儿童先天性心脏病遗传学检测与临床应用专家共识（2025）

指南 儿科· 儿童其他疾病 · 2025 · 中华医学会儿科学分会

一、共识制订过程

本共识的目标使用者为儿科医师，目标人群为临床诊断为先心病、年龄<18 岁的儿童。共识制订遵循“制订/修订《临床诊疗指南》的基本方法及程序” ［ 5 ］ ，建立共识制订工作组，包括儿童心血管专家、遗传学和分子诊断专家等；工作组成员均填写统一设计的利益冲突声明表。采用德尔菲法表决，通过开放式问卷收集专家组意见，针对提出的疾病和临床情况进行文献检索，制订文献纳排标准，规范评价文献 ［ 6 ］ 。文献检索采用主题词和自由词相结合的方式，检索词包括“heart defects，congenital”“congenital heart disease”“congenital cardiovascular abnormalities”“inherited”“syndromic”“non-syndromic”“pediatric”“genetic”“genetic testing”“genetic counseling”“consensus guidelines”“Tetralogy of Fallot”“Noonan syndrome”“TBX5”“NKX2-5”“先天性心脏病”“先心病”“先天性心血管异常”“遗传”“综合征”“非综合征”“儿童”“遗传”“基因检测”“遗传咨询”“共识指南”“法洛四联症”“努南综合征”“TBX5”“NKX2-5”等。检索PubMed、UpToDate、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库和万方数据库，检索时限至2024年10月31日。检索发现，虽然遗传学检测已经在临床应用十余年，但尚无相关证据等级评价体系，也难以获得高质量证据支持。由于缺乏大规模随机对照试验，遗传学检测的适用依据和阳性率多来源于少数回顾性、观察性研究。以开放问卷形式征集53位专家意见，并经专家线上会议讨论。同时结合国内外心血管遗传疾病和分子诊断专家临床实践经验，包括美国医学遗传学和基因组学学会/美国分子病理协会变异分类框架和遗传性心血管疾病专家共识等 ［ 7 , 8 , 9 ］ 。综合凝练推荐内容后专家表决通过，本共识凝练出10条先心病遗传学检测指征，并提出检测前遗传咨询和对遗传学检测结果解读的推荐意见。推荐强度分级：（1）强推荐：有很大的临床意义，患者获益较多；（2）推荐：有较大临床意义，可让患者获益；（3）弱推荐：有一定临床意义，患者可能获益。本共识将在发表后每3~5年依据临床实践经验和研究进展，按照国际指南的更新流程予以更新，传播与推广方式包括学术期刊发表，学术会议解读，微信、网络和其他平台推介等。

二、疾病概述

先心病的临床诊断主要通过症状和体征如心脏杂音、发绀或经皮血氧饱和度降低、气促、多汗、生长发育落后、反复肺炎等，结合心电图、胸部X线片、超声心动图、CT、磁共振成像以及心导管检查和心血管造影等辅助检查进行诊断。约35%的先心病患儿可合并心脏外系统的先天缺陷 ［ 10 ］ ，其中一部分称之为综合征型先心病，约占先心病的6.4% ［ 11 ］ ；另一部分尽管合并心外畸形，目前尚无法归类为综合征型先心病 ［ 12 ］ 。临床医师在接诊先心病患儿时，需特别关注心外系统的症状和体征，如智力发育情况、特殊面容和体型、多指、小耳、发际过低或过高、生殖器异常等。遗传因素可影响先心病的预后和家庭再发风险等级。存在遗传病因的先心病患儿预后比未检测到致病变异的患儿更差 ［ 2 ］ 。因此，针对可能合并遗传因素的先心病患儿，遗传学检测可协助明确诊断、进行疾病危险分层、评估预后，及早发现和干预可能的心外畸形，并有助于开展遗传咨询。另外，通过基因检测可以明确遗传模式，指导家庭其他成员进行临床表型筛查和完善基因检测验证 ［ 13 ］ 。

三、先心病的常见遗传病因

先心病的常见遗传病因包括染色体数目异常、染色体结构畸变和单基因变异等 ［ 14 ］ 。另外，一些先心病被认为是多因素参与的，如寡基因遗传、表观遗传等遗传因素与环境因素共同作用的结果 ［ 3-15 ］ 。

最常见的染色体数目异常是21三体综合征（唐氏综合征），其余为18三体综合征、13三体综合征、Turner综合征等。21三体综合征患儿的心血管畸形以房室间隔缺损最为常见 ［ 16 ］ 。Turner综合征是由于女性1条X染色体完全或部分缺失或结构异常导致的性染色体异常疾病，其心血管异常主要为主动脉缩窄、二叶式主动脉瓣和主动脉扩张等 ［ 17 ］ 。

常见的染色体结构畸变是22q11.2微缺失综合征和Williams综合征（7q11.23缺失），其他结构畸变包括Jacobsen 综合征（11q末端缺失）、1p36 微缺失综合征、1q21.1微缺失综合征和8p23.1微缺失综合征等。22q11.2微缺失综合征典型的三联征表现包括心脏圆锥动脉干畸形、胸腺发育不全和低钙血症 ［ 18 ］ 。Williams综合征主要影响心血管、中枢神经和肌肉骨骼系统，约80%的患儿表现为心血管异常，主动脉瓣上狭窄和外周肺动脉狭窄较常见 ［ 19 , 20 ］ 。

单基因遗传病包括下列几种类型：（1）遗传性心血管异常综合征：如Alagille综合征、Marfan综合征、Holt-Oram综合征、CHARGE综合征、Kabuki综合征、Adams-Oliver综合征和 Char综合征等。Alagille综合征的致病基因为JAG1基因，85%~97%的患儿合并先心病，主要为外周肺动脉狭窄、肺动脉闭锁、房间隔缺损 ［ 21 ］ 。Marfan综合征致病基因为FBN1基因，主要涉及眼部、骨骼和心血管系统异常；几乎所有的Marfan综合征患儿均存在心血管问题，常见的为二尖瓣脱垂和主动脉根部扩张，主动脉瓣反流、夹层和破裂的风险随着主动脉根部的扩大而逐渐增加。Holt-Oram综合征致病基因为TBX5基因，心血管畸形以房间隔缺损为常见 ［ 22 ］ 。（2）RAS通路病：由编码 RAS-MAPK通路基因变异引起，包括Noonan综合征、Costello综合征、心面皮肤综合征和毛细血管畸形-动静脉畸形综合征等 ［ 23 ］ 。由于存在共同的通路失调，RAS通路病在心脏、面部和神经发育等方面存在共同的特征性改变，包括心血管系统异常、特殊面容、发育迟缓和矮小等，其中肺动脉瓣发育不良伴狭窄、房间隔缺损和肥厚型心肌病是较常见的心血管异常。82%~90%的Noonan综合征患儿有心血管表现，以肺动脉瓣狭窄最常见，其他还可见二尖瓣畸形、主动脉缩窄、法洛四联症以及肥厚型心肌病 ［ 24 ］ 。已知有13个Noonan综合征致病基因，PTPN11基因最为常见，约占所有病例的50% ［ 25 ］ ，其次为SOS1基因（10%~13%），其他基因所占比例均较低。Costello综合征的致病基因为HRAS基因，约95%的致病变异位于氨基酸p.Gly12或p.Gly13，表现为肺动脉瓣狭窄和肥厚型心肌病，还可有房性心动过速 ［ 26 ］ 。心面皮肤综合征的致病基因包括BRAF、MAP2K1、MAP2K2和KRAS基因。（3）内脏异位和纤毛病：内脏异位与先心病具有高度重叠的遗传学起源 ［ 27 ］ 。纤毛在早期胚胎和心脏发育中起重要作用，纤毛结构和功能异常可导致原发性纤毛运动障碍、内脏异位和先心病等 ［ 28 ］ 。50%~95%的内脏异位合并先心病 ［ 29 ］ 。目前已知纤毛发育相关基因超过40个，如DNAH5、DNAH11基因等 ［ 30 , 31 ］ ，其中ZIC3基因是心脏环化的重要基因，ZIC3基因致病变异导致各种先心病和心外器官畸形等 ［ 32 ］ 。（4）心脏发育关键转录因子和相关分子异常：与先心病相关的转录因子、信号分子或对心脏发育、结构和功能起重要作用的结构蛋白涉及数百个基因。在家族性和散发性先心病中均发现心脏关键转录因子NKX2-5基因变异，临床表型包括房间隔缺损伴房室传导异常、室间隔缺损、法洛四联症、主动脉瓣下狭窄、肺动脉闭锁和二尖瓣畸形等 ［ 33 , 34 ］ 。GATA4是编码另一种重要心脏转录因子的基因，在家族性先心病中发现GATA4基因的杂合变异，主要表现为房间隔缺损、室间隔缺损、肺静脉狭窄、房室间隔缺损和法洛四联症等 ［ 35 ］ 。另外，TBX5和TBX1基因除参与综合征型先心病的发生外，也可导致非综合征型先心病 ［ 36 ］ 。细胞信号传导和黏附分子NOTCH1基因变异可导致家族性非综合征型先心病，主要影响心室流出道和半月瓣 ［ 37 , 38 ］ 。需要强调的是，同一种遗传变异可造成不同的心血管畸形（表型异质性），而相同的心血管畸形可能源于不同的遗传变异（遗传异质性）。先心病常见的遗传病因分类、临床表现和遗传特征见 表1 。

四、先心病遗传学检测的指征和检测技术

（一）先心病遗传学检测的指征和推荐等级

先心病的遗传病因复杂、临床亚型繁多、遗传学检测的总体诊断率不高，因此，针对先心病的遗传学检测需要有所选择，既不建议盲目检测，但也不能忽视有潜在遗传病因的病例 ［ 39 , 40 ］ 。临床常用的10类遗传学检测指征、主要考虑因素、推荐等级和阳性预期评价见 表2 。

（二）常用先心病遗传学检测技术

目前常用于先心病遗传学检测的方法见 表1 ，临床医师可以根据临床实际情况，与家属充分沟通，选择适宜的检测技术。

1. 染色体核型分析：简称核型分析，是以细胞分裂中期的染色体为研究对象，通过Giemsa等特定染色技术，分析染色体的数目、结构、着丝粒位置、臂比、有无随体等特征。核型分析可以检测5 Mb以上的染色体异常，包括染色体的缺失、重复、平衡易位、倒位等。通过核型分析，能够识别染色体数目和大片段的结构变异，如21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征和Turner综合征等。目前核型分析仍是检测疑似染色体数目异常及大片段结构变异的首选技术。

2. 多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）：可以一次对40多个不同的靶位点进行定性和定量分析，还能检测印迹基因相关的缺陷。MLPA常用于疑似特定的心血管相关综合征的诊断，如22q11.2微缺失综合征、Williams综合征等；MLPA也可作为二检测甲基化异常综合征的首选方法。

3. 基因芯片：能够同时检测基因组成千上万个基因的拷贝数变化水平，分辨率可以达到几十Kb ［ 41 ］ 。与MLPA和核型分析相比，基因芯片具有检测谱广、灵敏性高的特点，适合在全基因组层面分析染色体异常所致的先心病。

4. 二代测序（next-generation sequencing，NGS）：也称为高通量测序，具有通量高、速度快、易操作、成本低等特点，对于单核苷酸变异、短片段插入或缺失变异等均有较高的检出效率。NGS在单基因变异导致的先心病诊断中可以作为一线的推荐技术，但是需要注意NGS数据量大，数据解读比较困难。根据探针捕获区域的不同，NGS可分为基因包（简称Panel）靶向测序、全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）或全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）。对于疾病表征明确的某一类单基因遗传性先心病，可以首选先心病相关基因Panel进行遗传学检测；疾病表征不明确的复杂型先心病或非已知综合征先心病患儿，可以选择WES进行遗传学检测，建议进行一家三口（患儿和父母）的核心家系WES分析，可以通过比对父母的基因变异有效地锁定致病变异；对于有多人患病的家系，可建议先进行先证者的核心家系WES检测，再对其他成员做候选位点或区域的验证；对于WES检测阴性，但临床高度怀疑存在遗传病因的患儿，可以酌情选择WGS进一步检测。

随着NGS数据分析能力的不断提升，部分染色体数目和结构异常可以通过NGS技术进行诊断。NGS技术能够同时分析染色体数目和结构异常，未来有望替代核型分析、MLPA和基因芯片技术，作为染色体异常所致先心病的一线推荐技术。

5. 线粒体基因检测：用于分析线粒体DNA的遗传学检测方法。一般采用针对线粒体环进行扩增测序或基于NGS数据进行线粒体DNA序列分析。

6. 一代测序：即Sanger测序，通量低，目前一般作为NGS阳性位点和家系其他成员的验证试验。

五、先心病相关的遗传咨询与临床建议

先心病的遗传报告解读和遗传咨询可以帮助确定先心病的遗传模式，明确对临床诊治的指导意义，评估心脏畸形及心外器官畸形的严重程度和治疗效果。因此，建议有条件的单位成立由心脏科、遗传科、影像科以及相关专业科室人员组成多学科诊疗团队，具体流程见 图1 。

注：先心病为先天性心脏病

图1 先心病遗传学检测与临床应用流程图

（一）检测前遗传咨询

检测前遗传咨询是遗传检测中不可或缺的重要一环，通过遗传相关信息的收集、评估和遗传咨询，确保检测过程知情、客观理性且目标明确（强推荐）。

1.遗传相关信息的收集和评估：详细询问病史和家族史；明确检测需求和目的；介绍遗传学检测对先心病诊治的获益、风险和局限性；预期可能获得的结果（阳性结果、临床意义未明结果、阴性结果）、次要和意外发现的知晓权等；可能后续需要补充其他检测项目或对数据再分析等，并签署知情同意书。

2.遗传咨询：结合临床表现、实验室检查结果和家族史，判断疾病的遗传风险和可能的遗传病因，推荐适宜的检测技术，并告知检测技术适用范围、检测周期、检测费用及局限性等。

（二）遗传学检测结果的解读

遗传学检测结论包括以下3种情况，针对每种结论都应该进行多角度、细化的结果解读（强推荐）。

1. 致病或可疑致病变异：需要结合遗传学、临床表现、家族史和最新文献进展等逐步评估，综合判断其与疾病之间的关系。（1）遗传变异评估：评估变异的类型，分析是染色体数目、结构异常，还是单基因变异；具体变异的类型是缺失、重复，还是点突变，具体点突变的类型等。分析变异的遗传模式，是常染色体显性遗传、隐性遗传，还是X连锁遗传。通过查阅当前的医学文献和病例报道，了解该变异在先心病患儿中的携带情况和临床表现。必要时使用专业遗传数据库（如ClinVar、ClinGen、DECIPHER、OMIM和UCSC等）对变异是否已有报道、携带相同变异位点病例的临床情况、数据库对变异致病性分类及与具体疾病的关联等进行确认。例如，患儿为肺动脉瓣狭窄伴房间隔缺损，检测到PTPN11基因的T73I热点位点的错义变异，则致病性明确，临床表型符合。常染色体显性遗传致病基因，如果没有相应的家族史，多为新发致病变异 ［ 15 - 42 ］ 。通过完善父母样本的验证，明确是否为新发致病变异，有助于后续遗传咨询和评估下一胎再发风险。（2）临床表型评估：结合患儿先心病类型，与遗传变异进行关联对比，通过文献和数据库查询支持证据，判断该变异是否可以解释患儿的心脏结构异常。一些先心病患儿除心脏结构或功能异常外还可能伴有心外系统的异常，需综合评估变异是否可以解释患儿表现。例如，患儿的检测结果是染色体22q11.2区域3 Mb的缺失，该患儿临床表现为法洛四联症和免疫功能异常，则可以确认该22q11.2缺失是患儿的遗传病因。（3）开展临床干预和遗传咨询：如果确认致病变异与患儿的临床表现高度相关，说明此变异是导致先心病的原因，需进一步评估相应疾病可能累及的心外系统，为临床治疗、干预和预后评估提供依据。同时，结合疾病的遗传模式和患儿家族史情况，进一步完善相关家庭成员的验证，为评估再发风险提供依据。如果检测结果不能解释患儿的临床表现，则需要进一步收集遗传相关证据，评估是否需要完善其他实验室检测或对数据进行再分析。

2. 临床意义不明变异（variants of uncertain significance，VUS）：当变异的致病性评级为VUS时，需谨慎解读。针对VUS的解读是复杂的、动态的过程，需要结合多种证据来源，以逐步获得支持致病性或证明为良性的证据。VUS可能通过临床评估升级为致病或可疑致病变异，也可能排除与患儿疾病的关系，而一些VUS的临床意义难以在短时间内进行明确。当解释疾病的证据不足时，可建议进一步观察，并通过各种方式收集有助于判断致病性的证据，包括再次补充临床证据、进行家系分析、建议进一步的功能验证、重新进行致病性评级等，以避免误诊、漏诊。

3.检测结论阴性：检测项目的阴性结论并不能立即排除遗传病因。针对阴性报告的解读需要综合考虑先心病发生的复杂性、检测技术的局限性、先心病高度遗传异质性导致的变异解读困难等。医生应对患儿及其监护人客观解释阴性结果的局限性。建议进行定期随访和遗传因素再评估。

一些NGS检测报告会提供与疾病相关但致病证据不足的罕见变异。医生需结合患儿实际情况，逐一分析列表中的变异是否与患儿临床表型相关，必要时补充与疾病相关的实验室和影像学检查等，进行综合判断，如有新的发现可申请更新报告。同时，对于检测阴性或未发现明确致病变异但仍怀疑存在遗传病因的病例，可建议家长在6个月或1年以后申请数据重分析；或随访过程发现患儿出现了与遗传相关的新表型，可申请数据重分析。WES或WGS数据适合进行重分析，通过数据重分析，结合最新研究进展可能获得诊断。

（三）遗传学检测结果的临床应用

1.个体化治疗和预后评估：基于遗传学检测结果，临床医师在关注心血管畸形的同时，也需关注心外系统异常表现，联合多学科制订个体化的治疗方案 ［ 43 ］ 。例如，22q11.2微缺失综合征患儿需评估免疫功能，以指导预防感染和疫苗接种。合并纤毛功能障碍患儿术后呼吸机撤离和重症监护病房停留时间较久，需特别关注呼吸道感染；β受体激动剂可增加纤毛摆动频率，因此术前筛查出纤毛运动障碍并在围术期使用吸入性β受体激动剂可能会改善手术预后，提高生存率 ［ 44 ］ 。

2.生殖健康指导：对于确诊有遗传性先心病的患儿及其家庭，遗传咨询在指导生育决策方面具有重要意义。根据遗传模式和风险评估，建议进行产前诊断或胚胎植入前基因诊断。

3.下一胎再发风险评估：先心病的再发风险评估需要结合遗传学检测。针对染色体数目异常或结构畸变导致的先心病，下一胎再发风险评估需要结合父母染色体检查结果和其他风险因素进行评估，如母亲年龄、环境致畸因素等。对于单基因遗传病，可根据孟德尔遗传模式评估下一胎先心病的再发风险，例如父亲携带与患儿相同的FBN1基因致病变异，该家庭下一胎Marfan综合征的再发风险为50%。未明确遗传病因时，在评估再发风险时需要根据群体发病率和遗传率进行推算。一般来说，家系中患者人数越多，症状越重，再发风险越高。如一级亲属（包括父母、子女、兄弟姐妹）及父母的孪生兄弟姐妹存在单纯先心病时，后代出现相同类型先心病的相对风险为8.15，出现不同类型先心病的相对风险约为2.68 ［ 45 ］ ；存在1例先心病患儿的家庭中，另一个后代总体再发风险为1%~6%，而2例及以上的先心病患儿家族史则导致另一后代再发风险可高达10% ［ 18 ］ 。先心病的具体评估涉及遗传、环境等多方面因素，难以根据遗传模式准确推算再发风险。

4. 长期随访和管理：对于具有明确遗传背景的先心病患儿，需评估可能累及的系统并及时进行干预，进行长期随访和健康管理。定期的心脏功能监测和合并症筛查有助于提高患儿的生活质量并减少并发症的发生。例如通过适当管理，Marfan综合征患者的预期寿命可与普通人群的预期寿命相近。

综上所述，本共识在先心病遗传检测的适应证、技术选择、遗传咨询和临床应用等方面提供了规范化指导，旨在帮助医师在先心病的遗传学检测中做出更加科学、合理的决策。本共识未来将在儿童心血管相关科室医生中进行宣传。目前，共识中推荐临床基因检测意见的证据等级普遍不高，共识专家组将持续关注先心病遗传学临床检测和应用等方面的研究进展。将基于临床应用情况和医生需求，根据证据进行适时更新，为制订儿童先心病遗传学检测和应用指南打下基础。

附：常见遗传分析专业数据库及在线网址：

临床基因组资源（Clinical Genome Resource，ClinGen）： https：//search.clinicalgenome.org

在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）： https：//omim.org

加利福尼亚大学圣克鲁斯分校基因组浏览器（University of California，Santa Cruz Genome browser，UCSC Genome browser）： https：//genome.ucsc.edu/index.html

ClinVar： https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/

DECIPHER： https：//www.deciphergenomics.org/

（王慧君 刘芳 吴冰冰 高涵 林怡翔 叶明 黄涛生 黄国英 执笔）

参与本共识制订的专家名单（按单位和姓名拼音排序）：北京大学第一医院（杜军保、金红芳）；重庆医科大学附属儿童医院（易岂建）；复旦大学附属儿科医院（高涵、黄国英、黄涛生、林怡翔、刘芳、王慧君、吴冰冰、叶明）；广西医科大学第一附属医院（庞玉生）；广州医科大学附属妇女儿童医疗中心（黄萍）；海南省妇幼保健院（张笃飞）；河北医科大学第二医院（王晓宁）；湖北医药学院附属太和医院（胡要飞）；湖南省儿童医院（陈智）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（胡秀芬）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（彭华）；吉林大学第一医院（朴金花）；江西省儿童医院（段君凯）；开封市儿童医院（张曦）；兰州大学第二医院（董湘玉）；南方医科大学附属广东省人民医院（张智伟、王树水）；南京医科大学附属儿童医院（杨世伟）；内蒙古自治区人民医院（朱华）；青岛市妇女儿童医院（李自普、泮思林）；山东大学齐鲁医院（赵翠芬）；山东省立医院（韩波）；上海儿童医学中心（李奋）；上海交通大学医学院附属新华医院（孙锟、武育蓉）；上海市儿童医院（肖婷婷）；首都儿科研究所附属儿童医院（张明明）；首都医科大学附属北京安贞医院（梁永梅）；首都医科大学附属北京儿童医院（高路）；四川大学华西第二医院（华益民、周开宇）；苏州大学附属儿童医院（李炘、吕海涛）；天津市儿童医院 天津大学儿童医院（刘薇）；温州医科大学附属第二医院（褚茂平）；武汉大学人民医院（何兵）；武汉儿童医院（张勇）；西安市儿童医院（王垒）；浙江大学医学院附属儿童医院（龚方戚）；郑州大学第三附属医院（李艳）；中国科学技术大学附属第一医院（陈名武）；中国医科大学附属盛京医院（邢艳琳）；中国医学科学院阜外医院（张惠丽）；中南大学湘雅二医院（许毅）

参考文献（略）

相关指南

引用 / 出处

中华医学会儿科学分会. 儿童先天性心脏病遗传学检测与临床应用专家共识（2025）[S/OL]. 2025.