1016/j.jpurol.2006.08.007. [60] Law H, Mushtaq I, Wingrove K, et al. Histopathological features of testicular regression syndrome: relation to patient age and implications for management[J]. Fetal Pediatr Pathol, 2006, 25(2): 119-129. DOI: 10.1080/15513810600788806. [61] Kolon TF, Herndon CD, Baker LA, et al. Evaluation and treatment of cryptorchidism: AUA guideline[J]. J Urol, 2014, 192(2): 337-345. DOI: 10.1016/j.juro.2014.05.005. [62] Elamo HP, Virtanen HE, Topparl J. Genetics of cryptorchidism and testicular regression[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2022, 36(1): 101619. DOI: 10.1016/j.beem.2022.101619. [63] 中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组.性发育异常分类与诊断流程专家共[19].生殖医学杂志, 2022, 31(7): 871-875. DOI: 10.3969/j.issn.1004-3845. 2022.07.002. [64] Baetens D, Verdin H, De Baere E, et al. Update on the genetics of differences of sex development (DSD)[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2019, 33(3): 10271. DOI: 10.1016/j.beem.2019.04.005. [65] Corona G, Goulis DG, Huhtaniemi I, et al. European Academy of Andrology (EAA) guidelines on investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males: Endorsing organization: European Society of Endocrinology[J]. Andrology, 2020, 8(5): 970-987. DOI: 10.1111/andr.12770. [66] Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Witche SF Hypogonadotropic hypogonadism[J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2024, 53(2): 279-292. DOI: 10.1016/j.ecl.2024.01.008. [67] Butz H, Nyírő G, Kurucz PA, et al. Molecular genetic diagnostics of hypogonadotropic hypogonadism: from panel design towards result interpretation in clinical practice[J]. Hum Genet, 2021, 140(1): 113-134. DOI: 10.1007/s00439-020-02148-0. [68] Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism[J]. Metabolism, 2018, 86: 124-134. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.10.012. [69] Rey RA, Grinspon RP, Gottlieb S, et al. Male hypogonadism: an extended classification based on a developmental, endocrine physiology-based approach[J]. Andrology, 2013, 1(1): 3-16. DOI: 10.1111/j.2047-2927.2012. 00008.x. [70] Mallappa A, Merke DP. Management challenges and therapeutic advances in congenital adrenal hyperplasia[J]. Nat Rev Endocrinol, 2022, 18(6): 337-352. DOI: 10.1038/s41574-022-00655-w. [71] 中华医学会内分泌学分会性腺学组.特发性低促性腺激素性性功能减退症诊治专家共识[J]. 中华内科杂志, 2015, 54(8): 739-744. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015. 08.021. [72] Auer MK, Nordenström A, Lajic S, et al. Congenital adrenal hyperplasia[J]. Lancet, 2021, 40(1:1037): 227-244. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01330-7. [73] Engels M, Span PN, van Herwaarden AE, et al. Testicular adrenal rest tumors: current insights on prevalence, characteristics, origin, and treatment[J]. Endocr Rev, 2019, 40(4): 973-987. DOI: 10.1210/er.2018-00258.

[74] Sarafoglou K, Lorentz CP, Otten N, et al. Molecular testing in congenital adrenal hyperplasia due to 21α-hydroxylase deficiency in the era of newborn screening[J]. Clin Genet, 2012, 82(1): 64-70. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01694.x. [75] Honour JW. 17-Hydroxyprogesterone in children, adolescents and adults[J]. Ann Clin Biochem, 2014, 51 Pt 4: 424-440. DOI: 10.1177/0004563214529748. [76] Eshragh N, Doan LV, Connelly KJ, et al. Outcome of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia at two time points[J]. Horm Res Paediatr, 2020, 93(2): 128-136. DOI: 10.1159/000508075. [77] Concolino P. Chimeric genes causing 11β-Hydroxylase deficiency: implications in clinical and molecular diagnosis[J]. Mol Diagn Ther, 2024, 28(2): 215-224. DOI: 10.1007/s40291-024-00697-y. [78] 国家卫生健康委临床检验中心新生儿遗传代谢病筛查室内质评委员会.新生儿先天性肾上腺皮质增生症筛查与诊断实验室检测技术专家共识[J].中华检验医学杂志,2019, 12(42): 1014-1019. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9158. 2019.12.008. [79] Werner R, Holterhus PM. Androgen action[J]. Endocr Dev, 2014, 27: 28-40. DOI: 10.1159/000363610. [80] Wilson JD, Harrod MJ, Goldstein JL, et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 1. Evidence for androgen resistance and variable clinical manifestations in a family with the Reifenstein syndrome[J]. N Engl J Med, 1974, 290(20): 1097-1103. DOI: 10.1056/NEJM19740516290 2001. [81] Batista RL, Mendonca BB. Integrative and analytical review of the 5-alpha-reductase type 2 deficiency worldwide[J]. Appl Clin Genet, 2020, 13: 83-96. DOI: 10.2147/TACG.S198178. [82] Pelikaan K, Ben Brahm Y, Rosenberg A, et al. Hypogonadism in adult males with Prader-Willi syndrome-clinical recommendations based on a dutch cohort study, review of the literature and an international expert panel discussion[J]. J Clin Med, 2021, 10(19): 4361. DOI: 10.3390/jcm10194361. [83] Tauber M, Hoybe C. Endocrine disorders in Prader-Willi syndrome: a model to understand and treat hypothalamic dysfunction[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9(4): 235-246. DOI: 10.1016/S2213-8587(21)00002-4. [84] Doandam C, Höibzer U. Prader-Willi syndrome and hypogonadism: a review article[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(5): 2705. DOI: 10.3390/ijms22052705. [85] Kang C, Punani N, Schlegel PN. Reproductive chances of men with azoospermia due to spermatogenic dysfunction[J]. Clin Med, 2021, 10(7): 1400. DOI: 10.3390/jcm10071400. [86] Piechka A, Sparese S, Witherspoon L, et al. Molecular mechanisms of cellular dysfunction in testes from men with non-obstructive azoospermia[J]. Nat Rev Urol, 2024, 21(2): 67-90. DOI: 10.1038/s41585-023-00837-9. [87] Agarwal A, Sharma RK, Desai NR, et al. Role of oxidative stress in pathogenesis of varicocele and infertility[J]. Urology, 2009, 73(3): 461-469. DOI: 10.1016/j.urology.2008.07.053. [88] Meistrich ML. Effects of chemotherapy and radiotherapy on spermatogenesis in humans[J]. Fertil Steril, 2013, 100(5): 1180-1186. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.08.010. [89] Byrne J, Mulvihill JJ, Myers MH, et al. Effects of treatment on fertility in long-term survivors of childhood or adolescent cancer[J]. N Engl J Med, 1987, 317(21): 1315-1321. DOI: 10.1056/NEJM198711193172104. [90] Okada K, Fujisawa M. Recovery of spermatogenesis following cancer treatment with cytotoxic chemotherapy and radiotherapy[J]. World J Mens Health, 2019, 37(2): 166-174. DOI: 10.5534/wjmh.180043. [91] Drechsel K, Pilon M, Stoutjesdijk F, et al. Reproductive

· 1002 ·

中华生殖与避孕杂志 2025年10月第45卷第10期

Chin J Reprod Contracep, October 2025, Vol. 45, No. 10

ability in survivors of childhood, adolescent, and young

ability in survivors of childhood, adolescent, and young adult Hodgkin lymphoma: a review[J]. Hum Reprod Update, 2023, 29(4): 486-517. DOI: 10.1093/humupd/dmad002.

[92] Barati E, Nikzad H, Karimian M. Oxidative stress and male infertility: current knowledge of pathophysiology and role of antioxidant therapy in disease management[J]. Cell Mol Life Sci, 2020, 77(1): 93-113. DOI: 10.1007/s00018-019-03253-8.

[93] Bči O, Sárbu I, Ciongradi Cl. Pediatric and adolescent oncofertility in male patients-from alpha to mega[J]. Genes (Basel), 2021, 12(5): 701. DOI: 10.3390/genes12050701.

[94] Kaltsas A, Markou E, Zachariou A, et al. Varicoceles in men with non-obstructive azoospermia: the dilemma to operate or not[J]. Front Reprod Health, 2022, 4: 811487. DOI: 10.3389/frph.2022.811487.

[95] Wang K, Gao Y, Wang C, et al. Role of oxidative stress in varicocele[J]. Front Genet, 2022, 13: 850114. DOI: 10.3389/frige.2022.850114.

[96] Razi M, Tavaalee M, Sarrafzadeh-Rezaei F, et al. Varicocoele and oxidative stress: new perspectives from animal and human studies[J]. Andrology, 2021, 9(2): 546-558. DOI: 10.1111/andr.12940.

[97] Moore SL, Chebbout R, Cumberbatch M, et al. Orchidopenex for testicular torsion: a systematic review of surgical technique[J]. Eur Urol Focus, 2021, 7(6): 1493-1503. DOI: 10.1016/j.euf.2020.07.006.

[98] Bokhari A, Aldarwish H, Alharbi T, et al. Bilateral testicular torsion: a systematic review of case reports[J]. Cureus, 2023, 15(5): e38861. DOI: 10.7759/cureus.388861.

[99] Ebell MH. Clinical diagnosis of testicular torsion [J]. Am Physician, 2022, 106(6): 712-713.

[100 Guazzone VA, Lustig L. Varicoële and testicular cord torsion: immune testicular microenvironment imbalance[J]. Front Cell Dev Biol, 2023, 11: 1282579. DOI: 10.3389/fcell.2023.1282579.

[101] Minas A, Mahmoudabadi S, Gamchi NS, et al. Testicular torsion in vivo models: mechanisms and treatments]. Andrology, 2023, 11(7): 1267-1285. DOI: 10.1111/andr.13418.

[102] 中华医学会男科学分会睾丸扭转诊断与治疗指南编写组.睾丸扭转诊断与治疗指南[J].中华男科学杂志,2022,28(3): 252-261. DOI: 10.13263/j.cnki.nja.2022.03.011.

[103] Wu H, Wang F, Tang D, et al. Mumps architis: clinical aspects and mechanisms[J]. Front Immunol, 2021, 12: 582946. DOI: 10.3389/fimmu.2021.582946.

[104] 秦晓东,袁欣然.睾丸生殖细胞肿瘤病因学研究进展[J].肿瘤防治研究,2014,41(7):825-828. DOI: 10.3971/j.issn.1000-8578.2014.07.030.

[105] Acosta AM, Idrees MT, Berney DM, et al. Contemporary updates on sex cord-stromal tumors of the testis[J]. Adv Anat Pathol, 2024, 31(2): 126-135. DOI: 10.1097/PAP000000000000423.

[106] Huguet I, Clayton R. Pituitary-hypothalamic tumor syndromes: adults[M/OL]//Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Endotext, South Dartmouth, MA: MDText. com, Inc., 2000. (2022-10-12)[2025-05-12]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279127/

[107] DalU PU, Sohaib SA, Huddart R. Imaging of testicular germ cell tumours[J]. Cancer Imaging, 2006, 6(1): 124-

134. DOI: 10.1102/1470-7330.2006.0020.

[108] Siegmund SE, Mehra R, Acosta AM. An update on diagnostic tissue-based biomarkers in testicular tumors[J]. Hum Pathol, 2023, 133: 32-55. DOI: 10.1016/j.humpath. 2022.07.020.

[109] Tritos NA, Miller KK. Diagnosis and management of pituitary adenomas: a review[J]. JAMA, 2023, 329(16): 1386-1398. DOI: 10.1001/jama.2023.5444.

[110] Pinto MT, Cárcano FM, Vieira AGS, et al. Molecular biology of pediatric and adult male germ cell tumors[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(10): 2349. DOI: 10.3390/cancers13102349.

[111] De Sousa SMC, Lenders NF, Lamb LS, et al. Pituitary tumours: molecular and genetic aspects[J]. J Endocrinol, 2023, 257(3): e220291. DOI: 10.1530/JOE-22-0291.

[112] Dieckmann KP, Skakkebaek NE. Carcinoma in situ of the testis: review of biological and clinical features[J]. Int J Cancer, 1999, 83(6): 815-822. DOI: 10.1002/(sici)1097-0215(19991210)83:6<815::aid-ijc21>3.0.co;2-z.

[113] 黄卓雅,陈思,蓝创歆,等.睾丸肿瘤61例临床与病理特征分析[J].海南医学,2020,31(17): 2191-2194.

[114] Houston B J, Nixon B, King B V, et al. The effects of radiofrequency electromagnetic radiation on sperm function[J]. Reproduction, 2016, 152(6): R263-R276. DOI: 10.1530/REP-16-0126.

[115] Zhao T, Shen L, Ye X, et al. Prenatal and postnatal exposure to polystyrene microplastics induces testis developmental disorder and affects male fertility in mice[J]. J Hazard Mater, 2023, 445: 130544. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2022.130544.

[116] Cannarella R, Gül M, Rambhatla A, et al. Temporal decline of sperm concentration: role of endocrine disruptors[J]. Endocrine, 2023,79(1): 1-16. DOI: 10.1007/s12020-022-03136-2.

[117] Hoang-Thi A, Đang-Thi A, Phan-Van S, et al. The impact of high ambient temperature on human sperm parameters: a meta-analysis[J]. Iran J Public Health, 2022, 51(4): 710-723. DOI: 10.18502/ijph.v5i1i4.9232.

[118] Rao M, Xia W, Yang J, et al. Transient scrotal hyperthermia affects human sperm DNA integrity, sperm apoptosis, and sperm protein expression[J]. Andrology, 2016, 4(6): 1054-1063. DOI: 10.1111/andr.12228.

[119] Kesari KK, Agarwal A, Henkel R. Radiations and male fertility[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2018, 16(1): 118. DOI: 10.1186/s12958-018-0431-1.

[120] Dada R, Gupta N P, Kucheria K. Spermatogenic arrest in men with testicular hyperthermia[J]. Teratog Carcinog Mutagen, 2003, Suppl 1: 235-243. DOI: 10.1002/tcm.10050.

[121] Rehfeld A, Egeberg DL, Almstrup K, et al. EDC IMPACT: chemical UV filter's can affect human sperm function in a progesterone-like manner[J]. Endocr Connect, 2018, 7(1): 16-25. DOI: 10.1530/EC-17-0156.

[122] Nguyen Hoai B, Hoang L, Tran D, et al. Ultrasonic testicular size of 24, 440 adult Vietnamese men and the correlation with age and hormonal profiles[J]. Andrologia, 2022, 54(2): e14333. DOI: 10.1111/and.14333.

[123] 中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组睾丸显微取精术围手术期管理中国专家共识编写组.睾丸显微取精术围手术期管理中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志,2023,43(3):226-234. DOI: 10.3760/cma.j.cn101441-20220922-00410.

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