Duchenne型肌营养不良多学科管理指南

一、指南制定方法

由于DMD的大规模随机对照试验研究较少，本指南的推荐建议制定并非完全基于传统的循证医学方法，主要参考改良德尔菲法进行制定，包括3轮推荐建议问卷调查。第一轮问卷调查中将专家赞同百分比≥70%的条目列入推荐建议。未达成共识的推荐建议根据专家反馈意见对问卷进行修改，对未达成共识的问题进行第二轮问卷调查，依然不能形成共识的推荐建议，进行第三阶段的专家面对面讨论。 第一阶段，DMD指南编写委员会委托神经病学专家组起草本指南的初稿，该专家组撰写的初稿考虑了患者咨询会提出的实际需求，通过北京大学医学图书馆网站对中国知网、万方数据库、Web of Science、PubMed电子数据库的文献进行检索，检索时间为2015年至2025年。采用布尔检索表达式“A and B”进行检索，其中A的主要检索词包括Duchenne muscular dystrophy、DMD、dystrophin、dystrophinopathy、Duchenne型肌营养不良、抗肌萎缩蛋白病，B的主要检索词包括treatment、management、guideline、multidisciplinary、治疗、管理、指南、多学科。 第二阶段，DMD指南编写委员会成立指南核心工作小组，由来自神经病学、康复医学、临床营养学、心脏病学、呼吸病学、内分泌学、骨科学、麻醉学以及方法学领域的专家组成，核心工作小组成员依据各自的专业背景对指南初稿进行修改，而后由神经病学专家进行确认以及进行推荐建议的问卷调查工作。 第三阶段，DMD指南编写委员会成立指南完善小组，专家组成员包括神经心理学、临床营养学、康复医学、神经病学、儿科学、心脏病学、呼吸病学、消化病学、骨科学、麻醉学、医学遗传学、方法学领域的专家，对核心工作小组确认的指南以及推荐建议进行评议、修改和再确认。 指南核心工作小组在中华医学会罕见病分会的指导下确认并发布该指南。所有专家组成员声明无利益冲突。本指南的制定由中央高水平医院临床研究专项、国家自然科学基金以及北京大学临床科学家培养计划联合资助。

二、多学科综合管理

依据国际通用实践 ［ 13 ， 17 , 18 , 19 ］ ，DMD的临床诊疗应由多学科专家组成的跨学科团队负责，其中神经肌肉病专家在多学科团队中担任首席临床医师，负责DMD患者全生命周期的管理。接诊医师首先依据患者不同病情发展阶段组织相关学科专家对患者进行评估，明确患者骨骼肌和其他系统的受累程度，进而依据病情发展阶段制定个体化的多学科管理方案。多学科管理干预的主要目的是保持患者良好的心态、维持营养代谢的平衡、延缓患者的运动功能下降、维持骨代谢的正常、延缓心肺功能的下降，以改善患者生存质量和延长寿命。为此，每个DMD工作团队需建立动态化、多学科的监测体系，根据患者的病情演变动态地调整复诊项目和监测频率。互联网远程医疗是解决DMD患者看病难问题的有效补充模式 ［ 20 ］ 。人工智能技术也可协助DMD的诊治管理，如运动功能及步态评估 ［ 21 ］ 、肌肉影像智能解析 ［ 22 ］ 以及基因治疗辅助设计 ［ 23 ］ 。 DMD的管理从首次确诊开始，需重视0~3岁的疾病发展规律 ［ 24 ］ ，监测患儿的运动和认知发育情况。在出现无力症状后及时进行糖皮质激素治疗，用药后每6个月进行一次多学科评估，在早期独走期以神经内科、康复医学科、临床营养科和临床心理科为主。晚期独走期在上述科室随访的基础上增加呼吸内科、心血管内科、内分泌科以及骨科的随访，依据病情发展每6~12个月进行一次多系统评估或联合会诊。不能独走期每6个月进行一次多学科联合会诊。上述工作可以通过互联网医学进行远程协助管理，不排斥在临床医师监管下使用人工智能技术服务患者。 推荐意见1：综合性多学科疾病管理是DMD的诊疗基础。 推荐意见2：疾病全程管理需要患者照护者的配合和参与，独走期患者以居家管理为主。 推荐意见3：药物治疗的种类和剂量要结合疾病发展阶段逐步调整。 不推荐意见1：互联网医学的远程管理有助于降低患者的非医疗支出，但不能代替门诊随访。 不推荐意见2：人工智能的建议不能代替多学科专家团队的建议，需由临床医师进行确认。 （一）疫苗接种 DMD患者应完成计划免疫疫苗接种。非免疫规划疫苗应得到DMD患者及其家庭成员的重视 ［ 25 ］ ，因为病毒感染可以导致类似骨骼肌溶解的短期血清CK升高。糖皮质激素治疗前建议接种肺炎球菌疫苗和水痘疫苗，并每年接种流感疫苗 ［ 17 ］ 。长期糖皮质激素治疗可能导致免疫抑制和感染风险升高，正在接受糖皮质激素治疗的患者优先选择灭活疫苗，若必须接种减毒活疫苗，应在接种前和接种后暂停4~6周的糖皮质激素治疗 ［ 17 ， 26 ］ 。卧床DMD患者接种甲型流感疫苗后未出现严重不良事件 ［ 27 ］ 。 推荐意见4：DMD患者应尽量在开始糖皮质激素治疗前完成相应年龄前的计划免疫疫苗接种。 推荐意见5：正在接受糖皮质激素治疗的患者优先选择减毒活疫苗以外的其他种类疫苗。 推荐意见6：每年进行一次流感疫苗接种。 不推荐意见3：不建议为了接种疫苗而停止或推迟糖皮质激素治疗。 （二）心理管理 DMD患者随着病情进展逐渐出现悲观情绪、抑郁和焦虑状态，部分患者存在多种共病性神经行为症状 ［ 28 ］ ，直接影响患者对治疗的依从性，应早期干预 ［ 29 ］ 。DMD患者常伴随智力发育障碍、学习障碍、成人依赖、焦虑、注意力缺陷、多动障碍以及社交缺陷等神经心理问题 ［ 30 , 31 ］ 。DMD患者的照护责任主要由其父母承担，他们也承受着巨大的心理压力 ［ 32 , 33 ］ 。多数临床医师未对患者及其照护者的心理状态给予应有的重视 ［ 30 ］ 。 1. 心理评估：神经心理医师在患者确诊后，应对患者进行基线水平的神经心理评估，包括语言功能、认知功能、智力发育、学习能力、社交功能、情绪适应以及行为调节的评估，可使用临床总体印象量表、儿童记忆量表、韦氏简化智力量表、德利斯-卡普兰执行功能量表进行评估 ［ 28 ， 34 ］ ，患者照护者可使用儿童行为检查清单和执行功能行为评定量表进行评估 ［ 34 ］ 。每次复诊时进行心理健康的筛查和评估，4~18岁患者的社会心理问题筛查采用社会心理适应和角色技能量表（第三版），成年患者的行为问题筛查采用广泛性焦虑障碍-7项量表和患者健康问卷-9项抑郁量表。照护者应定期进行焦虑抑郁量表评估。 2. 治疗：针对患者和照护者的心理问题可进行心理康复干预和治疗。存在中至重度抑郁和焦虑障碍的患者或其照护者，应考虑使用抗抑郁药和抗焦虑药。对于患者的神经行为症状，小年龄组的患儿首先进行行为干预，6岁后儿童必要时进行药物治疗，包括哌甲酯、氟西汀或利培酮 ［ 28 ］ 。患者的智能和语言发育障碍可进行认知训练和语言康复干预 ［ 18 ， 35 ］ 。 推荐意见7：DMD患者在确诊后，应对其及其照护者进行神经心理评估。 推荐意见8：对DMD患者的认知发育障碍进行区分对待，预期有效的干预措施加以实施。 推荐意见9：对照护者进行疾病介绍时应给予安抚，配合医师团队的治疗。 不推荐意见4：对心理问题不建议以药物干预为主，除非症状严重。 不推荐意见5：不建议在解释病情和治疗中给予照护者悲观的解释。 （三）康复管理 康复是DMD患者多学科管理的关键治疗之一，通过功能评估、心肺管理、软组织挛缩和畸形的预防、使用辅助技术以及家庭管理，倡导主动参与、自主决策，维持肢体活动功能并延缓衰退，让患者以积极的心态体验童年和向成年的过渡，在注重生存质量的前提下延长寿命 ［ 18 ， 35 ］ 。 1. 评估项目：包括关节活动范围、肌力、姿势、步态、疼痛、运动功能状态、日常活动能力评定以及生活质量评估。运动量表评估见后续的骨骼肌管理及运动功能评估内容。每6~12个月进行一次。 2. 康复方法：DMD的康复从确诊开始，患者在任何阶段都需要活动肢体，独走期进行轻至中等强度的运动功能锻炼 ［ 36 ］ 。在晚期不能独走期进行上肢主动运动以及下肢的助力运动，并被动活动肢体，以尽量减轻软组织挛缩、关节与脊柱畸形、废用性肌萎缩、疼痛以及心肺功能受损，维持残留骨骼肌的功能，通过呼吸肌的肌力训练和咳嗽训练尽量维持呼吸功能和排痰能力，降低危重症神经肌肉病的发生风险。根据疾病分期、康复评定结果 ［ 37 ］ 、对治疗的反应和耐受性制定个体化康复方案。 DMD的康复治疗方法主要包括牵伸治疗、矫形器应用、适度肌力训练以及有氧运动训练 ［ 18 ］ 。每周进行牵伸治疗至少4~6 d。独立行走期进行低至中等强度的向心收缩肌力训练，避免涉及离心收缩的运动训练，如反复下楼、下坡道、下蹲起立等。可以进行慢走、骑车、游泳等在内的全身有氧训练 ［ 38 ］ 。需特别注意踝关节活动范围的功能训练，因为在疾病早期就可发生跟腱挛缩。避免过度劳累，并注意潜在的心肺运动能力下降以及骨骼肌损伤的风险。对存在骨质疏松的患者进行康复治疗时需更加注意活动的强度和力度，防止发生骨折。 对于独走期的患者，如果出现跟腱挛缩，应在夜间使用踝足矫形支具，维持踝关节正常功能位。在从可独走到不可独走的过渡阶段，可使用膝踝足支具将膝关节锁定于伸展位，辅助延长行走的时间。在不能独走期，需加强上肢功能的康复训练，可通过站立架或电动站立移动设备，延长站立和自主移动时间，降低跌倒风险；并为患者提供定制的座椅、手动/电动轮椅设备，以帮助患者尽可能地完成日常生活相关的活动。 推荐意见10：DMD的康复应贯穿整个疾病发展过程。 推荐意见11：DMD患者的运动安排需要结合疾病的发展阶段进行调整。 推荐意见12：对于不能自主完成关节全范围活动的肢体，进行助力运动和被动肢体活动。 不推荐意见6：不建议患者长期住院康复治疗，应以居家康复为主。 不推荐意见7：不建议以药物治疗代替康复治疗，二者应同时进行。 （四）骨骼肌管理 DMD患者的肢体无力进行性加重，依据肢体无力的严重程度划分为不同疾病时期，应对不同疾病时期的肌无力进行评估和治疗。 1. 运动功能评估：采用徒手肌力评估或定量肌力测试评估肌力。初诊或每次随访时测定的肌力肌群范围包括伸屈颈、肩关节外展和内收、肘关节伸和屈、腕关节伸和屈、髋关节伸和屈、髋关节外展和内收、膝关节伸和屈、踝关节伸和屈。初诊和每6~12个月的随访时进行下列量表或功能评估、血清CK检测和骨骼肌磁共振检查 ［ 39 ］ 。 症状前期采用Bayley婴幼儿发育量表和Alberta婴儿运动量表评估患儿认知和运动发育情况。独立行走期采用Vignos下肢功能量表评估下肢运动功能；采用北极星移动评价量表评估运动功能 ［ 6 ］ ；采用6 min步行试验评估步行能力和耐力；采用计时功能试验评估短时运动功能（包括跑/走10米测试、卧-立位测试、4台阶测试） ［ 39 , 40 ］ ；神经肌肉病运动功能评定量表可用于评估2岁以上患者的躯干、上肢及下肢功能。不能独走期采用Brooke上肢功能状态量表和上肢功能表现量表 ［ 41 ］ 评估上肢功能状态。 2. 药物治疗：糖皮质激素是治疗DMD的有效药物，可长期使用的糖皮质激素药物包括泼尼松（龙）、地夫可特 ［ 7 ， 12 ， 16 ， 40 ］ 以及伐莫洛龙 ［ 42 , 43 ］ ，可延缓心肺功能的下降，延迟辅助通气治疗的时间，使患者丧失独立行走能力的中位年龄延迟2.1~4.4年，丧失上肢运动功能的中位年龄延迟2.8~8.0年 ［ 7 ］ 。在出现无力症状后开始进行糖皮质激素治疗 ［ 13 ］ ，泼尼松（龙）剂量为0.75 mg·kg -1·d -1，如果患者不能耐受激素副作用，可以降低每日剂量，但体重≥40 kg的患者不应低于0.3 mg·kg -1·d -1的最低有效剂量；进入不能独走期后，剂量降低至0.3~0.6 mg·kg -1·d -1［ 15 ］ 。地夫可特剂量为0.9 mg·kg -1·d -1［ 12 , 13 ， 18 ， 44 ］ ，伐莫洛龙剂量为6 mg·kg -1·d -1［ 42 , 43 ］ 。糖皮质激素使用每日疗法的疗效最佳 ［ 40 ］ ，不建议采取间断给药方案 ［ 40 ］ ，但小年龄组患儿的治疗适用期可短期间断给药。三种糖皮质激素的药物副作用存在明显差异，泼尼松（龙）的常见副作用包括体重增加、发育延迟、行为改变、骨折风险增加以及白内障等 ［ 45 ］ ，相较于泼尼松（龙），地夫可特对体重的影响不明显 ［ 44 ］ ，但对身高影响明显，骨质疏松和白内障发生率高 ［ 45 ］ 。伐莫洛龙尚未在临床试验中报告白内障的发生，对骨代谢和生长发育没有明显影响 ［ 42 ］ 。 在国外获批上市的Givinostat是一种口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗6岁及以上的DMD患者，可以延缓疾病的发展 ［ 46 , 47 ］ ，推荐每日2次随餐服用，体重10~20 kg的患者每次22.2 mg，20~40 kg的患者每次31 mg，40~60 kg的患者每次44.3 mg，60 kg以上的患者每次53.2 mg ［ 48 ］ 。 推荐意见13：DMD患者在出现无力症状后开始糖皮质激素治疗。 推荐意见14：在没有其他更有效药物的情况下建议每位患者使用糖皮质激素。 推荐意见15：糖皮质激素治疗应采用每日方案，以达到最佳疗效。 不推荐意见8：患者血清CK水平超过正常值50倍的情况下不建议进行肌电图检查。 不推荐意见9：不建议因为恐惧药物副作用而停止或随意降低糖皮质激素用药剂量。 不推荐意见10：不建议用任何其他药物替代糖皮质激素治疗。 不推荐意见11：不建议在不能独走期停止糖皮质激素治疗。 （五）骨科管理 钙磷代谢的异常以及骨骼肌的病变导致患者在独走期出现骨质疏松和跟腱挛缩，不能独走期可能出现脊柱侧弯。患者骨密度下降与脊柱侧弯曲线严重程度、既往糖皮质激素治疗、心血管病变、维生素D补充、无创通气或康复治疗之间存在显著相关性。不同阶段的患者需要对应的骨科评估和治疗。 1. 骨与关节评估：独走期患者在启动糖皮质激素治疗前进行一次血清钙、磷、镁、25-羟维生素D、碱性磷酸酶以及甲状旁腺激素的基线测定以及骨密度检查 ［ 17 ］ 。在7岁后每12个月进行一次上述检查以及脊柱查体和多关节功能检查。未接受糖皮质激素治疗的患者每年进行一次骨密度Z评分，每2~3年进行一次直立位的脊柱正侧位全长X线检查；如有新发的严重背部疼痛，应进行脊柱影像学检查，确定是否存在椎体压缩性骨折。不能独走期需进行脊柱侧凸和后凸的监测，严重者需进行磁共振检查明确是否存在脊髓压迫。 2. 骨科治疗：在运动功能下降或应用非伐莫洛龙糖皮质激素治疗的情况下，每日补充1 000 IU的维生素D以预防骨质疏松 ［ 49 ］ 。对于存在严重骨质疏松、低创伤性椎体骨折或长骨骨折的患者，在补充钙和维生素D之后可静脉注射双膦酸盐治疗，唑来膦酸的剂量可按照0.025 mg/kg（每半年1次）或0.05 mg/kg（每年1次）进行静脉注射治疗，以提高骨质疏松症患者的区域性腰段骨密度Z评分 ［ 50 ］ 。需注意双膦酸盐治疗相关的不良反应，包括肾脏毒性、发热以及骨坏死 ［ 50 ］ 。 在独立行走阶段，如果患者踝关节严重挛缩，臀肌和股四头肌肌力保持相对良好，可考虑行足部和跟腱的外科手术治疗。正侧位脊柱全长X线Cobb角大于35°提示需要脊柱外科手术干预，对于坐姿脊柱弯曲度大于35°、未进入青春期且未使用糖皮质激素治疗、脊柱弯曲预计会进展的独走期患者，考虑进行后路脊柱内固定融合术或非融合性手术或生长棒治疗 ［ 17 ， 51 ］ 。手术治疗可能延缓脊柱侧弯患者肺功能的进行性下降，并提高患者的生存率 ［ 52 ］ ，术中需进行脊髓神经电生理监测 ［ 53 , 54 ］ ，并密切监测患者的呼吸情况。 推荐意见16：DMD患者骨密度检查部位推荐脊柱和股骨上端。 推荐意见17：晚期独走期存在骨折危险因素的患者，每年进行一次脊柱全长X线检查。 推荐意见18：接受伐莫洛龙治疗的患者应当减少治疗骨质疏松的药物。 推荐意见19：进行性加重的踝关节挛缩应当及时进行手术治疗。 不推荐意见12：不建议对晚期不能独走期患者进行关节挛缩手术治疗，除非术后能够让患者在运动方面获益。 （六）心脏管理 心血管并发症是DMD患者死亡的主要原因，该病心肌损害与骨骼肌损害相平行。10岁前多处于无症状阶段，此后可发展为扩张型心肌病、肥厚型心肌病、心律失常（窦性心动过速、心房颤动或扑动、室性心动过速或心室颤动） ［ 55 ］ 。及时评估病情并给予合适的药物治疗，可以延缓不可逆性充血性心力衰竭的发生。 1. 心脏评估：首次确诊时进行心脏评估，如无异常，7~8岁后开始规律心脏管理，每12个月进行一次血清肌钙蛋白、B型利钠肽或N末端B型利钠肽原、心电图、超声心动图检查，必要时进行动态心电图、斑点追踪超声心动图以及心脏磁共振检查 ［ 17 ］ 。当出现左心室功能异常或发生心肌纤维化时，评估频率为每6个月一次。 2. 心脏治疗：左心室收缩功能正常的患者，在9~10岁开始使用血管紧张素转换酶抑制剂 ［ 56 ］ 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，在此基础上加用依普利酮可以进一步延缓心脏功能的下降 ［ 57 , 58 ］ 。由于上述药物具有保钾作用，对于口服糖皮质激素治疗的患者，可减少或无须额外补钾治疗。心律失常可发生在DMD基因相关心肌病中，应使用标准抗心律失常药物进行治疗。当影像学检查发现左心室射血分数减低、心室结构异常或心肌纤维化时，可启动血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂以及盐皮质激素受体拮抗剂治疗 ［ 59 , 60 ］ ；出现窦性心动过速时，使用β受体阻滞剂进行治疗 ［ 60 ］ 。射血分数减低的心力衰竭患者应遵循现有心衰指南，除上述药物之外，还可增加利尿剂等其他药物。 推荐意见20：首次确诊时进行心脏评估，如无异常，7~8岁后开始规律心脏管理。 推荐意见21：DMD患者出现心功能异常或发生心肌纤维化时，每6个月评估1次。 推荐意见22：即使心功能正常，9岁后可使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗。 不推荐意见13：不建议仅以心电图或超声心动图是否异常作为启动血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗的依据。 不推荐意见14：不建议对该病的终末期心力衰竭患者进行心脏移植治疗。 （七）呼吸管理 从9岁开始，DMD患者的用力肺活量预计值百分比以每年5.9%~6.9%的速度下降，因此应早期进行呼吸管理 ［ 19 ］ 。一般10岁前患者更多出现阻塞性睡眠呼吸暂停，10岁后更多出现低通气综合征 ［ 61 ］ ，不能独走期出现呼吸功能不全，进行性吸气肌无力可导致限制性通气障碍，最终导致呼吸衰竭。在需要无创机械通气治疗的晚期患者中，消化道症状与呼吸功能下降显著相关 ［ 62 ］ 。不能独走期患者进行长期辅助通气治疗可显著提高生活质量，并延长寿命10年或以上 ［ 53 ］ 。 1. 呼吸评估：初诊患者进行一次肺功能检查，从晚期独走期开始应每12个月进行一次肺功能检查，重点关注用力肺活量和最大吸气压/最大呼气压。在不能独走期，每6个月进行一次肺功能检查，包括坐位用力肺活量、第一秒钟用力呼气容积、最大呼气流量、咳嗽峰值流速、最大吸气压/最大呼气压、血/脉氧饱和度、血/经皮/呼出气二氧化碳分压。当患者出现睡眠呼吸异常的症状、或用力肺活量下降至预计值的50%以下时，进行多导睡眠监测，同时考虑监测经皮或呼气末二氧化碳分压。在早期呼吸衰竭患者中多导睡眠监测可发现睡眠通气不足 ［ 61 ］ 。通过神经电生理检查和影像学检查可评估呼吸肌功能。膈肌超声可用于评估患者的膈肌力量 ［ 63 ］ 。 2. 呼吸治疗：使用手动或机械咳痰机辅助清除呼吸道分泌物，预防肺部感染，尤其适用于自主咳嗽能力下降（用力肺活量45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），开始进行夜间无创辅助通气治疗。低氧血症患者在给氧的同时予以通气支持，当白天出现通气不足症状时，或二氧化碳分压>45 mmHg、血氧饱和度 关注官微\n\n 杂志订阅\n 微信商务合作\n 技术与运营支持\n上海易慧睿思品牌管理咨询有限公司TM\n

推荐意见与 GRADE 证据分级

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